3-1 質子化反應路徑分析
24在探討一系列反應時，透過文獻閱讀認為質子化反應是整個反應的速率決 定步驟，因此藉以模擬來探討酸性分子進行質子化時的反應路徑及反應的位向 選擇：
Figure 13. 反應路徑圖，黃框為中間物，綠框為質子化後的產物
黃框中是整個反應的中間物，同時也是我們模擬反應路徑的起始物，透過酸 性分子的加入，中間物會與之發生質子化反應(protonation)，而中間的六圓環結 構也會發生開環反應，產生綠框中的目標產物。
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3-1-1 中間物光學異構物分析
在進行一系列的反應路徑分析前，我們首先針對中間物的光學異構物進行 結構優化，其優化結構如下：
R form S form
Figure 14. 左列直行為 R form 結構，右列直行為 S form 結構
根據計算的結果，R form 的能量(∆E)較 S form 低，差距約 3.06 kcal/mol，
因此在進行反應的起始結構應為 R form。
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3-1-2 質子化反應的路徑預測
針對中間物分析各原子的帶電量進行分析，我們可以看到在 N-oxide 的機 團上帶有較高的負電，視為親核機團，如下圖所示：
Figure 15. 中間物電位分析圖，藍色越深正電位越高；紅色越深則負電位越高24
根據 Pihko 於 2012 年 Angew. Chem Int. Ed.期刊所示1，質子化位置會偏好 在中間物，編號為 3 號的碳上(C3 位)進行 Re-face 或 Si-face 的質子化反應。統 整上述兩點，我們可以將質子化反應可能發生的位置標記如下：
(a) (b)
Figure 16. 左圖(a)為中間物之原子編碼，右圖(b)為質子化反應可能之位向
19 可以得知：當使用 4-nitrophenol 作為質子提供者時，在 Si-face 位比 Re-face 的
∆𝐺𝑇𝑆相差超過 20 kcal/mol，而因為中間物含有-OTMS 與-NHph 兩個龐大的基 團，造成相當大的立體障礙，所以限制了 4-nitrophenol 的來向，其他兩種酸同 樣受到此立體障礙的影響。acetic acid 在兩個位向質子化的能障差距甚小，僅約 4 kcal/mol，表現上不如 4-nitrophenol 與 hydronium ion 能障的選擇性，因此，
我們可以預期若使用 acetic acid 進行質子化反應，所產生立體選擇性會較差。
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3-1-4 過渡態結構分析(TS)
我們針對 4-nitrophenol 與中間物的基態與過渡態進行結構優化，所得的結 構如下：
Figure 17. 4-nitrophenol 以 Re-face 和 Si-face 進行質子化反應的過渡態結構24
基態下，4-nitrophenol 與中間物以凡德瓦力、氫鍵等分子間作用力形成穩 定態，而過渡態是鎖定 4-nitrophenol 上的氫原子與中間物的 C3 碳原子進行 scan，兩個原子不斷的靠近，直到能量高點的過渡態。此時，留意基態與過渡
Re-face ground state： Re-face TS：
Si-face ground state： Si-face TS：
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態結構中的 C4-O3 鍵，在基態中 C4-O3 鍵結在一起，形成六圓環結構，而過渡 態中的 C4-O3 鍵明顯變長斷裂，形成開環結構，其中 Re-face 過渡態的 C4-O3 鍵長比 Si-face 的變化更多。造成此現象是因為 4-nitrophenol 以 Re-face 位向嵌 入中間物中，4-nitrophenol 的位置產生的立體障礙，排擠了 C4-O3 的空間，因 此在過渡態中，C4-O3 的鍵長變化較大。
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3-1-5 N-oxide 位向質子化反應
除了 Si-face 與 Re-face 的位向之外，還有電子雲分布最密集的 N-oxide 為可 能的反應位向，根據文獻所述，若以水分子作為傳遞氫離子的架橋時，當以兩 當量的水分子進行氫離子的轉移，此時所需的能量較一當量的水來的更低。
兩當量的水分子利用 N-oxide 與 C3 上的酯基(-CO2Et)，以及水分子彼此的 極性相互穩定後，進行氫離子的轉移，其轉移的結構與能量如下圖所示：
Figure 19. 兩當量水分子於 N-oxide 進行氫離子轉移之結構與位能分布圖24
N-Oxide 的電子密度大，在質子化時不需要額外的能量，質子化後再放入 兩個水分子進行結構的優化，彼此以極性作用力穩定，得到結構(a)做為氫離子 轉移的起始物，並將其能量訂為 0。N-Oxide 的氫離子轉移至第一個水分子形成 H3O+，其能障需要 20.99 kcal/mol，所得結構為(b)。H3O+再將氫離子轉移至第
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二個水分子產生另一個 H3O+，能障相對於(a)為 22.90 kcal/mol，形成結構(c)，
最後由第二個 H3O+將氫離子轉移至 C3 上不需要任何能量，得到結構(d)。
