serotonergic system 在恐懼和焦慮情緒行為的調節上扮演一重要之 角色，包括睡眠、慾望、自主神經系統的調節等許多的行為﹙62﹚。
當面臨壓力時，生理學上會引發下視丘-腦下垂體-腎上腺皮質 軸（hypothalamus-pituitary-adrenocortical axis）之內分泌變化。臨床 上Benzodiazepine 可抑制因壓力所引起 ACTH、cortisol、TSH、生 長激素（growth hormone）之分泌﹙63﹚。而以 5-HT 的前驅物
1-tryptophan（100mg/kg）高劑量下腹腔給予會引起泌乳素（prolactin）
和血漿中的生長激素的釋放﹙64﹚。在神經內分泌研究上5-HT1A 接 受體作用劑引起血漿中ACTH、corticosteroids、prolactin 提高﹙65﹚ ， 及生長激素增加 ﹙66﹚。
當將5-HT 神經毒素（neurotoxins）或 5-HT 合成的抑制劑給 予在矛盾衝突環境下的動物，動物顯示會有壓抑的行為產生﹙67﹚
﹙68﹚
。大多數的文獻顯示增加5-HT 的活性會產生動物的焦慮行為
﹙69﹚
。相反的，減少5-HT 的活性會產生抗焦慮﹙69﹚。
目前已知5-HT 接受體可分為 5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、
5-HT 、5-HT6、5-HT7等七大類，其中以5-HT1A 、5-HT1B 、
5-HT2A/2C 等受體與焦慮關係較密切﹙70﹚。
5-HT1接受體分布相當廣泛，以突觸前的5-HT1 A接受體
（5-HT1 A presynaptic receptors）最多，其為一種 autoreceptors 或稱 somatodendritic autoreceptors；主要是位於腦幹核縫上的 5-HT 細胞 體上；而突觸後的5-HT1 A接受體（5-HT1 A postsynaptic receptors）
則是集中在limbic system（包括 hippocampus 和 amygdala）﹙71﹚﹙72﹚ 上。活化突觸前 5-HT1 A接受體可抑制 5-HT 神經細胞之 firing rate，
減少 5-HT 的神經傳遞。突觸前 5-HT1 A autoreceptors 及突觸後的 5-HT1 A receptors 與 5-HT1 A 部分致效劑或 5-HT1拮抗劑結合後，
會活化Gi protein，而引起 K+通道打開，促使神經細胞膜過極化，
進而減低5-HT 神經傳導而產生抗焦慮活性。日前常用於研究 5-HT1
A 接受體的藥物有 5-HT1 A接受體的部分作用劑（如：buspirone）
及作用劑（如 8-OH DPAT）。Buspirone 有效用於治療廣泛性焦慮症
﹙73﹚
。而8-OH DPAT 已知亦作用於 5-HT7接受體﹙74﹚。
早期研究證明全身或局部給予LSD 會引起大鼠背側縫線核 5-HT firing rate 之明顯抑制﹙75﹚，目前有研究發現5-HT1 A作用劑 Buspirone 也有相同作用，且這些作用可被 5-HT1 A選擇性拮抗劑 WAY100635 所阻斷﹙76﹚。而8-OH DPAT 會增加大鼠大腦皮質和海 馬迴 acetylcholine 之釋放﹙77﹚，最近有研究指出 5-HT1 A 接受體位 於中膈之cholinergic 細胞體上﹙78﹚，可能投射至皮質區及海馬迴。
微透析實驗中證明8-OH DPAT 會增加許多腦區 noradrenaline 之釋 放，包括下視丘、海馬迴、額葉皮質及腹被膜區﹙79﹚﹙80﹚。
