理論計算模擬有機立體化學反應路徑與選擇性

全文

(1)國立臺灣師範大學理學院化學系碩士論文 Department (Graduate institute) of Chemistry, National Taiwan Normal University Master’s Thesis. 理論計算模擬有機立體化學反應路徑與選擇性 Theoretical Calculations of Organic Stereochemistry Reaction Pathway and Selectivity. 張翔凱 Chang, Hsiang-Kai. 指導教授：蔡明剛博士 Advisor：Tsai, Ming-Kang, Ph.D.. 中華民國 109 年 1 月. January 2020.

(2) 謝誌感謝臺灣師範大學化學系這個大家庭，從大學部一路走來，到碩士班畢業，系上給予的資源是如此的多元且開放，讓我在師大的學習階段能得到適情適性的發展。而最感謝的人，莫過於我的指導教授—蔡明剛老師，在學習的過程中，老師總是以開放的心態與我討論每一個步驟，並在問題上指點迷津，當學生思考人生的方向時，老師也能適時的提供想法，令我受益良多，在此感謝老師的包容與指導！另外，我也要感謝陳焜銘老師與吳學亮老師，協助並指導我理解有機博大精深的世界，並適時提供實驗室資源，讓合作可以順利進行，也謝謝曾昊威學長常常日以繼夜地與我討論研究內容，並補齊我有限的知識概念。曾經一起在研究路上奮鬥的實驗室戰友們，我也由衷的感謝，感謝鈞智學長、侑得學長、怡碩學長常常給予研究上的建議，也感謝振成、啟佑、敏韶、孝天、承庭、孟錡、皓融、宗融、博修一路扶持彼此，讓我們在研究的生活中留下精彩的扉頁。最後，感謝對我無怨無悔付出與百般包容的家人們，讓我無後顧之憂地致力於學業上，在此獻上我最誠摯的感謝。僅將本文獻給我的家人與一路上曾經協助我的的人翔凱於國立臺灣師範大學 2020/2/1 i.

(3) 中文摘要. 理論計算用於預測、尋找立體化學的位向選擇已行之有年，透過計算我們對微觀現象有了更進一步的了解。本篇研究以 Gaussian 09 為計算軟體，分為兩部分探討立體化學的反應位向，第一部份探討質子化反應(protonation)的立體位向選擇，並以不同的酸性分子：4-nitrophenol、acetic acid 以及 hydronium ion 進行質子化反應，分子結構先以 B97XD/6-31G 初步優化，再以 wB97XD/6311G(d,p)做二次優化，透過分析電荷分布與過去的文獻中 1，找到 N-oxide 與 C3 是可能被質子化的反應位向，以勢能面掃描與分子結構探討，說明 C3 的 Siface 為本實驗質子化選擇性的依據，並與前人提出 Re-face 的選擇性進行結構比較 2。最後確認反應步驟中的質子化反應與開環反應並非同步，是先進行質子化後再進行開環反應，且速率決定步驟應為開環反應，完成反應路徑分析。第二部分探討不同配位基的 Rh 催化劑所產生立體產物的選擇，以及反應路徑的探討，若配位基為 COD(1,5-Cyclooctadiene)，則立體產物為外消旋；若配位基為 4,7,7-trimethyl-2,5-biphenylbicyclo[2.2.1]hepta-2,5-diene，則立體產物為 R form，後者為我們主要的分析對象。從結構與產物的關係來判斷中間物與催化劑的可能催化位向，以 B3LYP/6-31G*/SDD 進行結構優化，發現可能的催化位向為 between 與 conjugate 位，再以這兩個位向進行勢能面掃描，找到 between 位是較為合理的催化路徑，且從掃描的能障與過渡態分子結構，支持實驗所觀察到的 R form 選擇性。最後再將配位基換成 COD 進行 between 位的催化反應，所得的能障也支持實驗所觀察到的外消旋。. 關鍵字：Gaussian 09，立體化學，質子化反應，勢能面掃描. ii.

