一、 流行病學
在開發中以及新興工業化國家(如台灣)，糖尿病的發生率(incidence) 及盛行率(prevalence)正在快速增加中。據估計，目前全球約有一億九千 萬名糖尿病患者，至 2025 年世界衛生組織預估有三億三千萬名病患，
其中絕大多數為第2 型糖尿病( 糖尿病防治手冊)。
Reaven 教授在 1988 年 Banting lecture 中所提出的高胰島素血症 (hyperinsulinemia)與胰島素阻抗性(insulin resistance)有關(GM, 1988)。其 可能的機轉是肥胖的個體對於胰島素刺激之葡萄糖汲取作用產生阻 抗，因此造成血中胰島素濃度升高，進而加強肝臟合成極低密度脂蛋白 (very-low-density lipoprotein)、三酸甘油酯(TG)，產生高三酸甘油酯血 症；除此之外，血中胰島素濃度升高同時還會減少鈉離子排泄，引起鈉 離子滯留，增加交感神經的活性，造成高血壓的產生(Flack and Sowers, 1991)。
二、 病因、分類與診斷
A. 症狀
部分的糖尿病患者，在發病時會出現「三多」(多吃、多喝、多尿)、
「一少」(體重減輕)的典型症狀。但是部分的病患在發病時沒有典型症 狀，有些病患偶會因為皮膚搔癢、手腳麻木、傷口不易癒合等原因，經 由驗血求證而被診斷出來。還有一些人是在做其他例行檢查時意外發現 的。值得注意的是，無論國內外的大規模調查都顯示，幾乎近四成的病 例，完全不知道自己已經罹患了糖尿病(undiagnosed diabetes)。
B. 診斷標準
目前診斷糖尿病，主要依據血糖值高低來判斷。根據 2004 美國糖 尿病學會(American Diabetes Association；ADA, 2004)訂定的標準，
I. 如符合以下任何一個條件，而且隔天再證實，即可診斷為糖尿病。
9 有糖尿病的急性症狀(吃多，喝多、尿多、體重減輕)，並且隨機 血漿葡萄糖濃度≧200mg/dL。
9 空腹至少 8 個小時，靜脈血漿葡萄糖≧126mg/dL。
II. 若 空 腹 血 漿 糖 值 (fasting plasma glucose, FGP)≧110mg/dL 且 ＜ 126mg/dL 時，空腹血糖偏高，稱為血糖恆定性受損的代謝狀態 (impaired fasting glucose, IGF)。
III. 當第 2 小時口服耐糖試驗值≧140mg/dL，但＜200mg/dL 時，稱之為 耐糖障礙(impaired glucose toletance ; IGT)。
表2.1、糖尿病與葡萄糖不耐的診斷標準
Table 2.1 Diagosis of diabetes mellitus and glucose intolerance
Condition Diagnostic criteria(mmole/L) Diagnositic criteria (mg/dL)
Normal fasting plasma glucose Below 6.1 Below 110
Impaired fasting glucose(IGF) Equal or above 6.1 but below 7.0 Equal or above 110 but below 126 Impaired glucose tolerance(IGT)
Plasma glucose 2 h after 75 g load 7.8 or above but below 11.1
Plasma glucose 2 h after 75 g load 140 or above but below 200 Diabetes mellitus＊
Criterion1 Criterion2 Criterion3
Random plasma glucose 11.1 or above＊＊
Fasting plasma glucose 7.0 or above 2 h value during OGTT 11.1 or above
Radom plasma glucose 200 or above＊＊
Fasting plasma glucose 126 or above 2 h value during OGTT 200 or above
＊If one of the criteria is fulfilled, diagnosis is provisional. The diagnosis needs to be confirmed next day using a different criterion.