歸結上述，5-HT1 A接受體對於 5-HT 調節 noradrenergic 及 cholinergic pathways 扮演著重要角色。雖然 5-HT1 A接受體作用劑 引發 5-HT cell firing 之抑制，一般認為係直接作用在 raphe，但最近 的資料則提高突觸後5-HT1 A autoreceptor 參與之可能性﹙81﹚﹙82﹚。而 5-HT1 B接受體被發現大量出現在囓齒類動物中，現已有證據指出 5-HT1 B接受體與5-HT1 A接受體一樣不但存在於突觸前終端
autoreceptors（presynaptic terminal autoreceptors）亦存在於突觸後接 受體（postsynatic receptors）﹙83﹚。5-HT1 D接受體則在其他種系動物
（牛、猪、狗、人類）發現。現在一般接受5-HT1 D 接受體事實上 是5-HT1 B接受體之種系變異﹙84﹚ 。最近一部份研究指出 5-HT1 D 接受體在人類腦中分布於基底神經節（蒼白球及黑質）中腦導水管 灰質及脊髓﹙85﹚。5-HT1 D接受體作用劑（如：sumatriptan）一般使 用於偏頭痛（migranine）的治療。至於 5-HT1 E和5-HT1 F接受體雖 早已被發現，但它們的特性卻尚未清楚。
5-HT2接受體為一種醣蛋白（glycoprotein），含有 471 個胺基 酸﹙86﹚ ，具有相當高密度的結構。其接受體有一部份位於細胞膜 內，另部份位於細胞膜外，突觸後的5-HT2接受體主要存在皮質、
下視丘和杏仁核（amygdala）；而 5-HT2A接受體則是位於皮質、帶 狀核及一些邊緣系統區和部份的基底神經節的5-HT 神經突觸後 上；5-HT2C接受體被發現存在於脈絡叢、邊緣系統和基底神經節上
﹙87﹚
。有研究指出，5-HT2 A藥物對5-HT2C接受體具有相同的親和 力﹙88﹚；因此5-HT2 A /2C接受體作用劑MCPP﹙89﹚，會引起焦慮作用
﹙90﹚﹙91﹚
，而常用之 5-HT2 A /2C受體拮抗劑ritanserin，則具抗焦慮 作用 ﹙92﹚。Ritanserin 常被用於治療廣泛性焦慮症（GAD）和心情 不佳（dysthymia）的患者﹙93﹚。
活化5-HT2 A接受體會增加cortisol、ACTH、renin 及 prolactin 之分泌﹙94﹚。而5-HT2B接受體分布於外側中隔、背側下視丘、杏仁 核﹙95﹚。5-HT2B接受體作用劑 BW723C86 直接注射入杏仁核內側有 抗焦慮作用﹙96﹚。5-HT2接受體活化結果造成多種腦區神經興奮，活 化5-HT2 A接受體造成之興奮反應，與減少鉀離子電導性相關﹙97﹚。 在電生理研究中5-HT2 A接受體牽涉到調節藍斑核之noradrenergic 神經﹙98﹚。
5-HT3接受體則在邊緣系統如杏仁核﹙99﹚等區域分布最多。
5-HT3接受體是ligand-gated ion channel。1992 年 Martin 等證明活 化5-HT3接受體可增強5-HT 之釋放﹙100﹚。有研究指出活化 5-HT3 且活化5-HT3接受體抑制cortical acetylcholine 釋放，且活化 5-HT3
接受體抑制acetylcholine 釋放非直接作用﹙101﹚﹙102﹚，而經由 GABA。
電生理研究中則指出，5-HT3接受體亦參與調節腦部之 dopamine 神經活性。其拮抗劑如 ondansentron 和 granisetron 已被運用於治療 抗腫瘤藥物及放射線治療引起的噁心嘔吐，另外臨床上也有報導指 出ondansetron 具明顯之抗焦慮作用﹙103﹚。
首先指出5-HT4接受體可能參與焦慮的是 Costall 和 Naylors。
5-HT4接受體分佈於nigrostriatal 和 mesolimbic system﹙104﹚﹙105﹚。有 越來越多的證據指出5-HT4接受體也參與調節dopamine 之釋放，