(4) Abstract. Theoretical calculations have been used to predict and determine the possible orientation of organic and inorganic stereochemistry for a long time. It is especially suitable for investigating the transition state structures and reaction mechanism. This thesis study is an example of using Gaussian 09, a conventional computational chemistry package, to study the stereochemistry of an organic and inorganic reaction. In the first part, we discuss the orientation of protonation by using different acids, like 4-nitrophenol, acetic acid, and hydronium ion. All structures in this part are initially optimized at the B97XD/6-31G level, and then re-optimization by using wB97XD/6311G(d,p). Through analyzing the charge and previous literature1, we find out N-oxide and C3 is the most probable direction for protonation. The potential energy surface scanning and molecular structure are discussed, which shows that Si-face of C3 is the direction for protonation selectivity in the experiment, and compares with the early proposed Re-face structure2. Finally, we have shown that the protonation step and the ring-opening step are asynchronous, and the ring-opening step is carried out after protonation. By using frequency analysis, the rate determining step should be a ringopening reaction. In the second part, we discuss the selection of stereoisomers generated by Rh catalyst with different ligands. If the ligand is COD(1,5-Cyclooctadiene), the stereo product is racemic. If the ligand is 4,7,7-trimethyl-2,5-biphenylbicyclo[2.2.1]hepta-2,5diene, the stereo product is R form, which is the main object we discuss. From the structure of intermediate and Rh catalyst, we determine some possible catalytic intermediates. All structures in this part were optimized at B3LYP/6-31G*/ SDD level. And we find out the possible catalytic directions may “between” and “conjugate”. iii.

(5) Scanning the potential energy surface with these two directions, we find “between” is a reasonable catalytic path. And from the energy barrier and transition state structure, we support the experimental observation of R form selectivity. Finally, the ligand was replaced by COD to catalyze at the “between” position, the barrier also supports racemic observed in the experiment.. Key words：Gaussian 09, stereochemistry, protonation, potential energy surface scan. iv.

(6) 總目錄謝誌...........................................................................................................................i 中文摘要 ………………………………………………………………………….ii Abstract ……………………………………………………………………………iii 總目錄……………………………………………………………………………...v 表目錄……………………………………………………………………………..vii 圖目錄……………………………………………………………………………..viii. 第一章緒論 .…………………………………………………………1 1-1 前言 ……………………………………………………………………...1 1-2 文獻討論 ………………………………………………………………...2 1-3 研究目的 ………………………………………………………………...5. 第二章計算方法與實驗背景 ……………………………………….6 2-1 幾何優化(Optimization) ……………………………………………….6 2-2 單點能量(Single Point Energy) ……………………………………….7 2-3 勢能面掃描(Potential Energy Surface Scan) ………………………….7 2-4 溶劑效應(Solvent effect) …………………………………………........8 2-5 Gaussian 09 …………………………………………………………….9 2-5-1 本文使用的計算方法 …………………………………………….....9 2-6 第一部分實驗背景 …………………………………………………..10 2-7 第二部分實驗背景 …………………………………………………...13. 第三章結果與討論 …………………………………………………16 3-1 質子化反應路徑分析…………………………………………………...16 3-1-1 中間物光學異構物分析 …………………………………………..17 3-1-2 質子化反應的路徑預測 …………………………………………..18 v.

(7) 3-1-3 質子化反應(protonation) …………………………………………..19 3-1-4 過渡態結構分析(TS) ……………………………………………....20 3-1-5 N-oxide 位向質子化反應 …………………………………………22 3-1-6 質子化反應與開環反應的順序 …………………………………..23 3-2 以不同配位基的 Rh 催化劑進行立體選擇性 ………………………...25 3-2-1 中間物與 Rh 催化劑的結構分析 ………………………………....26 3-2-2 催化劑鍵結於中間物的結構分析 ………………………………..27 3-2-3 合環路徑分析 ……………………………………………………..36 3-2-4 不同配位基的比較 ………………………………………………..40. 第四章結論 ………………………………………………………...42 參考文獻 …………………………………………………………………………44. vi.

