第二章、 結果與討論
2.3 車輪烷分子合成測試
流程5 亞胺形式[2]車輪烷合成反應式
我們將等當量 (10 mM) 的二胺分子 3、二醛分子 4、啞鈴型分子 6 與 NaTFPB 混合加入氘氯仿於50 ºC 下反應 (流程 5)，由氫核磁共振光譜 (1H NMR) 追蹤至 平衡 (3 天) (圖 9)，從圖譜中雖然一開始即有一些新訊號的生成，但其隨著平衡 時間增加，訊號強度逐漸下降，僅有副產物[2]交環烷 23 之比例增加，其訊號位 置與圖9(e) 1 當量的二胺分子 3、二醛分子 4 以及 0.5 當量的 NaTFPB 於氘氯仿 下加熱至平衡所形成的[2]交環烷 23 之氫譜訊號吻合。而我們有再嘗試使用過當 量的二胺分子 3、二醛分子 4 及 NaTFPB，希望能提高形成車輪烷的比例，但[2]
交環烷 23 仍為平衡溶液中的主要產物。
圖9 部分１H NMR 光譜 (400 MHz，CDCl3，298 K) ，混合等當量的二胺分子 3、二醛分子 4、啞鈴型分子 6 與 NaTFPB 在 323 K 下加熱平衡 (a) 0 h (b)
12 h (c) 24 h (d) 2 day (e) 1 當量的二胺分子 3、二醛分子 4 及 0.5 當量的 NaTFPB 在 323 K 下加熱 24 h 生成[2]交環烷之訊號。
圖 10 副產物[2]交環烷分子 23 之結構。
在平衡反應中都是傾向[2]交環烷 23 的形成，我們推測可能的原因是啞鈴型 分子 6 結構中同時含有尿素及乙二乙醇官能基，此兩者皆能與鈉離子產生作用 力，其可能造成啞鈴型分子內或分子間與鈉離子鍵結，使溶液中可作為車輪烷模 板的鈉離子比例下降，並促使大環形成[2]交環烷 23。如圖 11 所示，1H NMR 測
23 (a)
(b)
(c)
(d)
(e)
試可看到在啞鈴型分子中加入0-4 當量的 NaTFPB，皆造成啞鈴型分子部分訊號 的位移，乙二乙醇的訊號也有明顯變寬的現象 (broaden)，證明了啞鈴型分子 6
確實會與鈉離子產生鍵結。另外我們也測試將啞鈴型分子與NaTFPB 預混合後再
加入二胺分子 3、二醛分子 4，則完全不會有[2]交環烷 23 以外的新訊號生成，
推測啞鈴型分子與鈉離子的鍵結穩定，並使大環傾向轉成[2]交環烷 23 而影響了 車輪烷的形成。
圖11 部分１H NMR 光譜 (400 MHz，CDCl3，298 K) ，混合啞鈴型分子 6 與 NaTFPB 在 323 K 下加熱平衡，其所加入的 NaTFPB 當量數分別為 (a) 0、(b) 1、
(c) 2、(d) 3 當量。
由於反應平衡最終會傾向啞鈴型分子自行鍵結鈉離子與[2]交環烷 23 的形 成，我們試著調整反應的時間以及條件。發現在追蹤光譜中 [圖 9(a)] 加熱初始 即有其中一種訊號 (8.20 ppm)，從實驗室先前的研究 [25a]推測是已夾鎖上啞鈴型
(a)
(b)
(c)
(d)
分子的大環亞胺的訊號。
圖12(e) 為化合物 2 進行夾鎖法合成車輪烷的平衡光譜，在此平衡狀態下大
部分的大環分子皆鎖上啞鈴型分子並生成8.20 ppm 亞胺訊號，實際利用硼氫化
鈉還原反應也可得到40%產率的[2]車輪烷分子 5。因此推測此訊號可能代表著車
輪烷的生成，另外從氫核磁共振之擴散排列光譜 (DOSY NMR spectroscopy) 中 得知此亞胺訊號確實為溶液中體積最大的分子 (附錄)，但由於此訊號會隨著時 間增長強度逐漸降低，推斷在此平衡反應中形成的車輪烷並非熱力學最穩定的狀 態。因此我們測試了配置樣品時將所有藥品同時混合，發現[2]交環烷 23 確實會 提早生成，影響車輪烷形成的量。所以除了縮短反應進行的時間，在配置樣品時 必須將啞鈴型分子於最後加入，避免啞鈴型分子率先與鈉離子鍵結，