＊＊If accompanied by symptoms(polyuria, polydypsia, unexplained weight loss). These are the criteria proposed by the American
Diabetes Association in 1997
C. 篩檢
血漿葡萄糖之測定為檢驗葡萄糖耐量的最好方法，但血糖值會受到 飲食、身體狀況及檢驗特性(靜脈、微血管或動脈、全血或血漿等)之影 響。雖然篩檢時可採用隨機、空腹或經葡萄糖負荷(即口服葡萄糖耐量試 驗)後抽血來檢測血漿葡萄糖值，但以世界衛生組織之診斷標準值作為篩
檢標準，比較三者之敏感度及特異度，以葡萄糖負荷後2 小時之血糖最
好(敏感度＞90%，特異度約為 100%)，空腹血糖值次之。因此美國糖尿 病學會建議篩檢方法最好使用檢測空腹血漿糖值。
D. 分類
1979 年美國國家衛生研究院(National Institute of Health)的糖尿病小 組(National Diabetes Data Group)首先提出了現在通用的糖尿病分類與命 名 辦 法(Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. National diabetes data group. 1979)；在
I. 第 1 型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus)
因自我免疫破壞β 細胞，導致胰島素完全缺少，需依賴外來的胰島
素預防酮酸中毒，並維持生命。任何年齡都可能發病，但大多數在 30 歲以前診斷出來。
II. 第 2 型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus)
診斷時經常沒有症狀，但多達20%的病人可能已經呈現終端器官的
合併症(如視網膜病變、神經病變、腎病變等等)。內源性胰島素濃 度可能是正常的、增加或減少；對外源性胰島素的需求不一定。耐 糖障礙的初期，典型上出現胰島素阻抗性。包括以胰島素阻抗性為 主，並伴有胰島素相對缺乏的病患，到主要以胰島素分泌不足合併
胰島素阻抗性的病患。通常是在 30 歲以後被診斷出來，但在任何
年齡都有可能發生，且青少年發病人數逐年漸增中。
III. 其他特異型糖尿病：包括 β 細胞功能的基因缺陷、胰島素作用的基 因缺陷、外分泌胰臟的疾病、內分泌病變、藥物或化學物質引起、
感染、不尋常形式的免疫媒介性的糖尿病、有時合併糖尿病的其他 遺傳症候群等等。
IV. 妊娠糖尿病(Gestational diabetes mellitus, GDM)
在懷孕階段才首次發現罹患糖尿病。妊娠結束後改診斷分類為過去
耐糖異常(previous abnormality of glucose tolerance；PreAGT)、第 1
型糖尿病、第 2 型糖尿病或耐糖障礙。發生妊娠性糖尿病後，將來
發展為第2 型糖尿病或成為罕見第 1 型糖尿病的危險性增加。
表 2.2、糖尿病的分類
Table 2.2. Classification of diabetes mellitus
Syndrome Comments Type 1 Autoimmune destruction of β-cells Type 2 β-cells failure and insulin resistance
Other types
Genetic defects of β-cells (e.g. mutations of glucokinase gene). Rare insulin resistance syndromes.
