以車輪烷為架構之光致水凝膠研究

國立臺灣大學理學院化學系 碩士論文

Department of Chemistry College of Science

National Taiwan University Master thesis

以車輪烷為架構之光致水凝膠研究 A Photo-Triggerable Rotaxane-Based Hydrogel

顧庭嘉 Ting-Jia Gu

指導教授：邱勝賢 博士 Advisor: Sheng-Hsien Chiu, Ph.D.

中華民國 105 年 7 月

July 2016

中文摘要

本研究中，我們利用實驗室先前所發表的系統，以鈉離子為模版，對一個具 有尿素單元的分子進行辨識合成車輪烷。此尿素分子在未接上保護基的情況下可 溶於水中並形成水凝膠，但在經由夾鎖法鎖上大環分子，形成車輪烷的結構後便 可抑制其凝膠化作用。希望能將此系統做延伸，設計上一個可受光刺激斷裂的大 環，讓此車輪烷分子可在接受光照後產生水凝膠。

英文摘要

We reported a single urea functionality in a hydrogelator that could

be“clipped＂by a macrocycle generated from a diamine and a dialdehyde through the templating effect of a Na ⁺ ion. The interlocked macrocycle on the hydrogelator would restrained the solution from hydrogelizing. In addition, the ability to

hydrogelize could be recovered by utilizing irradiation.

目錄

中文摘要... i 

英文摘要... ii 

目錄... iii 

圖目錄... iv 

流程目錄... v 

第一章、導論... 1

1.1 前言... 1

1.2 內鎖型分子：車輪烷... 2

1.3 車輪烷分子的合成策略... 3

1.3.1 早期車輪烷分子的合成... 3

1.3.2 模版導引法... 4

第二章、結果與討論... 7

2.1 研究動機... 7

2.2 車輪烷分子的設計... 12

2.3 車輪烷分子合成測試... 15

2.4 結論... 22

第三章、實驗部分... 23

第四章、參考文獻... 33

附錄... 37

圖目錄

圖1 各種非共價鍵作用力。... 2 

圖2 (a) 車輪烷與 (b) 交環烷卡通示意圖。 ... 3 

圖3 膠體形成示意圖。... 8 

圖4 溶液－膠體轉換，(a) 啞鈴型分子 (0.5 M) (b) [2]車輪烷分子 (0.8 M) 在二 氯甲烷 / 甲醇 (3:2) 溶液中加熱至 40 ºC 及冷卻至 0 ºC。 ... 9 

圖5 具有二級銨鹽和尿素的車輪烷分子 1 。... 9 

圖6 車輪烷分子 1 受酸-鹼和鹽類控制分子開關與溶液－膠體轉換。 ... 10 

圖7 車輪烷分子 1 之堆疊機制以及陰離子造成的相轉變。... 11 

圖8 具有尿素官能基的膠體分子 7。... 13 

圖9 部分^１H NMR 光譜 (400 MHz，CDCl3，298 K) ，混合等當量的二胺分子 3、二醛分子 4、啞鈴型分子 6 與 NaTFPB 在 323 K 下加熱平衡 (a) 0 h (b) 12 h (c) 24 h (d) 2 day (e) 3 day (f) 1 當量的二胺分子 3、二醛分子 4 及 0.5 當量的NaTFPB 在 323 K 下加熱 24 h 生成[2]交環烷之訊號。 ... 16 

圖 10 副產物[2]交環烷分子 23 之結構。... 16 

圖11 部分^１H NMR 光譜 (400 MHz，CDCl3，298 K) ，混合啞鈴型分子 6 與 NaTFPB 在 323 K 下加熱平衡，其所加入的 NaTFPB 當量數分別為 (a) 0、(b) 1、(c) 2、(d) 3 當量。 ... 17 

圖12 部分^１H NMR 光譜 (400 MHz，CDCl3，298 K) ，混合等當量的二胺分 子 3、二醛分子 4、啞鈴型分子 6 與 NaTFPB 在 323 K 下加熱 (a) 0 h (b) 2 h (c) 4 h (d) 12 h (e) 1 當量的二胺分子 3、二醛分子 4、啞鈴型分子 2 及 NaTFPB 在 323 K 下加熱 6 h 生成[2]車輪烷分子之訊號；․為[2]交環烷 23 亞胺訊號，＊為大環亞胺訊號。... 19 

圖13 含苯甲醯保護基的車輪烷分子 23 和去保護基的車輪烷分子 24。... 20 

流程目錄

流程1 利用統計法合成車輪烷... 4 

流程2 車輪烷模板導引法之合成策略... 5 

流程3 [2]車輪烷分子 5 之合成步驟 ... 12 

流程4 啞鈴型分子之置備... 14 

流程5 亞胺形式[2]車輪烷合成反應式 ... 15 

以車輪烷為架構之光致水凝膠研究 A photo-triggerable rotaxane-based

hydrogel

第一章、導論

1.1 前言

超分子化學^[1] (supramolecular chemistry) 是一門新興化學領域，涉及範圍廣

泛，與傳統化學、材料化學、生命科學等多種領域緊密相連，此名詞在1987 年

由諾貝爾化學獎得主Jean-Marie Lehn 教授所提出，並定義為：「研究兩個或兩個 以上的分子相互間作用，組成具特定幾何結構或是功能，及其在相互作用下所產 生的動力及熱力行為的一種化學。」

相較於一般分子化學的共價鍵結，非共價鍵作用力^[2] (noncovalent interaction) 能量較小，但其在分子內結構或是分子在溶液或晶格的排列中有著相當重要的角 色。這些作用力包含氫鍵^[3] (hydrogen bond)、π-π疊合^[4] (π-π stacking)、金屬 -配位基^[5] (metal-ligand)、凡得瓦力^[6] (van der Waals force)、靜電力^[7] (electrostatic effect) 以及疏水效應^[8] (hydrophobic effect) 等非共價鍵作用力 (圖 1)。近年來，