(8) 表目錄. Table 1. 不同配位基之光學異構產物比率圖……………………………………...15 Table 2. 以不同酸質子化中間物的能障 ………………………………………….19 Table 3. 不同位向的中間物與催化劑之相對能量 ……………………………….35 Table 4. 不同位向之合環能障 …………………………………………………….36. vii.

(9) 圖目錄 Figure 1. 3-formylcyclobutene 開環反應的產物預測與實際實驗比較 ………….2 Figure 2. 上圖(a)為 Hajos-Parrish 反應。下圖(b)為 s-trans 與 s-cis 位向所產生的過渡態結構，並以 s-trans 過渡態結構為能量基準(B3LYP/6-31G*) ……....3 Figure 3. Rh 催化劑進行末端炔與羧基的連結反應機構 ………………………..4 Figure 4. 以胺類為催化劑，催化丙醛至β-nitrostyrenes 的 Michael addition…..10 Figure 5. 上圖(a)為過去 Seebach 和 Hayashi 提出的反應機構 2。下圖(b)為 Pihko et al.提出以六圓環為中間物的反應機構 1……………………………………11 Figure 6. 中間物進行質子化反應的過渡態結構，括號內部為質子化反應所需的能量障礙(kcal/mol)(wB97X-D/6-311G(d,p))1 ………………………………...12 Figure 7. 第一部分實驗反應式，以丙醛(2a)及硝基烯烴的外消旋衍生物((±)-3)進行 Michael addition24 …………………………………………………………..12 Figure 8. Rh-catalyzed asymmetric arylation(RCAA)反應概念圖 25 ………………13 Figure 9. 分子內的 tandem RCAA/aldol 反應 25, 26 ……………………………...13 Figure 10.. 以 Rh 催化劑對 benzocyclobutenol 進行開環反應產物 27 ………..14. Figure 11.. 以 Rh 催化劑對 benzocyclobutenol 開環結構 27 ……………….….14. Figure 12.. 化學反應式， A、B 為光學異構產物，C 為中間物…………….15. Figure 13.. 反應路徑圖，黃框為中間物，綠框為質子化後的產物 …………16. Figure 14.. 左列直行為 R form 結構，右列直行為 S form 結構 …………....17. Figure 15.. 中間物電位分析圖，藍色越深正電位越高；紅色越深則負電位越. 高………………………………………………………………………………..18 Figure 16.. 左圖(a)為中間物之原子編碼，右圖(b)為質子化反應可能之位. 向………………………………………………………………………………..18 Figure 17.. 4-nitrophenol 以 Re-face 和 Si-face 進行質子化反應的過度態結. 構 ………………………………………………………………………………20 viii.

(10) Figure 18.. 左圖為 Seebach 使用的中間物，右圖為我們的中間物(綠圈位置為. C3)………………………………………………………………………………21 Figure 19.. 兩當量水分子於 N-oxide 進行氫離子轉移之結構與位能分布. 圖 ........................................................................................................................22 Figure 20.. 醋酸質子化反應勢能與 C3-H、C4-O3 的關係圖，反應方向由右而. 左………………………………………………………………………………..23 Figure 21.. 修正後的反應路徑，8 為質子化反應，9 為開環反應(rds) ……...24. Figure 22.. 化學反應式， A、B 為光學異構產物，C 為中間物………..……25. Figure 23.. 左圖為產物 A (R form)，右圖為產物 B (S form) …………………25. Figure 24.. Rh 催化劑與中間物 C 可能的穩定位置分布 ……………………..26. Figure 25.. Rh 催化劑與其配位基 4,7,7-trimethyl-2,5-. biphenylbicyclo[2.2.1]hepta-2,5-diene …………………………………………26 Figure 26.. 左行為 R form 的中間物與 Rh 催化劑的結構；右行為 S form 的中. 間物與 Rh 催化劑的結構 …………………………………………………….28 Figure 27.. between 位的 R form，Rh 催化劑 d 軌域 MO 圖(isovalue =. 0.04) ……………….............................................................................................29 Figure 28.. between 位的 S form，Rh 催化劑 d 軌域 MO 圖(isovalue =. 0.04) .....................................................................................................................30 Figure 29.. conjugate 位的 R form，Rh 催化劑 d 軌域 MO 圖(isovalue =. 0.04) …………………………………………………………………………….31 Figure 30.. conjugate 位的 S form，Rh 催化劑 d 軌域 MO 圖(isovalue =. 0.04) …………………………………………………………………………….32 Figure 31.. Attach C 位的 S form，Rh 催化劑 d 軌域 MO 圖(isovalue =. 0.04) …………………………………………………………………………….33 Figure 32.. Attach O 位的 R form，Rh 催化劑 d 軌域 MO 圖(isovalue =. 0.04) …………………………………………………………………………….34 ix.