Diseases of exocrine pancreas. Endocrine diseases (acromegaly, Cushing’s syndrome). Drugs and chemical-induced diabetes. Infections (e.g.mumps). Rare syndromes with the presence of antireceptor antibodies. Diabetes accompanying other genetic disease (e.g. Down syndrome)
Gestational diabetes Any degree of glucose intolerance diagnosed in pregnancy
表 2.3、第 1 型糖尿病與第 2 型糖尿病的比較 Table 2.3 Comparison of Type 1 DM and Type 2 DM
Type 1 Type 2
Onset Usually below 20 years of age Usually over 40 years of age Insulin synthesis Absent：immune destruction ofβ-cells
Preserved ： conbination of impaired β-cells function and insulin
Plasma insulin concentration Low or absent Low, normal or high Genetic susceptibility
Yes, inheritance associated with HLA antigens
Not associated with HLA, important polygenic inheritance
Islet cell antibodies at diagnosis Yes No
貳、 第 2 型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus；T2DM) 與胰島素阻抗性
第2 型糖尿病與肥胖具有極高的相關聯性，第 2 型糖尿病的發生主 要是由兩個基本的缺陷所造成，一個是胰島素阻抗性，另一個是胰島素 分泌障礙。而胰島素阻抗性主要是在肝臟和週邊組織發現對胰島素生物
活性的阻抗；對於第2 型糖尿病的發生，胰島素產生阻抗比胰島素分泌
障礙更重要。
儘管目前確切的致病基因仍尚未確認，但大家都認為第2 型糖尿病
有很強的遺傳性。從雙胞胎的研究、家族聚集現象及不同民族間的比較 研究，都可以說明遺傳對第2 型糖尿病的影響比第 1 型糖尿病重要。從 同卵雙胞胎之研究，發現第 2 型糖尿病的一致性(concordance)高達 70-90%；若父母雙親皆患有第 2 型糖尿病，其兒女的罹病危險率甚至可 高達40%，而且許多第 2 型糖尿病病人的非罹病一等親，也會出現胰島 素阻抗性。在諾魯人(Nauruans)、Pima 印地安人等第 2 型糖尿病盛行率
很高的族群，第2 型糖尿病的發生深受遺傳的左右，但遺傳因素與環境
因素也可能相互作用。在丹麥的雙胞胎研究顯示，雙胞胎中罹患第2 型
糖 尿 病 的 出 生 體 重 較 沒 有 第 2 型 糖 尿 病 的 出 生 體 重 低 (Poulsen et al.,1999)。許多學者(Tai, et al., 1987; Chou et al., 1992)在國人第 2 型糖尿
病之發生學研究中，也證實了第2 型糖尿病的發生與糖尿病家族史、體
型和年齡最有關聯，顯示遺傳和環境因素對國人第2 型糖尿病發生之重
要性與國外一致。
第2 型糖尿病之發生是由於先天體質再加上後天因子，產生了高胰
島素血症與胰島素阻抗性，再進一步造成葡萄糖耐受異常和糖尿病的發
生。對處於高胰島素期的第 2 型糖尿病病人，運動可以降低血糖。因為
運動可以提升胰島素的敏感度，而胰島素阻抗又是此類病人的主要症
狀，因此大多數的糖尿病患規律運動確實可直接對抗第2 型糖尿病的病
理生理機制，尤其就肥胖者而言，改善葡萄糖代謝的效益更顯著。
參、 胰島素阻抗性之生化機轉
胰島素阻抗性在特定組織是很常見的病理狀態，會使組織對於血液 中循環的胰島素利用失去反應，最後會造成胰島素失去對於供應正常葡 萄糖與脂質穩定的作用(Eckel et al., 2005; Wang et al., 2004)。
胰島素阻抗性和許多疾病相關，包括肥胖(obesity)、代謝症候群 (metabolic syndrome)、第2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus)、脂肪營養 不良(lipodystrophies)、多纖維性卵巢症候群(polycysitc ovary syndrome) 及慢性發炎(chronic infection)。所有的疾病的盛行率約在10-25%左右 (Ferrannini et al., 1997)。