超分子化學家們也利用了這些微弱的作用力，發展出不同的研究領域，如主客化 學^[9] (host-guest chemistry)、分子辨識^[10] (molecular recognition)、內鎖分子^[11]

(interlocked molecular)、分子自組裝^[12] (molecular self-assembly) 等，讓超分子化 學發展成為另一個全新的化學領域，而在本研究中，我們主要會利用內鎖分子結 構做進一步的應用。

圖1 各種非共價鍵作用力。

1.2 內鎖型分子：車輪烷

內鎖型分子通常由兩個或兩個以上的元件所組成，元件之間沒有任何共價鍵 結，但若要分開各個元件卻必須以破壞共價鍵方式才可達成，最典型的內鎖型分 子例子如車輪烷 (rotaxane) 及環連體 (catenane) (圖 2)。

車 輪 烷 的 基 本 結 構 為 一 個 環 型 分 子 (macrocycle) 鎖 於 啞 鈴 型 分 子 (dumbbell) 中，其中兩分子間並沒有經由共價鍵連結，然而環型分子因受到啞鈴 型分子兩端大型尺寸的封鎖基團限制而無法直接脫離，因此可視為一個獨立分 子，而車輪烷常會以[n]車輪烷 ([n]rotaxane) 表示，其中 n 為組成此內鎖分子的 元件個數，如[2]車輪烷即是代表由一個環型分子與一個啞鈴型分子兩個元件組 成。

圖2 (a) 車輪烷與 (b) 交環烷卡通示意圖。

1.3 車輪烷分子的合成策略

1.3.1 早期車輪烷分子的合成

早期合成出車輪烷的方法主要有兩種，「統計法」 (statistical approach) 和「直 接合成法」 (Directed Syntheses)。統計法簡單來說是指長鏈分子環化或是前後鎖 上大型取代基時，在隨機的狀況下正巧穿入另一個大環分子中，而產生出內鎖型 分子。直接合成法則是先直接以共價鍵的形態做出車輪烷前軀物，再切斷大環分 子與啞鈴形分子之間的共價鍵來得到車輪烷，但此兩種方法產率皆低或是需要精 細的合成設計，過程複雜且冗長，難以被廣泛運用。

第一個合成車輪烷的例子，是在 1976 年由 Harrison 教授利用統計法合成

[13]，首先將環形分子修飾在樹脂上，並將樹脂填裝於管柱中，用含有 1,10-癸二 醇 (decane-1,10-diol) 和三苯基氯甲烷 (triphenylmethyl chloride) 的有機溶劑沖 洗管柱數十次，最後再將環形分子從樹脂上水解下來，經管柱層析純化可能到產 率6%的[2]車輪烷 (流程 1)。

(a)  (b) 

流程1 利用統計法合成車輪烷

1.3.2 模版導引法

隨著超分子化學領域的進步，許多高效率、較簡易的合成車輪烷方法逐一被 開發出來。像是在 1981 年 Ogino 教授即使用了超分子化學法合成出[2]車輪烷

[14]，其方法是使用一些已被發展研究的特殊大環分子，如冠醚 (crown ether)、環 糊精 (cyclodextrins) 等，作為主體可與特定的客體進行辨識，形成輪 (wheel) 與 軸 (axle) 的幾何構形—準車輪烷 (pseudorotaxne) 結構，接著再將軸的兩端共價 鍵結大型取代基，封鎖住大環分子，即可合成出車輪烷。相較於傳統的方式，超 分子化學大幅地提高了車輪烷的合成產率及應用性。

在現行最常使用的方法是「模版導引法」 (Template-Directed approach) (流

程2)，此方法運用非共價鍵作用力以及自組裝的概念，讓內鎖分子的前驅物彼此

間藉由分子辨識系統，預排列 (preorganize) 形成一個能量相對穩定的空間結 構，再進一步形成共價鍵鎖住該分子。由於是使用非共價鍵作用力作為分子間排 列的驅動力，因此在反應中即可利用各種特殊的辨識系統，來產生預期中的立體 化學結構，一般常用到的非共價鍵作用力，如氫鍵、π-π 疊合、疏水力、陰離子 及陽離子模版等等。

利用模版導引法合成車輪烷的策略有相當多種，例如穿透後末端封鎖法^[15]

(threading-followed-by-stoppering)、夾鎖法^[16] (clipping)、滑套法^[17] (slippage) 以

及本實驗室發展出的穿透後末端膨脹法^[18] (threading-followed-by-swelling)、穿 透後縮環法^[19] (threading-followed-by-shrinking) (流程 2)。

流程 2 車輪烷模板導引法之合成策略

1. 穿透後末端封鎖法：

以非共價作用力讓一個大環分子與桿狀分子進行辨識，形成熱力學穩定的準 車輪烷結構，此時再加入大型封鎖基團將桿狀分子末端封住，使大環分子鎖 於其中，即可得到車輪烷分子。

2. 夾鎖法：

使用一個環型分子前軀物，讓其於反應中與啞鈴型分子辨識，在大環分子前 軀物固定在啞鈴型分子中間時進行合環反應，便可將大環分子鎖於其中，形 成車輪烷，而由於反應中大環分子前軀物像是夾子一般，夾住啞鈴型分子，

因此命名為夾鎖法。

3. 滑套法：

此方法利用動力學穩定來形成車輪烷。當啞鈴型分子的封鎖基團尺寸適當 時，大環分子可以在較高的溫度環境下，可逆性的穿過封鎖基團與啞鈴型分 子的辨識中心做結合，此時因為產生非共價鍵作用力，使大環分子要脫離啞 鈴型分子的活化能大幅提高，並且當溫度下降後，大環分子便幾乎無法離開 啞鈴型分子，因此可視為穩定的車輪烷結構。

4. 穿透後末端膨脹法：

將大環分子穿透桿狀分子錯合，形成穩定準車輪烷，接著在桿狀分子較小的 末端基團上，於不額外加入其他試劑或原子情況下，做分子骨架重排，形成 尺寸足夠大的封鎖基團，封鎖住大環形成車輪烷。

