車輪烷模板導引法之合成策略

1. 穿透後末端封鎖法：

以非共價作用力讓一個大環分子與桿狀分子進行辨識，形成熱力學穩定的準 車輪烷結構，此時再加入大型封鎖基團將桿狀分子末端封住，使大環分子鎖 於其中，即可得到車輪烷分子。

2. 夾鎖法：

使用一個環型分子前軀物，讓其於反應中與啞鈴型分子辨識，在大環分子前 軀物固定在啞鈴型分子中間時進行合環反應，便可將大環分子鎖於其中，形 成車輪烷，而由於反應中大環分子前軀物像是夾子一般，夾住啞鈴型分子，

因此命名為夾鎖法。

3. 滑套法：

此方法利用動力學穩定來形成車輪烷。當啞鈴型分子的封鎖基團尺寸適當 時，大環分子可以在較高的溫度環境下，可逆性的穿過封鎖基團與啞鈴型分 子的辨識中心做結合，此時因為產生非共價鍵作用力，使大環分子要脫離啞 鈴型分子的活化能大幅提高，並且當溫度下降後，大環分子便幾乎無法離開 啞鈴型分子，因此可視為穩定的車輪烷結構。

4. 穿透後末端膨脹法：

將大環分子穿透桿狀分子錯合，形成穩定準車輪烷，接著在桿狀分子較小的 末端基團上，於不額外加入其他試劑或原子情況下，做分子骨架重排，形成 尺寸足夠大的封鎖基團，封鎖住大環形成車輪烷。

5. 穿透後縮環法：

先以一個尺寸能自由穿透封鎖基團的大環分子與啞鈴型分子進行錯合形成 準車輪烷後，再將大環分子反應縮小，讓其不能通過封鎖基團，即可得到車 輪烷。

第二章、結果與討論

2.1 研究動機

凝膠 (gel) 是固體、類似果凍的材料，一種充分稀釋的交聯系統，性質介 於液體與固體之間，在穩定狀態下沒有流動性。以重量成分計算，膠體的主要成 分是液體，但由於液體中膠體分子間的三維交聯網絡，讓其在很多方面有著與固 體相近的特性。低分子量膠體^[20] (Low molecular weight gelators, LMOGs) 在近幾 年來快速地發展，其合成方便、通常具有溶液–膠體轉換 (sol–gel transformation) 的可逆性或是易被降解的特性，使膠體研究變得更加受到矚目，而本研究所探討

的水凝膠能進一步地使用在生物領域，如食品、化妝品、藥物傳送 (drug

delivery)、傷口治療 (wound healing) 以及組織工程 (tissue engineering) 等等，應 用領域相當廣泛。

形成膠體的過程^[21] (圖 3)，低分子量膠體分子上通常具有一些特定的官能 基，藉由非共價鍵作用力自組裝成一維的結構，這些一維結構彼此間會聚集疊合 組成奈米結構 (nanostructure)，奈米結構再進一步相互纏繞 (cross-linked) 形成 三維的網狀結構，並把溶液介質包覆於其中，而成為凝膠狀物質。低分子量膠體 最大的特點就是以非共價鍵作用力來觸發一連串的膠體化反應，其常用的官能基 如氫鍵、π-π 疊合、疏水效應、離子作用力、凡得瓦力等，而由於作用機制來自 於非共價鍵作用力，因此讓低分子量膠體可達到可逆的溶液－膠體轉換，常見的

方式有加入或移除熱源、控制pH 值，也可利用陰離子或氧化還原等方式進行。

圖3 膠體形成示意圖。

在 2008 年，Stoddart 教授設計一個具有膽固醇 (cholesterol) 與已知的分子 開關元件的車輪烷^[22]，讓此分子同時具有膠體化特性及分子開關功能 (圖 4)。啞 鈴型分子及車輪烷分子在3：2 的二氯甲烷 (dichloromethane) 與甲醇 (methanol) 混和溶液中皆會形成膠體，並且都可藉由溫度及氧化還原方式控制溶液－膠體轉 換如在已形成的膠體上加入氧化劑過氯酸鐵 (iron(III) perchlorate) 便可氧化樣

