2.1 六輕氯乙烯廠和聚氯乙烯廠簡介
位於雲林縣麥寮鄉的第六套輕油裂解廠工業區，簡稱六輕工業區，其中包含
一座 VCM 工廠與 PVC 工廠如圖 1 所示。2016 年統計，國內 VCM 製造量約為 193 萬公噸(行政院環境保護署毒物及化學物質局, 2017)，每年六輕 VCM 廠的生 產量為 80 萬噸(台塑石化股份有限公司, 2018)，佔了將近國內產量的一半，再透 過管線送至旁邊的 PVC 廠進行聚合反應，製成 PVC。
氯乙烯廠製作氯乙烯的製程透過 1,2-二氯乙烷熱裂解生產 VCM，再製成 PVC。六輕 PVC 廠的製程則是透過懸浮聚合法、乳液聚合法和本體聚合法來聚合 PVC，製程中不會有 1,2-二氯乙烷的排放。
根據環保署成果報告指出，VCM 的逸散來源可能來自製程、管線、桶槽等，
而 EDC 的逸散因為製程中不會排放，逸散來源可能來自桶槽。報告其中有提 及，製程中氣體流經高架管線因為管內壓力變動容易使管束鬆脫形成洩漏點，而 高架管線因為高度高，加上氣體監測器多位於地面，導致平時不易察覺洩漏氣雲 (張寶額, 2017)。
圖 1 六輕工業區內氯乙烯單體廠(VCM 廠)、聚氯乙烯廠(PVC 廠)與個案分布位置圖
2.2 VCM 與 EDC 的性質簡介
VCM 製造過程是將氯氣(Cl2)、乙烯 (CH2CH2)及氧氣 (O2)混和後進行氧氯化或 直接氯化形成 1,2-二氯乙烷，再將 EDC 進行熱裂解後產生。
1,2-二氯乙烷，屬於人造化學物質，工業上廣泛應用為有機溶劑、汽油添加 劑、黏合劑或是應用於氯乙烯的製程。 CAS # 107-06-2，分子量 98.96，溶點 -35°C，沸點 83°C，密度 1.256 g/L，為無色油狀液體，帶有甜味，易揮發 (ATSDR, 2001a)。結構式如圖 2。
氯乙烯單體，成份為氯乙烯，經過聚合作用之後可以生成聚氯乙烯，為一種合 成塑膠聚合物，廣泛被使用在各種塑膠製品。CASCAS #75-01-4，分子量 62.5，
溶點 -153.8°C，沸點為-13.4°C，密度 2.56 g/L，為一種無色氣體，帶有淡淡的香 甜氣味，VCM 極易燃燒，高溫下不穩定。VCM 為人造物質，自然界中不存在 (ATSDR, 2006)。結構式如圖 3。
圖 2 1,2-二氯乙烷(EDC)之化學式
圖 3 氯乙烯單體(VCM)之化學式
2.3 VCM 與 EDC 和肝纖維化、肝硬化之間的關係
IARC 將 VCM 分類為 Group 1，人類致癌物質，EDC 則分類為 Group 2B 可能 為致癌因子。透過文獻探討，VCM 的暴露對人體會造成肝功能受損，肝臟腫 大，肝細胞壞死與肝硬化。VCM 對人體造成的影響除了肝癌、初期肝血管肉 瘤、肝血管內皮細胞腫瘤引發的肝癌之外(Du & Wang, 1998; Fox & Collier, 1977;
Monson, Peters, & Johnson, 1974; Pirastu et al., 1990; Weber, Reinl, & Greiser, 1981)，VCM 的暴露也會導致肝纖維化進而導致肝硬化，主要是因為 VCM 進入 人體後的代謝中間產物會活化肝臟的庫佛氏細胞 (Kupffer cells) 和星狀細胞 (Stellate cells) 導致肝臟纖維化，有其他研究指出代謝的中間產物造成的蛋白質加 成物與 DNA 加成物會影響肝細胞的功能，進而導致纖維化(Hsieh et al., 2007;
Mastrangelo et al., 2004)。另有研究指出 VCM 與 EDC 都會導致非酒精性脂肪肝 ( nonalcoholic fatty liver disease)，進一步導致肝纖維化與硬化(Adams & Angulo, 2006; Cave et al., 2010; Wahlang et al., 2013)。Wahlang 等人在研究中指出 EDC 的 暴露除了會對人體造成非酒精性脂肪肝(Wahlang et al., 2013)，也會導致肝功能受 損、血清指標異常、肝臟腫大、肝小葉壞死，有案例曾指出口服高濃度劑量會出 現肝纖維化與壞死(ATSDR, 2001b)。有文獻也指出長期暴露 EDC 會造成肝病變、