5. 穿透後縮環法：

先以一個尺寸能自由穿透封鎖基團的大環分子與啞鈴型分子進行錯合形成 準車輪烷後，再將大環分子反應縮小，讓其不能通過封鎖基團，即可得到車 輪烷。

第二章、結果與討論

2.1 研究動機

凝膠 (gel) 是固體、類似果凍的材料，一種充分稀釋的交聯系統，性質介 於液體與固體之間，在穩定狀態下沒有流動性。以重量成分計算，膠體的主要成 分是液體，但由於液體中膠體分子間的三維交聯網絡，讓其在很多方面有著與固 體相近的特性。低分子量膠體^[20] (Low molecular weight gelators, LMOGs) 在近幾 年來快速地發展，其合成方便、通常具有溶液–膠體轉換 (sol–gel transformation) 的可逆性或是易被降解的特性，使膠體研究變得更加受到矚目，而本研究所探討

的水凝膠能進一步地使用在生物領域，如食品、化妝品、藥物傳送 (drug

delivery)、傷口治療 (wound healing) 以及組織工程 (tissue engineering) 等等，應 用領域相當廣泛。

形成膠體的過程^[21] (圖 3)，低分子量膠體分子上通常具有一些特定的官能 基，藉由非共價鍵作用力自組裝成一維的結構，這些一維結構彼此間會聚集疊合 組成奈米結構 (nanostructure)，奈米結構再進一步相互纏繞 (cross-linked) 形成 三維的網狀結構，並把溶液介質包覆於其中，而成為凝膠狀物質。低分子量膠體 最大的特點就是以非共價鍵作用力來觸發一連串的膠體化反應，其常用的官能基 如氫鍵、π-π 疊合、疏水效應、離子作用力、凡得瓦力等，而由於作用機制來自 於非共價鍵作用力，因此讓低分子量膠體可達到可逆的溶液－膠體轉換，常見的

方式有加入或移除熱源、控制pH 值，也可利用陰離子或氧化還原等方式進行。

圖3 膠體形成示意圖。

在 2008 年，Stoddart 教授設計一個具有膽固醇 (cholesterol) 與已知的分子 開關元件的車輪烷^[22]，讓此分子同時具有膠體化特性及分子開關功能 (圖 4)。啞 鈴型分子及車輪烷分子在3：2 的二氯甲烷 (dichloromethane) 與甲醇 (methanol) 混和溶液中皆會形成膠體，並且都可藉由溫度及氧化還原方式控制溶液－膠體轉 換如在已形成的膠體上加入氧化劑過氯酸鐵 (iron(III) perchlorate) 便可氧化樣

品，讓膠體溶解成溶液狀態，主要是因為 TTF 基團受到氧化後帶正電荷，分子

之間產生斥力而無法繼續堆疊，但作者並未提及是否可再藉由加入還原劑來恢復 此分子膠體的特性。

圖4 溶液－膠體轉換，(a) 啞鈴型分子 (0.5 M) (b) [2]車輪烷分子 (0.8 M) 在二 氯甲烷 / 甲醇 (3:2) 溶液中加熱至 40 ºC 及冷卻至 0 ºC。

2010 年，本實驗室也合成設計了一個具有二級銨鹽和尿素的車輪烷分子 1^[23]，此車輪烷分子 1 (圖 5) 既可在特定溶劑中形成膠體，也具有分子開關功能，

並能控制分子的溶液–膠體轉換。

HN H N O NH₂

N HN

NH

O

O O O O

1

PF₆^-

圖5 具有二級銨鹽和尿素的車輪烷分子 1 。

車輪烷分子 1 合成策略是利用大環分子與桿狀分子上的二級銨鹽進行辨 識，形成準車輪烷結構，再與封鎖基團反應形成尿素，產生[2]車輪烷分子。由 於再高極性溶劑中，大環分子對雙苯基尿素衍生物的鍵結能力相當弱，因此推斷 在硝基甲烷中大環分子傾向待在二級銨陽離子端，當加入適當的鹼去質子化後，

(a) 

(b) 

大環分子上醯胺的質子與尿素上的氧原子產生氫鍵，移動到尿素端，而如在此溶 液中加入適當的酸又可再回到二級銨陽離子端，證實了此車輪烷 1 為一酸鹼控制 的分子開關 (圖 6)。

圖6 車輪烷分子 1 受酸-鹼和鹽類控制分子開關與溶液－膠體轉換。

車輪烷分子 1 能夠溶於 1-戊醇 (1-pentanol)、1-己醇 (1-hexanol) 和辛酸乙酯 (ethyl caprylate) 中經超音波震盪數後靜置形成膠體，雖然其結構中有引入尿素官 能基能產生氫鍵作用力聚集分子，但通常還是需要配合其他結構輔助加強分子間 作用力，然而此車輪烷分子 1 並沒有使用如長碳鏈或是好的 π-π 疊合等可幫助形 成膠體的官能基，因此猜測有其他官能基輔助膠體的形成。

透過一系列相似分子的實驗比較推測，車輪烷分子 1 結構中除了尿素以外，

大環分子也參與了膠體的形成 (圖 7)，大環分子上的縮基 (C=O) 會與另一個車 輪烷分子的尿素 (N-H) 形成氫鍵使分子彼此堆疊，因此大環分子的位置及向位 改變都將會影響分子的堆疊模式，進而使膠體瓦解。有了這獨特的堆疊性質，讓 此車輪烷分子不但可以利用酸-鹼及陰離子控制分子開關，更可以藉此控制此膠 體分子的溶液–膠體轉換 (圖 6)。

