壹、糖尿病
一、糖尿病
糖尿病是一種代謝方面的疾病，其會因缺乏胰島素的分泌、胰島素 的作用力或是兩者皆缺乏的情況下，而產生高糖血症。慢性高糖血症會 造成細胞長期的損害、功能喪失和多種器官的衰退，特別是眼睛、腎臟、
神經、心臟和血管。
高糖血症所表現的特徵包括多尿、劇渴、體重減輕、有時會食慾過 盛和視力模糊。慢性高糖血症會伴隨生長受損，對感染敏感等。對於沒 有控制的高糖血症患者，急性期會有酮酸血症（ketoacidosis）或非酮性 高滲透壓性症候群（nonketotic hyperosmolar syndrome）。
長期糖尿病的併發症包括：視網膜病變而可能導致失明；腎病變而 導致腎衰竭；週邊神經病變而有雙足潰爛、切除的危險；自主神經病變 會導致腸胃道、泌尿生殖、心血管和性功能失調。糖尿病患者，發生動 脈粥狀硬化的心血管疾病、週邊動脈和腦血管疾病的機率會增加，並 且，也常發現高血壓和血脂肪代謝異常的現象（American Diabetes Association, 2004）。
二、糖尿病的分類
依據美國the American Dietetic Association（ADA）的最新分類標準
（ADA, 2004），糖尿病主要分為以下幾種類型：
（Ⅰ）第 1 型糖尿病：β細胞的破壞，通常會有胰島素的缺乏。可 能是因為免疫或是自發性的疾病。
（Ⅱ）第2 型糖尿病：大多因為胰島素阻抗性（Insulin resistance），
通常發病為成人、肥胖者。
（Ⅲ）其他特殊型：
（A）β細胞的基因缺陷
（B）胰島素作用的基因缺陷
（C）胰臟外分泌的疾病
（D）內分泌的疾病
（E）化學或藥物引起
（F）感染
（G）不常見的免疫調節的糖尿病
（H）其他基因症狀偶發伴隨糖尿病發生
（Ⅳ） 妊娠糖尿病（GDM）。
糖尿病在國內躍居國人十大死因第 4 位（行政院衛生署，2004），
而且第2 型糖尿病約佔總糖尿病人數的 90-95%以上。由於生活與飲食型 態的改變，全球糖尿病患者已有逐年增加的趨勢，因此，我們需要正視 其嚴重性並尋求解決的方法。
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三、糖尿病的診斷標準
一般人的空腹血糖大約在 90mg/dl 左右，飯後血糖短暫上升，但很 少超過 140mg/dl。糖尿病的診斷有以下兩種基準：一、任何時間血糖超 過 200mg/dl 且有糖尿病多喝、多尿、體重下降等症狀並配合測量空腹 血糖或口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）；二、空腹 8 小時以上血糖 ≥ 126 mg/dl，並於不同天次測得此結果兩次或兩次以上（見表 2-1）。
口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）可用於配合檢測，但無法單獨當作指 標，其為試驗後兩小時血糖≥ 200 mg/dl。所謂口服葡萄糖耐量試驗
（OGTT），則為五分鐘內成人喝 250-300 毫升 75 公克葡萄糖溶液，兒童 則每公斤體重 1.75 公克（最多 75 公克），檢驗空腹、30 分、60 分、90 分、120 鐘的血糖（ADA, 2004）。
表 2-1、糖尿病的診斷標準（ADA, 2004）
Table 2-1.Criteria for the diagnosis of diabetes mellitus
一. 已出現糖尿病症狀─典型症狀包括：多尿、多喝、體重下降，同 時任一時間點測得任意血漿葡萄糖濃度(Random plasma glucose)≧
200 mg/dl（≧ 11.1 mmol/l），並配合測量空腹血糖或口服葡萄糖耐 受性測試作確認。
二.空腹 8 小時以上血糖(Fasting plasma glucose) ≧ 126 mg/dl（≧
7.0 mmol/l），並於異日測得此結果兩次或兩次以上(不同天次)。
口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）後二小時血糖 ≧ 200 mg/dl（≧ 11.1 mmol/l）的結果可搭配作確認(無法單獨當作指標)。
如果空腹血糖低於 126 mg/dl、高於 100 mg/l，則為空腹血糖異常
（IFG）；若口服耐糖試驗（OGTT）後兩小時血糖介於 140-199mg/dl，則 為葡萄糖耐性異常（impaired glucose tolerance, IGT）（見表 2-2）。 若是有空腹血糖異常或葡萄糖耐性異常，可預測未來數年後會發展成糖 尿病，需要積極改變生活方式（如運動、不喝含糖飲料等）來延緩發展 成糖尿病。
表 2-2、葡萄糖耐受程度分類（ADA , 2004） Table 2-2.Classification of glucose tolerance
空腹血糖 口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）
<126 mg/dl（<7.0 mmol/l） 並
≧140 mg/dl （≧7.8 mmol/l）
<200 mg/dl （<11.1 mmol/l）
糖尿病： ≧126 mg/dl（≧7.0 mmol/l） 糖尿病： ≧200 mg/dl（≧11.1 mmol/l）
