研究動機與目的

如第一章第一節所述呋喃喹啉(furoquinoline)類生物鹼與呋喃喹啉酮(furoquinolone) 生物鹼(圖 1 .18)是只存在於自然界芸香科(Rutaceae)植物中，此類生物鹼有廣泛不同性質 的生理活性，其具

有

(Linear) Furoquinoline type

N O1

1、呋喃喹啉(酮)其結構上與目前抗癌症用藥烴化劑(alkylating agents) (圖 1. 19)明顯不 同，呋喃喹啉(酮)其結構上沒有取代基可以和 DNA 生成共價鍵而阻礙 DNA 複製。

CH₂CH₂Cl

CH₂CH₂Cl

Alkylating agent:

General diagram of a nitrogen mustard

Alkylating agent:

圖 1. 20 烴化劑一般結構與 Cyclophosphamide、Cisplatin 之化學結構

2、不像抗代謝產物 antimetabolites，類似嘧啶或葉酸結構，例如 Methotrexate (圖 1. 20)，

可以阻斷或顛覆一或多種涉及DNA 合成的代謝途徑。

圖 1. 21 Folic Acid 與 Methotrexate 之化學結構圖

3、呋喃喹啉酮(furoquinolone)結構與 Anti-topoisomerases I 抗癌藥，例如與 Topotecan 部 份結構相似，但分子大小有差異，一為五環，另一為三環(圖 1. 21)。

4、呋喃喹啉酮(furoquinolone)結構與 Anti-topoisomerases II 抗癌藥(例如 Etoposide 與 Teniposide)結構一部分相似，但分子大小有差異，一為四環加雙戊環及一取代苯環，

Anti topoisomerase II:

Etoposide

Anti topoisomerase II:

Teniposide 5、呋喃喹啉酮(furoquinolone)結構與抗腫瘤抗生素(作用為 Intercalating agents)之

anthracyclines 類(例如Doxorubicin有些類似，但在環數及環基本架構不同。(圖 1. 23)

O

6、呋喃喹啉酮(furoquinolone)結構與有絲分裂微小管抑制劑(Antimicrotubule agents) Taxanes(紫杉醇)：Paclitaxel(Taxol®)結構及分子大小差很多。(圖 1. 24)

Furoquinolin-4-one 同，其抗癌活性推測應有其他機轉。故擬合成一系列呋喃喹啉酮化合物 N-various benzyl- 7-methoxy-2,3,4,9-tetrahydrofuro[2,3-b]quinolin-3,4-diones (A)及 N-various benzyl-7- methoxy-4,9-dihydrofuro[2,3-b]quinolin-4-diones (B)，研究其抗癌活性，然後探討其結構 與活性之關係，以期尋找及開發更具潛力的化合物。

另 外 本 實 驗 室 多 年 來 一 直 在 從 事 呋 喃 喹 啉 酮(furoquinolone) 衍 生 物 的 合 成

20~22,108-110，呋喃喹啉酮類化合物，其溶解性不佳，但在實驗過程中發現合成中間體-HAJ11

具有很好抗氧化活性，其是透過tyrosine phosphorylation 作用²³，此類合成中間體之溶解 度較呋喃喹啉酮類化合物佳，經搜尋此類合成中間物及類似結構衍生物之相關研究，發

現此類化合物相關文獻付之闕如，故引起著者擬系統性合成一系列此類化合物 Ethyl 2-(substituted anilino)-4-oxo-4,5-dihydrodihydrofuran-3-carboxylate (C)及 Ethyl 2-[N-various benzyl (substituted)]anilino-4-oxo-4,5-dihydro-furan-3-carboxylate (D)，以作為抗氧化、抗 血小板凝集活性之研究，並將進行抗癌活性之研究。

穩定性高，則保持過渡狀態之時間會比較久，造成整個分子與標的接受器或蛋白質發生 內重新排列變成七員環之tropylium 離子(seven-membered-ring tropylium ion) ¹¹¹，見圖1. 29 示。

圖1. 29 Benzylium cation 透過原子重新排列形成 tropylium ion 分佈電荷圖¹¹¹ 透過分佈電荷，可促進化合物與標的接受器或蛋白質發生作用，因只要標的接受器 或蛋白質有官能基能與benzylium ion反應，Benzyl group能在反應過渡狀態中，透過分佈 電荷，使反應所須反應能，不須要太高，即在較低溫和環境下，即可達到反應過程中的 過渡狀態，然後進一步完成反應。

故本論文之合成化合物選合成N-benzylation 之原因，期望能透過Benzyl group在反應 過渡狀態中，透過分佈電荷，降低反應所須反應能，在體溫內即可與標的接受器或蛋白 質發生化學反應，即發生藥理作用。