圖7 車輪烷分子 1 之堆疊機制以及陰離子造成的相轉變。

設計一個膠體分子需要多種官能基及作用力的配合，讓膠體分子在溶劑中的 溶解度介於溶與不溶之間，在形成膠體時不會直接形成結晶或是沈澱，而要設計 一個具有功能性、受控制的膠體分子則更是不容易，必須加入一些特殊的官能基 如光控制常使用的偶氮苯^[24] (azobenzene)，其往往會限制、改變分子的結構，讓 膠體分子的結構設計更加複雜。因此在本研究中我們想透過內鎖分子車輪烷的概 念，在不改變原有膠體分子結構的情況下，於膠體分子中內鎖上具有功能的大環 分子形成車輪烷，此車輪烷分子會因大環分子的阻礙而無法順利堆疊，直接溶解 於溶劑之中，當我們對車輪烷分子給予刺激造成大環分子斷裂時，原有的膠體分 子便會釋放並恢復原有膠體的特性。希望能將此概念用在一些已被報導過並且分 子適用於我們合成車輪烷系統，如有尿素或醯胺等官能基的膠體分子，讓這些分 子變成具有功能性的膠體分子。本論文中主要將研究一個已報導的水凝膠分子，

在此分子全接上保護基，可溶於有機溶劑的情況下，內鎖上一個受到光刺激便會 斷開的大環分子，在去掉全部保護基溶於水後，希望能成為一個可受到光啟動觸 發的水凝膠分子。

2.2 車輪烷分子的設計

車輪烷的大環分子設計，我們將使用二胺分子 3 及二醛分子 4，並配合本實

驗室過去所發表的系統^[25]，以鈉離子做為模版利用夾鎖法合成出車輪烷分子 5 (流程 3)。混合等當量的二胺分子、二醛分子和鈉離子於氯仿下進行平衡反應，

此時具有二乙二醇 (diethylene glycol) 的二胺分子和含吡啶的二醛分子將會與尿 素之間產生離子偶極作用力 (ion-dipole interaction) 進行預排列，因此需要使用 低極性的溶劑來穩定錯合物的生成，其中尿素結構羰基上的氧和二胺分子上的二 乙二醇的氧原子會與鈉離子進行配位，而含吡啶的二醛分子與二胺分子形成的亞 胺 (imine) 會與尿素上的 N-H 形成氫鍵，產生穩定的準車輪烷結構，透過硼氫 化鈉還原亞胺反應後，即可得到[2]車輪烷分子 5。

NH N H

O OR

OR RO

RO

R = hexyl

+

O O

O

NH2 H2N

+

N

O

O O

NH N H O

OR

OR OR

RO

O O

O NH HN

N O

1) NaTFPB, CHCl₃, 50^C 2) NaBH4, MeOH

R = hexyl 2

3 4

5 40%

流程3 [2]車輪烷分子 5 之合成步驟 

啞鈴型分子的部份，我們參考文獻選用膠體分子 7^[26]，此膠體分子可在重量

濃度4％下溶於水中並形成水凝膠，其結構中具有尿素可提供氫鍵，苯環部分提

供π-π疊合或疏水力等分子間作用力，而結構末端則有二乙二醇及醣分子幫助 其在水中的溶解能力。我們將利用此分子中的尿素做為辨識中心以及末端醣基可 作為封鎖基團，並讓醣基皆接上保護基，溶於有機溶劑的情況下，進行車輪烷分 子的合成。

圖8 具有尿素官能基的膠體分子 7。

我們按照文獻的合成方法成功得到了尿素衍生物 6 (流程 4)，希望能將此分 子和二胺分子 3、二醛分子 4 以及 NaTFPB 利用先前所提到的鈉離子為模版夾鎖 法來合成到車輪烷，接著再將此分子去除保護基後，預期此分子能順利溶於水中 並抑制此膠體分子的凝膠化作用。

AcO O AcO

AcO OAc

OAc AcO O

AcO AcO

OAc

O O

AcO O AcO

AcO OAc

O O OTs

OH

HO OH

NH2

HO OH

HCl

N₃

HO OH

N₃

O

AcO O AcO

AcO OAc R' O

2 O O

2 R'

R' = TsCl / Et₃N / DMAP

CH₂Cl₂ 88%

1) NH4OH 2) HCl

HCl / NaNO₂/ NaN₃ H₂O 45%

K2CO3

CH3CN 76%

N₃

O

BzO O BzO

BzO OBz R'' O

2 O O

2 R''

R'' =

1) NaOMe / MeOH / CH2Cl2

2) BzCl / DMAP / pyridine 1) HBr / AcOH

2) diethyleneglycol Na₂SO₄/ Ag₂CO₃ CH₂Cl₂

69%

70%

81%

NH₂

O O

R'' 2 O O

2 R''

8 9 10

11 12

13

15 14

17

16 17

triphosgene / Et3N THF

N

O O

R 2 O O

2 R CO

O O

O

NH2

H2N NH2

+

18 or 19

20

THF O

O O

HN HN

RO

O O

N H N

H O

R RO NH O

NH OR

O

R O

R

BzO O BzO

BzO OBz

O O

R =

68%

NH₂

O O

R' 2 O O

2 R'

16

AcO O AcO

AcO OAc

O O

R = 6

21

H₂/ Pd-C EtOAc / MeOH

88%

H2/ Pd / C EtOAc / MeOH

82%

OH

流程4 啞鈴型分子之置備

2.3 車輪烷分子合成測試

流程5 亞胺形式[2]車輪烷合成反應式

我們將等當量 (10 mM) 的二胺分子 3、二醛分子 4、啞鈴型分子 6 與 NaTFPB 混合加入氘氯仿於50 ºC 下反應 (流程 5)，由氫核磁共振光譜 (¹H NMR) 追蹤至 平衡 (3 天) (圖 9)，從圖譜中雖然一開始即有一些新訊號的生成，但其隨著平衡 時間增加，訊號強度逐漸下降，僅有副產物[2]交環烷 23 之比例增加，其訊號位 置與圖9(e) 1 當量的二胺分子 3、二醛分子 4 以及 0.5 當量的 NaTFPB 於氘氯仿 下加熱至平衡所形成的[2]交環烷 23 之氫譜訊號吻合。而我們有再嘗試使用過當 量的二胺分子 3、二醛分子 4 及 NaTFPB，希望能提高形成車輪烷的比例，但[2]