5-HT4接受體活化也造成海馬迴5-HT 釋放增加﹙106﹚。1994 年 Consolo 等證明側腦室給予 5-HT4接受體作用劑BIMU1 和 BIMU8 將增加acetylcholine 之釋放﹙107﹚。
第六節 焦慮之囓齒類動物模式
以囓齒類動物作抗焦慮實驗的方法及模型之歷史悠久，因動物僅 能依其反射行為來判斷，而發展出的實驗模型，依非條件反射建立的 焦慮模型其分類又可分成探究行為焦慮模型及社會行為模型；而以探 究行為焦慮模型的實驗方法最多，如舉臂型十字迷宮（elevated plus-mazetese，EPM）實驗、小鼠爬梯實驗、小鼠明暗穿箱、孔洞實 驗(hole-board test)、大鼠開場實驗。社會行為模型亦有大鼠群居接觸 實驗(the social interaction test)、分離發聲實驗﹙7﹚。
在本實驗採用舉臂型十字迷宮實驗及孔洞實驗，作為探究行為焦 慮模型，實驗方法分述如下︰
一、舉臂型十字迷宮
1﹒實驗儀器是由兩個開放臂 ( 30 × 5 cm)及兩個封閉臂 ( 30 × 5 × 15 cm)，中間開放之正方形( 5 × 5 cm)相連接，距離地面 50cm 高所組成。實驗流程是將小鼠放入正方形處，面向開放臂，連 續測定 5 分鐘。
2﹒實驗記錄指標分為三個方面：(1) 進入開放臂時間（秒）（open arm time,OT）及進入封閉臂的時間（秒）（closed arm time,CT）。(2).
進入開放臂次數（open arm entry，OE）：進入到任一開放臂的
次數，以小鼠四個爪子均進入到臂內為準，中途一個爪子從該 臂中完全退出則為該次進入活動完成。及進入封閉臂次數
（closed arm entry,CE）：進入到任一封閉臂的次數，以小鼠四 個爪子均進入到臂內為準。
由（1）~（2）分別計算出：1開放臂和封閉臂的總進入次 數，即：OE+CE,表示小鼠的運動活力（locomotor activity）；2開 放臂進入次數（OE），即：開放臂進入次數/（開放臂進入次數+
封閉臂進入次數）；3開放臂停留時間比例（OT），即開放臂停留 時間/（開放臂進入時間+封閉臂進入時間）。每隻小鼠測試5 min，
中間用10%乙醇溶液擦拭迷宮清除動物遺跡，且用乾布擦淨后再 進行下一隻小鼠測試。
3.評估指數
焦慮 抗焦慮 進入開放臂時間及次數 ↓ ↑ 進入封閉臂時間及次數 ↑ ↓
二、孔洞實驗
1﹒實驗儀器是孔板箱壁及每一孔周邊都裝有紅外光電管，並與微機 相聯，可同時自動記錄動物的點頭次數和點頭時間、運動活性及 站立數等多項指標，既提高工作效率又增加實驗可靠性。而流程 是將大鼠單獨放置於實驗箱中央，背朝觀察者，開始記錄 5min 內 的下述行為指標，動物兩眼消失在洞中為一次點頭(a head-dip) ， 記錄 5min 的點頭次數及點頭持續時間。（1）head-dipping 時間和 次數：以動物把頭部伸入孔中直到雙眼低於板平面時為一次。大 鼠在一個圓孔探究一次後，不離開該圓孔而繼續探究該孔的次數 不計入，離開該孔後重新回來探究，算作另一次有效探究次數，
並由此計算出每隻大鼠探究所有圓孔的次數的總和；以秒表記錄 每一次的有效研究時間（秒），單次探究時間不足1 秒（持續 2 秒 及以上者按實際時間計算）。（2）locomotor activity（運動活力）
動物在實驗箱內水平走動的時間（除去停下來探究圓孔、後腿豎 立身體和停滯修飾身體、觀望等身體無水平運動所占用時間）。（3）
rearin（後腿直立豎立身體）的次數：後腿支持使身體豎立的次數。
（4）head-dipping 潛伏期（latency to the first head-dipping）：從大 鼠進入迷宮到開始第一次圓孔探究之間的時間﹙108﹚。
2﹒評估原理是利用新奇(curiosity)和恐懼(fear)兩個因素來瞭解動物在 新環境下的行為，並以逃避(escapes)來反應這兩個因素的作用結 果。
焦慮 抗焦慮 點頭時間 ↓ ↑ 點頭次數 ↓ ↑