四、第 2 型糖尿病與胰島素阻抗性
所有糖尿病中，第 2 型糖尿病約佔 90-95%，過去被稱為非胰島素依 賴 型 的 糖 尿 病 （non-insulin-dependent diabetes ） 或 成 年 型 糖 尿 病
（adult-onset diabetes）（ADA，1997），其所指的是個體有胰島素阻抗性
（insulin resistance）並且常有相對性的胰島素缺乏。此種型態的糖尿病 危險因子包括年紀大於 45 歲，體重過重或有糖尿病家族史等，所以盡 量避免危險因子或許可避免第2 型糖尿病的發生。第 2 型糖尿病的危險 因子如下表（ADA, 2004）。
表2-3、第2型糖尿病危險因子（ADA, 2004） Table 2-3.Risk factors for type 2 diabetes
第2 型糖尿病的主要特徵是肌肉和脂肪組織對於胰島素的敏感性下 降，因而導致胰島素阻抗性（insulin resistance），經長時間累積，才會發 展成糖尿病（Alzaid, 1996; Gerich, 1999; kitt and gerald, 2002; Balabolkin and Klebanova, 2003; Hellman, 2003）。幾乎所有的第 2 型糖尿病人都有 明顯的胰島素阻抗性，且大多為肥胖者（Renders et al., 2003）。
當產生了胰島素阻抗性之後，對於葡萄糖的利用和代謝能力的下降
（Schmitz-Peiffer, 1997），常使血中葡萄糖濃度高於正常的範圍，而此時 會造成胰島素補償性的分泌。經長期累積，形成分泌系統的障礙，導致 血中胰島素濃度偏高，而產生高胰島素血症（hyperinsulinemia）。然而骨 骼肌（skeletal muscle）與脂肪組織（adipose tissue）是主要進行胰島素 刺激葡萄糖利用的標的組織（Cortright et al., 2000）。因此，此兩種周邊 組織對葡萄糖利用的能力是調控血糖的重要關鍵。
貳、胰島素訊息傳導（Insulin signaling pathway）
一、簡介胰島素
胰臟含有三種不同型態的內分泌細胞，此三種細胞所分泌的物質對 於體內醣類代謝具有高度的調控能力，而胰島素是由胰臟的蘭氏小島β 細胞分泌，β細胞所合成的胰島素，是目前已知最有效的同化激素，正 常人每天可以分泌20~25 單位的胰島素進入血液中，促進碳水化合物、
脂肪和蛋白質的合成和貯存，並能進一步抑制其分解。胰島素除了可以 調控醣類的代謝之外，還可以影響細胞的增殖、存活和基因的表現等。
二、胰島素訊息傳導路徑
血液循環中的胰島素，運送到標的組織（肌肉或是脂肪組織）與細 胞膜上的胰島素接受器（insulin receptor, IR）結合，但是胰島素並沒有 進入細胞中。胰島素接受器insulin receptor（IR）是屬於 ligand-activated receptor tyrosine kinases（RTKs）家族的一員（LE et al., 2002），具有內 在（intrinsic）酪胺酸激酶（tyrosine kinase）的活性。在結構上是由兩個 在胞外的 α 次單位和兩個穿膜（transmembrane）的β次單位以雙硫鍵
（disulfide bound）鍵結所構成（Kahn and White, 1988Yarden and Ullrich, 1988; Van, 1994）。當胰島素此配子（ligand）接上胰島素接受器（IR）
的α 次單位後，會改變其構型，而刺激β次單位的內在酪胺酸激酶的活 性 ， 而 導 致 β 次 單 位 上 多 個 位 置 的 自 體 磷 酸 化 （ tyrosine autophosphorylation）而成活化型式（Baron et al., 1990, 1992; Kaliman et al., 1992; Lebrun et al., 1993; Van, 1994）。目前已有許多研究顯示，IR 的 酪胺酸激酶的活性與自體磷酸化對其生物活性與作用極為重要（Yarden and Ullrich, 1988; Van, 1994）。
當 IR 自體磷酸化而活化後，便會吸引其受質與之相連接，並有一 些分子對接蛋白（docking protein）產生，因此造成一連串的信號傳遞
（Gregory et al., 2004）。並且藉由不同的受質相結合而產生不同下游的 訊息傳遞途徑（signaling pathway）。因此活化型的IR，會吸引受質相連，
並使其磷酸化，主要受質包含：
（1）IRS（insulin receptor substrate）胰島素接受器受質：為一種親水性
（hydrophilic）的蛋白質，其結構上為在胺基端（amino terminus）有保 護作用的pleckstrin homology （PH） domain，並且鄰接著 phosphotyrosine binding（PTB）domain（Sun et al., 1991; Dhe-Paganon et al., 1999; Klaus et al., 2004;）。在哺乳類動物體內發現 4 種以上 IRSs family 成員，較普遍 的為IRS-1、IRS-2、IRS-3 及 IRS-4（Tatsup et al., 2003）。