交環烷 23 仍為平衡溶液中的主要產物。

圖9 部分^１H NMR 光譜 (400 MHz，CDCl3，298 K) ，混合等當量的二胺分子 3、二醛分子 4、啞鈴型分子 6 與 NaTFPB 在 323 K 下加熱平衡 (a) 0 h (b)

12 h (c) 24 h (d) 2 day (e) 1 當量的二胺分子 3、二醛分子 4 及 0.5 當量的 NaTFPB 在 323 K 下加熱 24 h 生成[2]交環烷之訊號。

圖 10 副產物[2]交環烷分子 23 之結構。

在平衡反應中都是傾向[2]交環烷 23 的形成，我們推測可能的原因是啞鈴型 分子 6 結構中同時含有尿素及乙二乙醇官能基，此兩者皆能與鈉離子產生作用 力，其可能造成啞鈴型分子內或分子間與鈉離子鍵結，使溶液中可作為車輪烷模 板的鈉離子比例下降，並促使大環形成[2]交環烷 23。如圖 11 所示，¹H NMR 測

23  (a) 

(b) 

(c) 

(d) 

(e) 

試可看到在啞鈴型分子中加入0-4 當量的 NaTFPB，皆造成啞鈴型分子部分訊號 的位移，乙二乙醇的訊號也有明顯變寬的現象 (broaden)，證明了啞鈴型分子 6

確實會與鈉離子產生鍵結。另外我們也測試將啞鈴型分子與NaTFPB 預混合後再

加入二胺分子 3、二醛分子 4，則完全不會有[2]交環烷 23 以外的新訊號生成，

推測啞鈴型分子與鈉離子的鍵結穩定，並使大環傾向轉成[2]交環烷 23 而影響了 車輪烷的形成。

圖11 部分^１H NMR 光譜 (400 MHz，CDCl3，298 K) ，混合啞鈴型分子 6 與 NaTFPB 在 323 K 下加熱平衡，其所加入的 NaTFPB 當量數分別為 (a) 0、(b) 1、

(c) 2、(d) 3 當量。

由於反應平衡最終會傾向啞鈴型分子自行鍵結鈉離子與[2]交環烷 23 的形 成，我們試著調整反應的時間以及條件。發現在追蹤光譜中 [圖 9(a)] 加熱初始 即有其中一種訊號 (8.20 ppm)，從實驗室先前的研究 ^[25a]推測是已夾鎖上啞鈴型

(a) 

(b) 

(c) 

(d) 

分子的大環亞胺的訊號。

圖12(e) 為化合物 2 進行夾鎖法合成車輪烷的平衡光譜，在此平衡狀態下大

部分的大環分子皆鎖上啞鈴型分子並生成8.20 ppm 亞胺訊號，實際利用硼氫化

鈉還原反應也可得到40%產率的[2]車輪烷分子 5。因此推測此訊號可能代表著車

輪烷的生成，另外從氫核磁共振之擴散排列光譜 (DOSY NMR spectroscopy) 中 得知此亞胺訊號確實為溶液中體積最大的分子 (附錄)，但由於此訊號會隨著時 間增長強度逐漸降低，推斷在此平衡反應中形成的車輪烷並非熱力學最穩定的狀 態。因此我們測試了配置樣品時將所有藥品同時混合，發現[2]交環烷 23 確實會 提早生成，影響車輪烷形成的量。所以除了縮短反應進行的時間，在配置樣品時 必須將啞鈴型分子於最後加入，避免啞鈴型分子率先與鈉離子鍵結，

如圖12 所示，當反應加熱至 2 小時可看到車輪烷的訊號，而當加熱至 4 小 時後，[2]交環烷 23 便會開始生成，雖然在 6 小時內車輪烷的訊號強度並沒有因 [2]交環烷 23 的產生而明顯下降，但在長時間的平衡測試中，最終大環及車輪烷 訊號都會減少而轉變成[2]交環烷 23，並且[2]交環烷 23 可能會增加分離上的困

難，因此在之後的夾鎖法合成車輪烷實驗都以加熱2 小時為反應條件。

圖12 部分^１H NMR 光譜 (400 MHz，CDCl3，298 K) ，混合等當量的二胺分 子 3、二醛分子 4、啞鈴型分子 6 與 NaTFPB 在 323 K 下加熱 (a) 0 h (b) 2 h (c) 4 h (d) 12 h (e) 1 當量的二胺分子 3、二醛分子 4、啞鈴型分子 2 及 NaTFPB 在 323 K 下加熱 6 h 生成[2]車輪烷分子之訊號；․為[2]交環烷 23 亞胺訊號，＊為大環亞胺訊號。

找到最佳反應條件後，我們接著使用硼氫化鈉還原亞胺鍵，發現產物微溶於 水中，推測乙醯 (acetyl) 保護基在此條件下會被還原，使粗產物難以再進一步分 離 鑑 定 ， 我 們 也 嘗 試 使 用 較 弱 且 不 影 響 乙 醯 保 護 基 的 還 原 劑 ， 苯 硒 酚 (Selenophenol) 及三乙酰氧基硼氫化鈉 (Sodium triacetoxyborohydride) 來還原亞 胺鍵，但都無法成功得到車輪烷分子，因此我們將啞鈴型分子 6 的乙醯保護基改 為不會受硼氫化鈉所影響的苯甲醯 (benzoyl) 保護基來做接下來的研究。

啞鈴型分子 21 的合成路徑如流程 4，依照文獻合成出化合物 14 後，我們將 化合物 14 利用甲醇鈉 (sodium methoxide) 於甲醇和二氯甲烷混和溶劑中去除乙

(a) 

(b) 

(c) 

(d) 

(e) 

