第二章 文獻探討
第二節 細胞週期的調控
2001 年的諾貝爾生理醫學獎頒發給三位研究細胞週期(cell cycle) 的 生 物 學 家 ： 英 國 的 保 羅 ‧ 諾 爾 斯(Paul Nurse)與蒂莫西‧漢德 (Timothy Hunt) 以及美國的利蘭‧哈特韋爾(Leland Hartwell)，以表揚 他們發現細胞週期的調控因子之重大貢獻，解開生命之謎。早在1665 年虎克(Robert Hooke)便從自製顯微鏡下觀察到生物體的細胞，1838 年 由 馬 薩 斯 ‧ 薩 爾 登(Matthias Schleiden) 與 陶 德 ‧ 薩 旺 (Theodor Schwann)提出細胞理論(cell theory)，認為生物體是由一或多個細胞所 組成，所有細胞都是由一個細胞所分裂衍生而來，因此細胞分裂是一 個維持細胞永遠不死的唯一途徑，會有新細胞生成以代替死去細胞
21。
所謂細胞週期（cell cycle）指的是包含了G0/G1、S、G2、M等 階段時期 22。
Gap 0（G0）：細胞處於休眠的狀態，可能是暫時休眠或者是永久 性休眠，需要有適當的訊息才會重新投入細胞週 期。
Gap 1（G1）：細胞維持正常代謝並且繼續生長，在進入S (synthesis
破壞以進行修補(repair)的工作，此時期需要花十到十 二小時。細胞也可能由此脫離細胞週期進入不生長的 休止狀態(G0)。
Synthesis（S）：當細胞進入 S 時期會花六到八小時進行 DNA 的 合成，將原本的二十三對染色體複製另一份，其目 的在複製。
Gap 2（G2）：當細胞進入 G2 (gap2)時期需要花三到四小時，除 了繼續生長並且合成蛋白質之外，細胞也會負責檢 查染色體DNA 的複製是否完整以準備進行有絲分 裂(mitosis)。
M (mitosis) ：細胞會由一個母細胞變成兩個子細胞，已複製完 整的染色體會各自分配到子細胞內，使得子細胞內 的染色體與母細胞完全一樣，此時期只有一小時，
之後子細胞再開始進入下一個細胞週期。
在細胞週期中，每個階段或是時期交界都有所謂的『檢查點』
（ checkpiont），其意義類似於工廠製造過程中的品管控制。G1 階段 所監測的為細胞個體的大小，在細胞成長過程中，細胞核遺傳物質若 有受外界高能輻射線或化學物質的影響而突變，則啟動修復系統。S
否都被複製且限於一次，若一切都正常才能進入最後細胞分裂M期。
若是當DNA受損時，細胞週期便無法通過檢查哨而造成停滯，這就 是所謂的cell cycle arrest。此時DNA會進行修復（DNA repair），若是 遇到無法彌補的錯誤時，細胞則會走向計畫性凋亡（apoptosis）23。 而 細 胞 週 期 中 最 重 要 的 調 控 因 子 就 是Cyclins 與 CDKs （ cyclin dependent kinases），其可以正向調控細胞週期 24。Cyclins家族主要是 在細胞週期中被合成，其成員已知有 8 種，分別為：Cyclin A、B1,2,3、 C、D1,2,3、E、F、G、H 25-28。
Cyclins A and B主要存在於S-G2 phase，為mitosis cyclins，在 mitosis時會迅速的被分解 28。Cyclins C、D and E主要存在G1 phase，
並在G1-S phase時會被分解 27。而Cyclin H與CDK7 會形成一個具有 酵素活性的複合物，可以活化CDK1（cdc2）與CDK2。
CDKs（cyclin dependent kinases）是一群蛋白激酶，其成員目前 已知有7 種，分別為：CDK1（cdc2）、CDK2、3、4、5、6、7，其會 與特定的Cyclin結合而活化他們。CDK1（cdc2）主要存在S、G2 以 及M時期，並與Cyclins A及B結合 29。細胞在G0/G1 phase，CDK4、5 及6 會和Cyclin D家族結合；而CDK2 也會與Cyclin D家族結合，但主 要還是在G1 及G1-S過渡期與Cyclins A及E結合。而CDK7 會與Cyclin H結合，並磷酸化CDK1 與CDK2 30,31。
細胞週期中還有另一群重要的調控因子，就是CDKI（cyclin dependent kinase inhibitors） 32-34。基本上分成兩個族群，一為INK4 family，另一為KIP/CIP family 35。在INK4 family中，主要成員有p14、
p15(INK4B)、p16(INK4A)、p18(INK4C)以及p19(INK4D)，其功能為 抑制Cyclin D/CDK4 與Cyclin D/CDK6 而達G1 時期的控制。另一個族 群為KIP/CIP family，包括了p21(CIP1/WAF1/SDI1)、p27(KIP1)以及 p57(KIP2)。KIP/CIP家族所影響的層級較INK4 家族為廣，其所調控 的蛋白包括Cyclin E/CDK2、Cyclin D/CDK1、Cyclin D/ CDK6、Cyclin A/CDK2 及Cyclin B/CDK1 等 32-34。
癌症與細胞週期的變化息息相關，細胞不受控制的增殖是癌症的
主要特徵。導致此現象的發生是由於負責調節細胞週期或者參與細胞 週期檢查點調控的蛋白質的基因受到改變，使得這些蛋白質產物失去 原有的功能而造成細胞週期不斷地進行。有幾種腫瘤抑制蛋白質 (tumor suppressor gene)的作用之處是位於細胞週期的檢查點上，隨時 掌握細胞週期是否該採煞車，例如p53 轉錄因子(transcription factor) 的基因突變之情形在很多癌症中可以被發現，p53 蛋白質的含量在 DNA 受損時會增加，受到活化的 p53 會使 p21 開始生產，p21 結合 至Cyclin 與 CDK 的複合體使細胞週期被停止在 G1 晚期以修補錯誤
來，因此不斷地增生。視網膜母細胞瘤(retinoblastoma, RB)是在視網 膜(retina)生成的一種癌症，在正常情況下，未受到Cyclin D與CDK4 以及Cyclin E與CDK2 的複合物高度磷酸化的RB會與轉錄因子E2F結 合並停止在G1 晚期，當pRB受到高度磷酸化時，E2F會離開RB而啟 動基因轉錄的進行，而此基因所轉譯的蛋白質會推動細胞週期走向S 時期，所以當RB基因突變時，細胞週期便無法正常停止在G1 晚期，
在細胞尚未檢查DNA序列正確與否之前就直接走入S時期，結果會使 得細胞無法停止地增生 36-37。
圖一 細胞週期
Adrian M. Senderowicz, Edward A. Sausville Preclinical and Clinical Development of Cyclin-Dependent Kinase Modulators