（2）Shc（Src homology collagen）：Shc 有三種，其中分子量各為 46KDa、
52KDa 及 66KDa。他們皆由 NH2端的 PTB domain、中段與膠原蛋白
（collagen）的 α1 chain 相似且富含甘胺酸（glycine）/脯胺酸（proline）
的區域、以及COOH 端的 SH2 domain 所組成。
（3）APS［adaptor protein with a PH （pleckstrin homology） and SH2 （Src
homology 2）domain］：為一些小的承接蛋白（adaptor protein），並且 其結構含PH、SH2 domain（Marchand-Brustel et al., 2003）。
這 些 蛋 白 質 磷 酸 化 後 ， 便 可 連 接 下 游 的 效 應 分 子 （effector molecules），而活化不同的下游路徑（Marchand-Brustel et al., 2003）。
在胰島素的刺激下，胰島素接受器會和不同的受質相連接，而引發 三種不同的活化路徑，包括（1）RAS/MAP kinase Pathway：藉由活化其 他蛋白質，包括：RAS、MAP kinase 等，進而增加某些醣類代謝酵素的 基因轉錄或細胞的生長；（2）T10 Pathway：根據研究指出，此路徑可促 使葡萄糖的轉運。（3）PI 3-kinase Pathway：胰島素刺激葡萄糖轉運和肝 醣合成的作用路徑，起始是藉由胰島素與胰島素接受器（IR）的結合，
促使 IR 的 tyrosine residue 行自體磷酸化而後被活化，活化的 IR 再與胰 島素接受器受質（IRSs）結合，使 IRSs 的 tyrosine residue 被磷酸化而後 活化。活化的IRS 使 PI 3-kinase 磷酸化後，PI 3-kinase 進而刺激細胞中 包裹葡萄糖轉運蛋白 4（GLUT4）的小囊（visicle）迅速位移至細胞膜 上，瞬間增加細胞對葡萄糖的汲取與利用（White and Yenush, 1998;
Withers and White, 2000）。所以 PI 3-kinase Pathway 為胰島素對血糖調節 的主要路徑。
圖2-1、胰島素訊息傳遞路徑（Marchand-Brustel et al., 2003）
Fig 2-1. Insulin signalling pathway
三、PI 3-kinase pathway 的胰島素訊息傳遞路徑
許多研究顯示，PI 3-Kinase pathway 可調節醣類代謝和細胞生長與基 因表現等，並發現當其過度反應時和癌症是相關的，但當其有缺陷時，
則和第2 型糖尿病相關，於是此途徑被認為可能可提供糖尿病介入治療 的新方法（Lewis, 2002）。以下介紹此路徑中一些相關蛋白質。
A、IRS proteins 胰島素接受器受質
IRS proteins 廣泛存在於體內，目前已被發現主要的異構型為 IRS-1~4 。IRS-1，主要分布於脂肪和骨骼肌細胞中；IRS-2 亦廣泛分布 於體內，但主要分布於骨骼肌和肝臟；IRS-3 的 mRNA 被發現表現於脂 肪組織、肝臟、肺臟、卵巢、心臟等器官； IRS-4 的 mRNA 很微量，
表現在腦下垂體、胸腺、纖維母細胞等（Lavan et al., 1997; Giorgio et al., 2001）。
在
PI 3-kinase pathway 中，首先，在胰島素的刺激下，因 IR 的活 化而使IRS protein 的酪胺酸殘基（tyrosine residues）磷酸化，進而吸引許多包含 SH2 domain protein（Src-homology 2 domain protein）與之相連 接，包括 PI 3-kinase（phosphatidylinositol 3-kinase）、Grb2 （growth factor bound-2）（Holgado et al., 1996）、SHPTP2、Nck 等，進一步促進了葡萄 糖汲取與肝醣的合成。由於 IRS-1 與 IRS-2 皆存於骨骼肌細胞內，並且 骨骼肌為胰島素作用的主要組織（DeFronzo et al., 1981; James et al., 1986），所以IRS-1 與 IRS-2 被認為在骨骼肌細胞中的胰島素訊息傳遞扮 演重要的角色（Takehide et al., 1997）。
許多研究指出，酪胺酸磷酸化（tyrosine phosphorylation）型式的 IRS-1 與 IRS-2 蛋白質表現量及與其相連結的 PI 3-kinase 活性下降，可被 用來證明胰島素阻抗的發生與否（Soll et al., 1975；Saad et al., 1992, 1993 ;
許多研究指出，酪胺酸磷酸化（tyrosine phosphorylation）型式的 IRS-1 與 IRS-2 蛋白質表現量及與其相連結的 PI 3-kinase 活性下降，可被 用來證明胰島素阻抗的發生與否（Soll et al., 1975；Saad et al., 1992, 1993 ;