醯保護基，再將得到的粗產物溶於吡啶中，與苯甲醯氯 (benzoyl chloride) 和 4- 二甲氨基吡啶 (4-dimethylaminopyridine) 反應得到苯甲醯基保護的化合物 15。

將化合物 15 溶於乙酸乙酯 (ethyl acetate) 和甲醇中，以鈀碳催化劑(palladium on carbon, Pd/C) 催化，於氫氣環境下還原成苯胺衍生物 17，接著於四氫呋喃 (tetrahydrofuran) 中將苯胺衍生物 17 經由與三光氣 (triphosgene) 反應轉換成異 氰酸酯 (isocyanate)，再與化合物 20 加熱反應 1 天即可得到啞鈴型分子 21。

成功得到啞鈴型分子 21 後，做相同條件的¹H NMR 追蹤測試 (附錄) 可得

到相似的結果，加熱2 小時後利用硼氫化鈉還原不穩定的亞胺鍵，粗產物不經管

柱層析，直接對二級胺進行甲基化反應後，再透過管柱層析分離，即可成功得到 產率 17%的[2]車輪烷分子 24，最後將[2]車輪烷分子 24 以甲醇鈉去掉苯甲醯保 護基溶於水後，經由高效液相色譜法 (high performance liquid chromatography, HPLC) 純化分離即可得到[2]車輪烷分子 25。

O

O O

HN HN

RO

O O

NH

O R RO

O NH

NH O R

O

R O

R

N N N

O O O O

NH

O 24 BzO BzO

BzO OBz

O O

R =

HO O HO

HO OH

O O 25

O

O O

HN HN

RO

O O

NH

O R RO

O NH

NH O R

O

R O

R

N N N

O O

O O

NH NaOMe

MeOH / CH2Cl2

25 24

50%

  圖13 含苯甲醯保護基的車輪烷分子 24 和去保護基的車輪烷分子 25。

我們預期車輪烷分子上的大環分子能夠抑制啞鈴型分子在水中彼此堆疊形 成水凝膠，因此我們將車輪烷分子 25 依照文獻配置水凝膠的條件溶於水中靜置 數小時，皆未觀察到水凝膠的形成，甚至配置超過啞鈴型分子的臨界凝膠濃度 (重量濃度 2%) 數倍 (重量濃度 8%) 溶液依然保持澄清，成功的抑制了啞鈴型分 子的凝膠化作用。

2.4 結論

我們成功的對已報導過的膠體分子，以鈉離子做為模版利用夾鎖法合成出車 輪烷分子，並且抑制了分子的凝膠化作用，希望日後能夠利用此系統將一個受到 光刺激便會斷開的大環分子夾鎖到膠體分子上，讓此分子能夠藉由光控制釋放膠 體分子並恢復凝膠化的能力，讓其能夠有更廣泛的應用。

第三章、實驗部分

碳、氫核磁共振光譜 (¹³C NMR, ¹H NMR) 是使用 Varian Mercury Plus 400 MHz NMR 及 Bruker Avance III 400MHz NMR 核磁共振光譜儀，化學位移 (chemical shift) 單位為 ppm，以氘氯仿 (CDCl3, CHCl3: δ = 7.24)、氘丙酮 (CD^３ COCD3, CD2HCOCD3: δ = 2.05) 及氘二甲基亞碸 (CD3SOCD3, CD2HSOCD3: δ = 2.50) 為溶劑測得，吸收峰分裂方式 (splitting patterns) 表示如下: s 表單峰 (singlet)，d 表雙線 (doublet)，dd 表雙線的雙線 (doublet of doublets)， t 表三 重線 (triplet)，q 表四重線 (quartet)， m 表多重線 (multiplet)， br 表寬峰 (broad)，偶合常數以 J 表示，單位為 Hz。質譜由國科會台北貴儀中心代測而得 ESI 質譜。熔點由 Fargo MP-2D 熔點測定儀所測得。薄片層析 (TLC) 採用 Merck Art. 5715 0.25 mm precoated sheet。管柱層析是採用矽膠 60 (60-230 mesh)、

60 (230-400 mesh) 或 RP-C18 (40-63 m)。高效液相色譜法 (HPLC) 管柱是採用 SunFire^TM Prep C18 Column。

液態反應皆在磁攪拌器及氮氣下操作，反應若需無水條件，則玻璃器皿 先在抽真空下加熱乾燥，待冷卻後置入氮氣才開始反應。反應用四氫呋喃及二氯 甲烷由 LC Technology Solution Inc. SPBT-1 櫃體式溶劑純化系統乾燥後使用。

合成所需藥品購自 Aldrich、Arcos、Merck、TCI 等藥廠所生產之試藥

Azide 15:

Compound 14 (1.40 g, 1.42 mmol) was dissolved in CH2Cl2 (17.7 mL)and a solution of NaOMe/MeOH (53.2 mL, 0.05 M) was added. The mixture was stirred for 6 hr at rt.

Amberlite IR-120 H+ was added and stirred until the solution turned neutral. The Amberlite was filtered off and washed with MeOH. The solvent was removed under reduced pressure and obtained orange oil product was afforded to the next reaction without further purification. The crude and DMAP (13.9 mg, 0.14 mmol) was dissolved in pyridine (7.1 mL) at 0 °C, whereupon benzoyl chloride (2.63 mL, 22.7 mmol) was added dropwise. After 15 min, the reaction mixture was brought to room temperature, and allowed to stir for 16h. The reaction was then cooled to 0 °C, quenched with MeOH (2 mL), and concentrated. The residue was then diluted with CH2Cl2 (50 mL) and washed with water (30 mL), saturated sodium bicarbonate solution (30 mL), dried over MgSO4, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, ethyl acetate/hexane, 3:7) to afford to afford product 15 as a white amorphous (1.81 g, 70

%). Mp 71-73 ºC;