肝硬化與肝腫大(杜宗禮 et al., 1998)。
Hsiao 等人 2004 年在台灣 VCM 暴露作業場所的研究中，透過作業場所空氣中 的 VCM 的濃度以及勞工工作的時間，換算每位勞工的累積濃度 (ppm - month)，
區分為高暴露與低暴露族群，結果指出 VCM 高暴露的勞工族群相較於同樣作業 場所中 VCM 低暴露的勞工族群有較高的風險導致肝纖維化以及肝硬化(Hsiao, Wang, Yang, Yang, & Cheng, 2004)。
Maroni 等人在義大利 VCM 暴露作業場所研究中，選取四處 VCM 的暴露場 所，評估了 757 位勞工作業場所包含過去與現在 VCM 的個人暴露濃度，並調查
勞工生活型態、個人健康及病史等個人資料、利用超音波檢查勞工肝臟功能，進 行流行病學分析後發現，暴露 200 ppm 的 VCM 一年，比低暴露者多了四倍的風 險導致肝臟纖維化(Maroni, 2003)。
透過文獻探討，除了 EDC、VCM 會造成肝硬化、肝纖維化之外，年齡、性 別、BMI、是否有攝取酒精、抽菸與否、是否有病毒感染，都是可能影響肝纖維 化的因素之一。(T. Poynard et al., 2010; Thierry Poynard et al., 2001)
2.4 VCM 與 EDC 的代謝途徑
EDC 代謝途徑分為兩條路徑，第一個路徑主要經由 CYP2E1 氧化，形成氯乙 醛(2-chloroacetaldehyde; CAA)與 2-Chloroethanol，CAA 再經由乙醛脱氢酶 (aldehyde dehydrogenase, ALDH)產生 2-Chloroacetic acid，可隨尿液排出，或繼續 與穀胱甘肽 (glutathione, GHS) 鍵結後由 ALDH 產生 S-Carboxymethyl glutathione 物質，再代謝為硫代二乙酸(thiodiglycolic acid, TdGA)隨著尿液排出。另一條為 EDC 直接與 GHS 接合產生 S-(2-Chloroethyl)-glutathione，若缺少谷胱甘肽 S-轉移 酶(glutathione S-transferase,GST)，則會生成 Glutathione episulfonium ion ，接下來 可反應形成 Ethene bis-glutathione、生成 DNA 形成共價鍵結物(adducts)或是 S-(2-Hydroxyethyl) glutathione 後進一步形成 TdGA。(ATSDR, 2001b)，代謝路徑如圖 4。
VCM 的代謝途徑主要也為兩條代謝路徑，第一條，經過乙醇脫氫酶 (alcohol dehydrogenase; ADH)者代謝會產生 CAA，另由 CYP2E1 代謝會產生
2-chloroethylene oxide (CEO) (Dragani & Zocchetti, 2008; El Ghissassi, Barbin, &
Bartsch, 1998; Watanabe & Gehring, 1976)，CEO 在代謝過程中會與 DNA 與 RNA 上的含氮鹼基鍵結，產生加成物( adduct)，CAA 則會與蛋白質鍵結 ，具有致突 變性，造成肝臟細胞異常、纖維。VCM 與肝細胞的損傷有劑量關係，代謝中的 產物 CEO 濃度越高，DNA 損傷情況越嚴重(Dragani & Zocchetti, 2008; Hsieh et al., 2007)。 CEO 與 CAA 會再經由穀胱甘肽(glutathione, GHS)鍵結或與乙醛脱氢酶 (aldehyde dehydrogenase, ALDH)反應進行解毒作用，代謝為硫代二乙酸