相較於 Table 2 中的 entry 2 以 4-nitophenol 從 Si-face 質子化所需的能障 (24.48 kcal/mol)相比，利用雙水分子進行氫離子轉移所需要的能量較低(22.90 kcal/mol)，且水分子在一開始的反應就有產生，起始物的醛類也可以作為一種 共溶劑 cosolvent，協助水分子溶在非極性的溶劑中，因此，N-Oxide 位向的質 子化反應也是一條可能的路線。另外，根據此計算結果，我們可以推測將反應 溶劑改以親水試劑進行，提高水分子參與反應的機率，應可大幅提升反應速 率。
3-1-6 質子化反應與開環反應的順序
我們將醋酸分子作為質子化反應來源的勢能面掃描，與 C3-H、C4-O3 的距 離作圖，Relatively Energy 以醋酸分子、中間物彼此以分子間作用力相互穩定時 的能量作為基準，得到的相互關係如下圖所示：
Figure 20. 醋酸質子化反應勢能與 C3-H、C4-O3 的關係圖，反應方向由右而左
24
24
C3-H 代表的是質子化反應時 H 與 C3 的距離，而 C4-O3 距離代表的是開環 反應，在能量高點時，C3-H 約為 1.3 Å ，準備完成質子化反應，而此時的 C4-O3 才正要變長，因此可以推論質子化反應與開環反應並不是同步的，因此我們 將質子化反應與開環反應分開，另外，C4-O3 開環後的振動波數(vibrational mode)在413𝑐𝑚−1，進行 proton transfer 的 OH 振動波數> 3600𝑐𝑚−1，因此在反 應速率上質子化反應的速率也應不同步。
而在我們的反應中，質子化因為 C3 碳上的立體障礙，使得酸性分子在進 行質子化反應時，會先遇到 N-oxide，使得酸性分子先質子化於 N-oxide 上，接 著透過兩個水分子從 Si-face 將氫轉移的到 C3 上，完成整個質子化的反應，而 氫原子轉移與開環反應成了速率決定步驟(rate determining step, rds)。根據上述 的說明，我們修正原本預測的反應路徑：
Figure 21. 修正後的反應路徑，8 為質子化反應，9 為開環反應24
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3-2 以不同配位基的 Rh 催化劑進行立體選擇性
以 Rh 催化劑進行立體選擇性的反應中，修飾催化劑上不同的官能基，所 產生的立體選擇性也會不同，簡化的反應式如下
Figure 22. 化學反應式， A、B 為光學異構產物，C 為中間物
上圖兩個反應物的羥基與羰基進行羥羰反應(aldol reaction)，進行碳碳合 環。L 為催化劑上的配位基(4,7,7-trimethyl-2,5-biphenylbicyclo[2.2.1]hepta-2,5-diene)，結構如上圖所示，所得主要產物為 A (R form)，但若將 L 的產物改以 COD 修飾，則產物為 racemic。
Figure 23. 左圖為產物 A (R form)，右圖為產物 B (S form)
兩個光學異構物透過計算後，以 R form 的能量較為穩定，比 S form 還低了 6.9 kJ/mol。欲得知催化劑對立體結構的選擇性，我們將從中間物 C 為起點進行 分析。
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3-2-1 中間物與 Rh 催化劑的結構分析
從圖六的結構中，我們知道要獲得產物 R、S form 前，會先產生一中間物 C，再透過 Rh 催化劑催化產生具有光學性質的產物，因此我們針對中間物 C 與 Rh 催化劑進行結構優化，找出兩個分子穩定的空間分布，而兩者可能的位向如 下圖所示：
Figure 24. Rh 催化劑與中間物 C 可能的穩定位置分布
Figure 25. Rh 催化劑與其配位基 4,7,7-trimethyl-2,5-biphenylbicyclo[2.2.1]hepta-2,5-diene
催化劑催化合環反應時，C1 和 C6 碳會相互靠攏成鍵，最後 C1~C6 會形成 六圓環的結構。又 C2 是以 sp3混成，因此可以成為旋轉中心，而 C1 旋轉的方 位將導致產物光學異構的關鍵因素，若 C1 羰基在合環前是射出紙面的方向，
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最後的光學產物會是 R form；相反地，若 C1 羰基在合環前是射入紙面的方 向，最後的光學產物會是 S form。
3-2-2 催化劑鍵結於中間物的結構分析
而催化劑在合環前有四個可能的位置，第一種是利用 C1 與 C8 上的羰基帶 負電的性質來吸引帶正電的 Rh 催化劑，因為催化劑在兩個羰基之間，因此我 們稱作 between 位。第二種利用 C6 與 C8 的羰基所形成的碳碳氧共振電子對(C-C=O ↔ C=C-O)來穩定帶正電的 Rh 催化劑，我們稱為 conjugate 位。最後，第 三、第四種分別接在 C6 上與 C8 羰基上的氧，稱為 Attach C 與 Attach O 位。以 下 Figure 26.為中間物與 Rh 催化劑的結構圖，Figure 27.~Figure 32.為 Rh 金屬 d 軌域的 MO 示意圖：
R form S form
Between Between
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Conjugate Conjugate
Attach C Attach C
Attach O Attach O