1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.57-3.70 (m, 8H), 3.71-3.83 (m, 6H), 3.97-4.03 (m, 2H), 4.10-4.17 (m, 2H), 4.48 (dd, J = 12.1, 5.1 Hz, 2H), 4.62 (dd, J = 12.1, 3.1 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.51 (dd, J = 9.7, 7.8 Hz, 2H), 5.66 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 5.88 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 6.08 (s, 3H), 7.25-7.54 (m, 24H), 7.78-7.84 (m, 4H),

13

CDCl3 ) δ 63.4, 67.6, 69.8, 69.9, 70.0, 70.7, 72.1, 72.5, 73.1, 76.9, 77.2, 77.5, 98.6, 98.6, 101.6, 128.5, 128.6, 129.0, 129.5, 129.8, 130.0, 130.0, 133.3, 133.4, 133.5, 133.6, 142.0, 160.9, 165.3, 165.4, 166.0, 166.3 ppm; HRMS (ESI): calcd for C82H73N3O24, m/z 1484.4657 [M + H]⁺; found: 1456.4568

Aniline 17:

NH₂

O

BzO O BzOBzO

OBz R' O

2 O O

2 R'

R' =

17

A mixture of 15 (1.8 g, 1.22 mmol) and 10% Pd on carbon (150 mg) in ethyl acetate / methanol (48.5 mL, 1 : 3) was stirred at room temperature for 6 h under hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (SiO2, ethyl acetate/hexane, 1:1). The desired product 17 was obtained as a white amorphous (1.44 g, 82%). Mp 74-75 ºC;

1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.56-3.68 (m, 8H), 3.79-3.87 (m, 6H), 3.92-3.98 (m, 2H), 4.10-4.16 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 12.2, 5.0 Hz, 2H), 4.61 (dd, J = 12.1, 3.2 Hz, 2H), 5.02 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.51 (dd, J = 9.8, 7.9 Hz, 2H), 5.66 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 5.81 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 5.85-5.94 (m, 4H), 7.25-7.54 (m, 24H), 7.79-7.83 (m, 4H), 7.85-7.89 (m, 4H), 7.95-8.02 (m, 8H); ¹³C NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 63.1, 67.1, 69.1, 69.8, 70.8, 72.0, 72.1, 73.1, 76.9, 77.2, 77.5, 91.5, 94.8, 101.3, 128.3, 128.4, 128.8, 129.3, 129.6, 129.7, 129.8, 133.2, 133.3, 133.5, 148.9, 160.8, 165.2, 165.9, 166.1 ppm; HRMS (ESI): calcd for C82H75NO24, m/z 1458.4757 [M + H]⁺; found:

1458.4709

Dumbbell 21:

Triphosgene (359 mg, 1.21 mmol) was added to a mixture of 17 (2.88 g, 1.97 mmol) and triethylamine (1.15 mL, 8.20 mmol) in THF (98.7 mL) at 0 C and the solution mixture was stirred at room temperature for 3 h. The solution mixture was then filtered and concentrated under reduced pressure to afford isocynate as a yellow liquid. A solution of isocynate in THF (7.5 mL) was added to 20 (132 mg, 0.30 mmol) and Dibutyltin dilaurate (18.3 μL, 0.03 mmol). The solution mixture was stirred and refluxed for 16 h. The organic solvent was then removed under reduced pressure and the residue was purified chromatographically (SiO2 ; MeOH/CH2Cl2, 1:99) to afford urea 21 as a white solid (965 mg, 68%). Mp 127-129 ºC

1H NMR (400 MHz, acetone-d6) δ 3.55-3.68 (m, 24H), 3.82-3.90 (m, 18H), 3.94-4.00 (m, 6H), 4.41-4.47 (m, 6H), 4.57 (dd, J = 12.2, 4.6 Hz, 6H), 4.67 (dd, J = 12.2, 2.8 Hz, 6H), 5.06 (s, 6H), 5.26 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 5.54 (dd, J = 9.6, 8.1 Hz, 6H) 5.77 (t, J = 9.7Hz, 6H), 6.00 (t, J = 9.6 Hz, 6H), 6.07 (s, 3H), 6.64 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 3H), 6.81

78H), 7.79-7.85 (m, 12H), 7.88-7.93 (m, 12H), 7.95-8.00 (m, 12H), 8.03-8.07 (m, 12H), 8.15 (s, 3H), 8.16 (s, 3H); ¹³C NMR (400 MHz, acetone-d6) δ 29.3, 29.5, 29.7, 29.9, 30.1, 30.3, 30.5, 63.8, 68.2, 70.0, 70.2, 70.4, 70.7, 71.1, 72.7, 73.1, 74.4, 96.4, 98.7, 101.8, 106.5, 109.5, 112.2, 127.0, 129.4, 129.5, 129.5, 130.1, 130.1, 130.3, 130.4, 130.5, 130.9, 134.1, 134.3, 134.4, 134.4, 138.9, 142.0, 142.5, 153.4, 160.3, 161.3, 165.8, 165.9, 166.3, 166.5, 206.3 ppm; MALDI-MS：calcd for C276H246N6O78, m/z 4914.5360 [M + H]⁺; found: 4914.998

Rotaxane 24:

BzO O BzOBzO

OBz

O O

R = 24

O

O O

HN HN

R O

O O

NH

O R R O

O NH

NH O R

O

R O

R

NH N

N N

O O

O O

The dumbbell 21 (300 mg, 0.06 mmol) was added to a solution mixture of diamine 3 (31.7 mg, 0.09 mmol), dialdehyde 4 (21.7 mg, 0.09 mmol), and NaTFPB in CHCl3

(6.10 mL)and stirred at 50 ºC for 2 h. The reaction mixture was added slowly to a solution of sodium borohydride (185 mg, 4.88 mmol) in MeOH (24.4 mL) over 10 min at 0 ºC and stirred at room temperature for 30 min. The precipitate was collected by filtration and washed with MeOH (50 mL). Then the crude product, paraformaldehyde (24.2 mg, 0.78 mmol) and formic acid (35.9 mg, 0.78 mmol) was further dissolved in DMF (1.30 mL) and it was kept at 60 °C overnight. The organic solvent removed under reduced pressure and the residue was partitioned between CH2Cl2 (40 mL) and saturated sodium bicarbonate solution (40 mL) and the organic layers were combined, dried over MgSO4, concentrated and purified chromatographically (SiO2 ; MeOH/TEA/CH2Cl2, 2:0.1:97.9) to afford rotaxane as yellow oil. (55.8 mg, 17%)