(thiodiglycolic acid, TdGA)以及 N-acetyl-S-(2-hydroxyethyl)cysteine(HEMA) 再經由 尿液排出體外(Franklin, Norris, Shepherd, & Rhenius, 2009; Sherman, 2009; Watanabe
& Gehring, 1976)。代謝路徑圖如圖 4。
圖 4 EDC 與 VCM 代謝流程簡圖
註:代謝流程出處自(Dragani & Zocchetti, 2008; El Ghissassi et al., 1998; Franklin et al., 2009; Hsieh et al., 2007; Sherman, 2009; Watanabe & Gehring, 1976)
2.5 尿液中生物指標
EDC，由動物實驗發現，會代謝為硫醚化合物，經由尿液排出，而 TdGA 就是 硫醚化合物中的其中一項，硫醚化合物總濃度可以透過 thioether assay 的方式測 定，TdGA 可以透過氣相層析儀測定濃度，文獻中指出 TdGA 比硫醚化合物總濃 度，更適合當作 EDC 的代謝體指標，無論特異度敏感度都較硫醚化合物總濃度 來的高，TdGA 在鹼性環境下不會水解也是其優勢。在暴露每公斤體重 1.01mmol 的 EDC 劑量 24 小時，有 63%會代謝成為 TdGA，暴露 150ppm 的 EDC，6 小時 濃度後 68%會代謝成為 TdGA(Payan et al., 1993)，ATSDR 也指出暴露 EDC 可以 使用尿液中的中物指標來檢驗個案是否有暴露 EDC(ATSDR, 2001a)。
VCM，經由人體暴露，24 小時之後會有 68% VCM 被代謝排出體外，而肝臟主 要將 VCM 代謝為 TdGA 與 HEMA 兩大類物質經由尿液排出(Sherman, 2009)。
TdGA 對於 VCM 的特異性較 HEMA 高，而 HEMA 更容易受到其他化學物質 影響(Calafat, Barr, Pirkle, & Ashley, 1999; Miiller, Norpoth, Kusters, Herweg, &
Versin, 1978)，TdGA 則會受到 B12 的服用、化療抗癌藥物(NAVRÁ TIL, 2007;
VISARIUS, 1998)等影響，動物實驗發現暴露 VCM 約有超過 50%的會代謝成 TDGA(Dramiński & Trojanowska, 1981)。ATSDR 也指出，TdGA 是 VCM 主要的 代謝產物，可以將 TdGA 拿來當作 VCM 暴露的一個檢測 biomarker。(ATSDR, 2006)
尿液為非侵襲性的樣本採集，相較於血液及其他人類檢體而言，受試者的接 受度高，透過文獻探討也發現，大部分研究使用尿液中 TdGA 作為 VCM 的代謝 指標。早些年主流測定方式為氣相層析儀串聯質譜儀(Gas chromatography - mass spectrometry, GC-MS)，但氣相層析的分析原理會有待測物衍伸化的化學反應過 程，導致檢測方法的偵測極限無法低於 1 mg/L，低暴露量無法被測定準確，可能 影響生物偵測與暴露評估的完整性。近年開發了利用液相層析儀串聯質譜儀
(Liquid chromatography - mass spectrometry, LC-MS/MS)分析 TdGA 的方法，不必 經過衍申化步驟，前處理簡化，又可以使偵測極限降低至 1.34 ng/mL，利於 TdGA 的分析(汪禧年, 2012)。
Cheng 等人，利用 GC-MS/MS 分析尿液 TdGA 濃度與勞工暴露 VCM 的研究中 顯示，勞工尿液中的 TdGA 濃度與 VCM 的暴露成正相關，(R2=0.65,