高胰島素箝定試驗(hyperinsulinaemic euglycaemic clamp)為主要標 準胰島素阻抗性程度的依據(DeFronzo et al., 1979)。造成胰島素阻抗性的 病因包括遺傳性基因(genetic factors)、造成阻抗性的症狀(syndromic forms of insulin resistance)及環境因素包括食物攝取、活動度減少、老 化、抽煙、給予的藥物( thiazide類的利尿劑、β腎上腺皮質阻斷劑、糖皮 質激素) (Granberry and Fonseca, 1999)。其中最重要的因素是肥胖，肥胖 通 常 是 多 基 因 型 與 環 境 因 素 的 起 源(Granberry and Fonseca, 1999;
Cummings and Schwartz, 2003)。
胰島素阻抗通常發生在肌肉與脂肪組織中。肌肉是主要胰島素刺激 後葡萄糖主要的利用器官，肥胖與第2型糖尿病的病人體內受胰島素刺 激葡萄糖轉運至肌肉細胞內的作用是減少的。肌肉對於胰島素的阻抗性 可能伴隨著胰島素對於其他組織正常或過度的作用，如增加肝臟的脂肪 生成(高脂血症)、腎臟鈉與水的滯留(高血壓)、內皮與血管平滑肌過度敏 感及增生(高血壓與動脈粥狀硬化)等。
第 2 型糖尿病的主要特徵是肌肉和脂肪組織對於胰島素敏感度下 降，也就是胰島素對於葡萄糖的利用和代謝能力下降，因而導致胰島素 阻抗性。骨骼肌是胰島素刺激汲取葡萄糖的主要標的組織，也是胰島素 阻抗主要發生的所在，而骨骼肌發生胰島素阻抗的機制也備受注意。
(
肆、 胰島素訊息傳遞機制
胰島素接受器(IR)是異構四合體(heterotetramer)，其表現在肝臟、脂 肪組織及骨骼肌細胞中。IR包含了細胞膜外的配體結合區及細胞膜內的 酪胺酸激酶(tyrosine kinase)區域。當胰島素與接受器細胞外的部位結合 之後會活化使自己特定區域的酪胺酸自體磷酸化(autophosphorylation)，
並使胰島素接受器受質(IRS)1~4、IRS-5/DOK4、IRS-6/DOK5等酪胺酸
磷酸化。這些受質磷酸化會引起下游3條不同的訊息蛋白路徑：PI
3-Kinase pathway 、 Cb1 associated protein (CAP)/Casstas B-lineage lymphoma (Cb1)/TC10 pathway、Mitogen-activated protein kinase (MAPK) dependent pathway(Pirola et al., 2004; Saltiel and Kahn, 2001)。
圖2.2、胰島素訊息傳遞路徑 (Mlinar et al. 2007) Fig 2.2 Insulin signalling pathway
PI 3-Kinase依照不同的異構物(isoform)可分為3大家族，是調節胰島 素作用的主要調控者，其中Class Ia被認為是主要胰島素訊息反應者，且 會藉由產生PIP2與PIP3來活化PKB(Akt)、aPKC。PKB(Akt)的磷酸化不 但會使GSK-3不活化，也會向上調控FAS基因、向下調節PEPCK 基因，
這些基因主要共同調控GLUT4位移至細胞膜上(Pirola et al., 2004; Saltiel and Kahn, 2001)。
GLUT4 蛋白質為體內在飯後受胰島素調控來運送葡萄糖的主要管 道。糖尿病病患高血糖的原因之一，已被證實為肌肉中 GLUT4 蛋白受 胰島素支配吸收葡萄糖的能力衰減，使得葡萄糖滯留於血液中形成高血 糖狀態。目前糖尿病研究，不斷在探討以各種方式提高胰島素支配 GLUT4 蛋白質的能力，或以基因治療法提高 GLUT4 基因的表現，藉以 治療糖尿病。
伍、 Protein kinase C (PKC)之介紹
一、 PKC 家族
PKC 可分為 3 個亞族，分別為
A. 傳統型(conventional type)：α、βⅠ、βⅡ、γ B. 新穎型(novel type)：δ、ε、η、θ、μ
C. 非典型(atypical type)：ζ、λ、ι
圖2.3、PKC家族分類與結構(Liu et al., 2006) Fig 2.3 PKC family
cPKC的結構中，N端有調節區域(C1、C2)，C端則有催化區域 (C3、C4)。 C1可和PMA/DAG結合，促進和細胞膜的結合。C2則參
cPKC的結構中，N端有調節區域(C1、C2)，C端則有催化區域 (C3、C4)。 C1可和PMA/DAG結合，促進和細胞膜的結合。C2則參