1H NMR (400 MHz, acetone-d6) δ 0.83 (s, 3H), 1.22-1.33 (m, 4H), 1.38 (s, 2H), 1.70 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 3.46-3.73 (m, 36H), 3.73-3.92 (m, 22H), 3.92-4.07 (m, 10H), 4.24-4.39 (m, 4H), 4.43-4.51 (m, 6H), 4.53-4.60 (m, 6H), 4.63-4.71 (m, 6H), 4.82-4.94 (br, 2H), 5.05 (s, 4H), 5.21-5.31 (m, 6H), 5.48-5.59 (m, 6H), 5.71-5.81 (m, 6H), 5.92-5.97 (br, 1H), 5.96-6.07 (m, 8H), 6.37 (s, 2H), 6.61 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 6.86 (d, J = 1.4 Hz, 4H), 6.91-7.09 (m, 10H), 7.13 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 7.17-7.28 (m, 3H), 7.28-7.63 (m, 78H), 7.75-7.86 (m, 12H), 7.86-7.93 (m, 12H), 7.93-8.00 (m, 12H), 8.00-8.08 (m, 12H), 8.80-9.31 (m, 6H); ¹³C NMR (400 MHz, acetone-d6) δ 14.5, 23.4, 26.5, 29.5, 29.6, 29.8, 29.9, 30.1, 30.2, 30.4, 32.4, 63.9, 68.2, 68.2, 70.1, 70.2, 70.3, 70.4, 70.5, 70.7, 70.7, 71.1, 71.1, 71.6, 72.7, 72.8, 73.1, 74.0, 74.4, 74.4, 95.7, 96.2, 98.4, 101.9, 102.0, 106.3, 109.1, 112.1, 112.4, 126.7, 126.9, 129.4, 129.5, 129.6, 130.1, 130.2, 130.3, 130.4, 130.5, 130.5, 130.5, 130.9, 130.9, 134.1, 134.2, 134.3, 134.4, 134.4, 134.5, 138.8, 139.1, 142.5, 142.9, 153.7, 160.2, 161.0, 161.2, 165.8, 166.0, 166.3, 166.5, 206.3 ppm; MALDI-MS：calcd for C311H295N9O82, m/z 5467.9263 [M + H]⁺; found: 5467.625

Rotaxane 25:

Compound 23 (55.8 mg, 0.01 mmol) was dissolved in CH2Cl2 (0.50 mL) and a solution of NaOMe/MeOH (0.50 mL, 0.1 M) was added. The mixture was stirred for 12 hr at rt. Amberlite IR-120 H⁺ was added and stirred until the solution turned neutral. The Amberlite was filtered off and washed with DMF. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by HPLC (semi-prep , Waters - Sunfire C18 column; acetonitrile/H2O, 4:6) to afford rotaxane as colorless oil.

(15.0 mg, 50%)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.83 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.21-1.28 (m, 4H), 1.30-1.38 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.92-3.00 (m, 6H), 3.00-3.10 (m, 12H), 3.10-3.17 (m, 6H), 3.21-3.27 (m, 4H), 3.41-3.49 (m, 10H), 3.56-3.69 (m, 28H), 3.70-3.77 (m, 12H), 3.77-3.82 (m, 2H), 3.85-3.93 (m,6H), 4.00-4.08 (m, 12H), 4.13-4.19 (m, 8H), 4.26 (d, J = 11.4, 2H), 4.50 (t, J = 5.9, 6H), 4.89 (d, J = 4.8, 6H),

4.92 (d, J = 4.6, 6H), 4.98-5.05 (m, 10H), 5.87 (s, 1H), 6.13-6.18 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 6.65-6.72 (m, 12H), 6.91 (d, J = 7.9, 4H), 6.93-6.99 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.5, 2H), 7.06 (d, J = 7.8, 4H), 7.23 (t, J = 8.2, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.76 (s, 2H); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.9, 22.1, 25.1, 28.5, 31.1, 39.0, 39.2, 39.3, 39.5, 39.7, 39.8, 40.0, 43.7, 60.5, 61.1, 61.6, 67.1, 67.2, 67.9, 68.1, 68.9, 69.3, 69.7, 69.8, 70.1, 72.2, 73.4, 76.7, 76.9, 94.8, 97.0, 97.2, 103.0, 105.0, 105.3, 106.1, 108.0, 110.9, 125.4, 127.0, 128.3, 128.5, 129.6, 135.9, 136.3, 137.4, 138.2, 139.4, 141.0, 141.4, 141.7, 152.1, 152.4, 158.7, 159.0, 159.7, 159.8, 160.5, 165.8 MALDI-MS：calcd for C143H199N9O58, m/z 2971.2972 [M + H]⁺; found:

2971.289

第四章、參考文獻

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[26] M. Yamanaka, N. Haraya, S. Yamamichi, Chem. Asian J. 2011, 6, 1022–1025.

附錄

1 H 與 ¹³ C 核磁共振光譜

2D NMR 核磁共振光譜

OHO HO HO OH

O OR=

24

O O

O HN HN OR OO

N H

O R

OR ONH

NH

OR O R O R

N H

N NN OO O

O

1H Spectrum (400 MHz, CDCl3, 298 K) 

        Partial ¹H‐NMR spectra (400 MHz, CDCl3, 298 K) displaying: an equimolar mixture (10 mM) of diamine 3,  dialdehyde 4, dumbbell 21 and NaTFPB in CDCl3 at 50 ºC for (a) 0h (b) 2h (c) 4h (d) 6h (e) 12h. 

(a) 

(b) 

(c) 

(d) 

(e)