P<0.01)(Cheng, 2001)。Huang 等人，利用 LC-MS/MS 方法分析學童尿液中的 TdGA 濃度，評估台灣雲林縣麥寮鄉鄰近六輕工業區的 5 所小學共 343 位學童之 VCM 暴露，發現當學校距離六輕工業區越遠，學童尿液中的 TdGA 濃度就越 低。(Huang et al., 2016)。
2.6 非侵襲性肝纖維指標的應用
評估肝纖維化與肝硬化的黃金標準(Gold standard)為肝臟的病理切片(liver
biopsy)，由病理切片診斷肝硬化的敏感度大約是 80-100%，也能協助釐清肝病的
病因，但是此種檢查方式屬於侵入性檢查，成本高，如果要大樣本數的檢查，個 案接受度低，侵入性也會帶來風險與內出血，甚至不同部位的組織採樣會導致判 斷的誤差(黃志富, 2011)。世界衛生組織(World Health Organization)建議可以使用 FIB-4 來評估 B 型炎肝或 C 型肝炎族群之肝纖維化的程度(WHO, 2015)，
FIB-4 = (年齡×AST)÷(PLT× √ALT)，公式如圖 5。
Sterling 等人對 832 位 C 型肝炎的病患進行回顧性研究，建立了 FIB-4 的模型 公式，使用了年齡、血小板數量、AST/√ALT 等變項當作計算因子，以不同的切 點區分肝纖維化的程度，具有很高的預測準確度(Sterling et al., 2006)。
Sumida 等人也使用非侵襲性肝損傷指標來預測 2002-2008 年間日本非酒精性 脂肪肝病患族群其肝纖維化狀態，該族群已排除了肝臟相關疾病患者與每日飲酒
>20 克患者。其中以 FIB-4 值 1.45 當作切分點(cutoff)，數值大於 1.45 時被預測為 有顯著的肝纖維化或硬化，AUROC 為 0.871，敏感度為 90%，特異度 64%，以 FIB-4 值 3.25 當作切分點，數值大於 3.25 時被預測為有顯著的肝纖維化或硬化，
敏感度為 48%，特異度 95%，該篇的結論認為 FIB-4 指標優於目前其他的非侵襲 性指標，其中 FIB-4 低切點更適用於預測病患肝纖維化的狀態(Sumida et al., 2012)，Shah 等人使用非侵襲性肝損傷指標來預測非酒精性指肪肝患者之肝纖維 化的狀態，該篇研究指出 FIB-4 相較於其他非侵襲性指標，更能精確的判斷患者 肝纖維化的狀態，而其 FIB-4 之低切點與高切點分別為 1.30 與 2.67(Shah et al., 2009)。以上兩研究族群皆使用非侵襲性指標評估其肝纖維化的狀態，族群皆排除 肝臟疾病患者(包含 B 型肝炎與 C 型肝炎的族群)，意味著 FIB-4 或是其他非侵襲 性指標並不侷限使用在 B 型肝炎與 C 型肝炎的患者身上，也能使用在非酒精性脂
肪肝的患者身上。近期 WHO 指出 FIB-4 數值 1.02-1.7 區間之數值當作 FIB-4 的 預測切點，可以預測個案的肝臟纖維化階段相當為 Metavir score F2 階段，也就是 個案具有顯著肝纖維化(WHO, 2015)。先前研究中 Tseng 等人曾以 FIB-4 來預測 2075 位台灣 B 型肝炎族群的肝纖維化狀況，並利用統計工具分析發現 FIB-4 用 1.29 來當切分點其數值小於 1.29 的個案被預測為沒有顯著肝纖維化患者，並且罹
肪肝的患者身上。近期 WHO 指出 FIB-4 數值 1.02-1.7 區間之數值當作 FIB-4 的 預測切點，可以預測個案的肝臟纖維化階段相當為 Metavir score F2 階段，也就是 個案具有顯著肝纖維化(WHO, 2015)。先前研究中 Tseng 等人曾以 FIB-4 來預測 2075 位台灣 B 型肝炎族群的肝纖維化狀況，並利用統計工具分析發現 FIB-4 用 1.29 來當切分點其數值小於 1.29 的個案被預測為沒有顯著肝纖維化患者，並且罹