如圖12 所示，當反應加熱至 2 小時可看到車輪烷的訊號，而當加熱至 4 小 時後，[2]交環烷 23 便會開始生成，雖然在 6 小時內車輪烷的訊號強度並沒有因 [2]交環烷 23 的產生而明顯下降，但在長時間的平衡測試中，最終大環及車輪烷 訊號都會減少而轉變成[2]交環烷 23，並且[2]交環烷 23 可能會增加分離上的困
難，因此在之後的夾鎖法合成車輪烷實驗都以加熱2 小時為反應條件。
圖12 部分１H NMR 光譜 (400 MHz，CDCl3，298 K) ，混合等當量的二胺分 子 3、二醛分子 4、啞鈴型分子 6 與 NaTFPB 在 323 K 下加熱 (a) 0 h (b) 2 h (c) 4 h (d) 12 h (e) 1 當量的二胺分子 3、二醛分子 4、啞鈴型分子 2 及 NaTFPB 在 323 K 下加熱 6 h 生成[2]車輪烷分子之訊號；․為[2]交環烷 23 亞胺訊號，＊為大環亞胺訊號。
找到最佳反應條件後，我們接著使用硼氫化鈉還原亞胺鍵，發現產物微溶於 水中，推測乙醯 (acetyl) 保護基在此條件下會被還原，使粗產物難以再進一步分 離 鑑 定 ， 我 們 也 嘗 試 使 用 較 弱 且 不 影 響 乙 醯 保 護 基 的 還 原 劑 ， 苯 硒 酚 (Selenophenol) 及三乙酰氧基硼氫化鈉 (Sodium triacetoxyborohydride) 來還原亞 胺鍵，但都無法成功得到車輪烷分子，因此我們將啞鈴型分子 6 的乙醯保護基改 為不會受硼氫化鈉所影響的苯甲醯 (benzoyl) 保護基來做接下來的研究。
啞鈴型分子 21 的合成路徑如流程 4，依照文獻合成出化合物 14 後，我們將 化合物 14 利用甲醇鈉 (sodium methoxide) 於甲醇和二氯甲烷混和溶劑中去除乙
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
醯保護基，再將得到的粗產物溶於吡啶中，與苯甲醯氯 (benzoyl chloride) 和 4-二甲氨基吡啶 (4-dimethylaminopyridine) 反應得到苯甲醯基保護的化合物 15。
將化合物 15 溶於乙酸乙酯 (ethyl acetate) 和甲醇中，以鈀碳催化劑(palladium on carbon, Pd/C) 催化，於氫氣環境下還原成苯胺衍生物 17，接著於四氫呋喃 (tetrahydrofuran) 中將苯胺衍生物 17 經由與三光氣 (triphosgene) 反應轉換成異 氰酸酯 (isocyanate)，再與化合物 20 加熱反應 1 天即可得到啞鈴型分子 21。
成功得到啞鈴型分子 21 後，做相同條件的1H NMR 追蹤測試 (附錄) 可得
到相似的結果，加熱2 小時後利用硼氫化鈉還原不穩定的亞胺鍵，粗產物不經管
柱層析，直接對二級胺進行甲基化反應後，再透過管柱層析分離，即可成功得到 產率 17%的[2]車輪烷分子 24，最後將[2]車輪烷分子 24 以甲醇鈉去掉苯甲醯保 護基溶於水後，經由高效液相色譜法 (high performance liquid chromatography, HPLC) 純化分離即可得到[2]車輪烷分子 25。
我們預期車輪烷分子上的大環分子能夠抑制啞鈴型分子在水中彼此堆疊形 成水凝膠，因此我們將車輪烷分子 25 依照文獻配置水凝膠的條件溶於水中靜置 數小時，皆未觀察到水凝膠的形成，甚至配置超過啞鈴型分子的臨界凝膠濃度 (重量濃度 2%) 數倍 (重量濃度 8%) 溶液依然保持澄清，成功的抑制了啞鈴型分 子的凝膠化作用。