品，讓膠體溶解成溶液狀態，主要是因為 TTF 基團受到氧化後帶正電荷，分子

之間產生斥力而無法繼續堆疊，但作者並未提及是否可再藉由加入還原劑來恢復 此分子膠體的特性。

圖4 溶液－膠體轉換，(a) 啞鈴型分子 (0.5 M) (b) [2]車輪烷分子 (0.8 M) 在二

大環分子上醯胺的質子與尿素上的氧原子產生氫鍵，移動到尿素端，而如在此溶 液中加入適當的酸又可再回到二級銨陽離子端，證實了此車輪烷 1 為一酸鹼控制 的分子開關 (圖 6)。

圖6 車輪烷分子 1 受酸-鹼和鹽類控制分子開關與溶液－膠體轉換。

車輪烷分子 1 能夠溶於 1-戊醇 (1-pentanol)、1-己醇 (1-hexanol) 和辛酸乙酯 (ethyl caprylate) 中經超音波震盪數後靜置形成膠體，雖然其結構中有引入尿素官 能基能產生氫鍵作用力聚集分子，但通常還是需要配合其他結構輔助加強分子間 作用力，然而此車輪烷分子 1 並沒有使用如長碳鏈或是好的 π-π 疊合等可幫助形 成膠體的官能基，因此猜測有其他官能基輔助膠體的形成。

透過一系列相似分子的實驗比較推測，車輪烷分子 1 結構中除了尿素以外，

大環分子也參與了膠體的形成 (圖 7)，大環分子上的縮基 (C=O) 會與另一個車 輪烷分子的尿素 (N-H) 形成氫鍵使分子彼此堆疊，因此大環分子的位置及向位 改變都將會影響分子的堆疊模式，進而使膠體瓦解。有了這獨特的堆疊性質，讓 此車輪烷分子不但可以利用酸-鹼及陰離子控制分子開關，更可以藉此控制此膠 體分子的溶液–膠體轉換 (圖 6)。

圖7 車輪烷分子 1 之堆疊機制以及陰離子造成的相轉變。

設計一個膠體分子需要多種官能基及作用力的配合，讓膠體分子在溶劑中的 溶解度介於溶與不溶之間，在形成膠體時不會直接形成結晶或是沈澱，而要設計 一個具有功能性、受控制的膠體分子則更是不容易，必須加入一些特殊的官能基 如光控制常使用的偶氮苯^[24] (azobenzene)，其往往會限制、改變分子的結構，讓 膠體分子的結構設計更加複雜。因此在本研究中我們想透過內鎖分子車輪烷的概 念，在不改變原有膠體分子結構的情況下，於膠體分子中內鎖上具有功能的大環 分子形成車輪烷，此車輪烷分子會因大環分子的阻礙而無法順利堆疊，直接溶解 於溶劑之中，當我們對車輪烷分子給予刺激造成大環分子斷裂時，原有的膠體分 子便會釋放並恢復原有膠體的特性。希望能將此概念用在一些已被報導過並且分 子適用於我們合成車輪烷系統，如有尿素或醯胺等官能基的膠體分子，讓這些分 子變成具有功能性的膠體分子。本論文中主要將研究一個已報導的水凝膠分子，

在此分子全接上保護基，可溶於有機溶劑的情況下，內鎖上一個受到光刺激便會 斷開的大環分子，在去掉全部保護基溶於水後，希望能成為一個可受到光啟動觸 發的水凝膠分子。

2.2 車輪烷分子的設計

車輪烷的大環分子設計，我們將使用二胺分子 3 及二醛分子 4，並配合本實

驗室過去所發表的系統^[25]，以鈉離子做為模版利用夾鎖法合成出車輪烷分子 5 (流程 3)。混合等當量的二胺分子、二醛分子和鈉離子於氯仿下進行平衡反應，

此時具有二乙二醇 (diethylene glycol) 的二胺分子和含吡啶的二醛分子將會與尿 素之間產生離子偶極作用力 (ion-dipole interaction) 進行預排列，因此需要使用 低極性的溶劑來穩定錯合物的生成，其中尿素結構羰基上的氧和二胺分子上的二