Figure 26. 左行為 R form 的中間物與 Rh 催化劑的結構；右行為 S form 的中間 物與 Rh 催化劑的結構
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Figure 27. between 位的 R form，Rh 催化劑 d 軌域 MO 圖(isovalue = 0.04)
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Figure 28. between 位的 S form，Rh 催化劑 d 軌域 MO 圖(isovalue = 0.04)
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Figure 29. conjugate 位的 R form，Rh 催化劑 d 軌域 MO 圖(isovalue = 0.04)
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Figure 30. conjugate 位的 S form，Rh 催化劑 d 軌域 MO 圖(isovalue = 0.04)
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Figure 31. Attach C 位的 S form，Rh 催化劑 d 軌域 MO 圖(isovalue = 0.04)
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Figure 32. Attach O 位的 R form，Rh 催化劑 d 軌域 MO 圖(isovalue = 0.04)
35 的合理性較低。Attach C 與 conjugate 的位向接近，都在五圓環的背側，然而 Attach C 位的熱力學穩定度比 conjugate 位差很多，並且從下圖 Figure 33.中 Attach C 與 conjugate 的 S form 的 HOMO 軌域比較，可以看到 conjugate 的 Rh 催化劑以 d 軌域與 C6、C8 所形成的 π-π 系統形成鍵結，從中獲得較多的共振 電子，而 Attach C 中 Rh 催化劑的 d 軌域僅與 C6 碳有鍵結，確認這兩種結構有
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顯著的不同。因此在立體空間分布接近之下，催化劑應較傾向於 conjugate 位。
綜合上述的討論，我們將以 between 位與 conjugate 位進行合環反應的分析。
Figure 33. 左圖 conjugate 位 S form 的 HOMO 軌域，右圖為 Attach C 位 S form 的 HOMO 軌域。(isovalue = 0.03)
3-2-3 合環路徑分析
依據上一節的討論，欲探討 between 位與 conjugate 位的合環反應，我們鎖 定 C1 與 C6 的距離進行 scan，使兩個碳相互靠近合環，而其他的原子分布再依 據兩個碳的距離進行結構優化，將兩個位向的 R form 與 S form 的合環能障計算 來，結果如下表 Table 4.：
(單位：kJ/mol) R form S form
between 31.77 67.17
conjugate 127.29 85.19
Table 4. 不同位向之合環能障
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Figure 34. 合環能量圖，以 conjugate R form 的中間體與催化劑為能量基準點，
括號內為反應時的能障
將 Table 3.與 Table 4.的能量關係整理成 Figure 34.，並以 conjugate R form 的結構優化能量作為基準點，從 Table 4.與 Figure 34.可以發現，兩種位向所造 成的立體選擇性恰巧相反，若從 between 位進行合環時，產生 R form 的能障較 小；以 conjugate 位進行合環時，產生的 S form 的能障較小，但無論是 R form 或是 S form 的反應，都是以 between 位的能障較低，因此從反應能障圖來說，
between 位應為較適合進行反應的位項。我們進一步從結構來分析，分辨兩條路 徑的合理性，下圖是合環反應中能量最高點的結構：
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R form TS S form TS
Between Between
Conjugate Conjugate
Figure 35. 各位向合環之能量最高點結構
無論是 R form 或是 S form 的能量高點結構，conjugate 位向的催化劑僅從 原本五圓環的背側，逐漸移到五圓環下方，並沒有提供合環反應任何的協助，
而另一個證據可以從 C1、C6 的距離與位能之間的關係來加以佐證：
C1 C6
C1 C6
C1 C6
C1 C6
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Figure 36. 各位向合環反應位能與碳-碳距離關係圖
從上圖中可以看到，R form 的 conjugate 位能量高點出現在 C1、C6 距離為
從上圖中可以看到，R form 的 conjugate 位能量高點出現在 C1、C6 距離為