(11) Figure 33.. 左圖 conjugate 位 S form 的 HOMO 軌域，右圖為 Attach C 位 S. form 的 HOMO 軌域。(isovalue = 0.03) ……………………………………...36 Figure 34.. 合環能量圖，以 conjugate R form 的中間體與催化劑為能量基準. 點，括號內為反應時的能障 …………………………………………………37 Figure 35.. 各位向合環之能量最高點結構 ……………………………………38. Figure 36.. 各位向合環反應位能與碳-碳距離關係圖………………………….39. Figure 37.. Rh 催化劑以 COD 作為配位基結構圖 ……………………………40. Figure 38.. 配位基為 COD 的合環能障高點結構與位能圖 ………………….41. x.

(12) 第一章緒論 1-1 前言立體化學充斥在我們的生活當中，從人體來說，人的結構本身就是一種立體化學的概念，我們的雙手彼此可以面對面相合，但卻無法重疊在一起，左手與右手的關係可以稱之為「對掌異構」，人體內部的生理現象也維繫著立體化學，對於光學性質的分子命名有三種形式，第一種是生物體內的分子常以 Fisher Projection 來表示光學性質 3，兩個鏡像異構物畫出來時，中間放一面鏡子會相互成鏡像關係，這時分子在鏡子的左側則稱為左式，記為「L」型；在鏡子右側的分子稱為右式，記為「D」型。第二種是當偏振光通過光學異構分子時，使原本的偏振光向順時針方向旋轉，此光學分子稱為右旋 (dextrorotatory)，記為「d-」或「+」；若使原本的偏振光向逆時針方向旋轉，此光學分子稱為左旋(levorotatory)，記為「l-」或「-」，而左旋與右旋的定義必須以偏振光測定，才能區分光學異構物。最後一種是有機化學領域中，我們會以 Cahn–Ingold–Prelog priority rules 作為立體異構分子的命名依據 4，立體中心連接的基團以其大小將之排列出來，最小基團朝向遠離觀察者的方向，其他基團由大到小若為順時針則為 R form，記為「(R)-」；若為逆時針則為 S form，記為「(S)-」。前面所述的左右式 D-、L-命名與 R、S form 並無絕對關連，前者是分子的鏡像關係，後者是立體中心的絕對構型排列。生物體內的生理反應即建立在上述立體化學的選擇機制，依照生物受器結構的不同，受器接受的分子便具有專一性，例如：維他命 C (L-ascorbic acid)分為左式左旋 C (L-(-)-ascorbic acid)與左式右旋 C (L-(+)-ascorbic acid)，而人體的受器只能與左式右旋 C 結合作用，左式左旋 C 則無法產生反應。在藥物上的光學異構物更是影響甚遠，歷史上著名的沙利竇邁(Thalidomide)事件即為光學異構藥物混用的悲劇 5，沙利竇邁在 1957 年是由西德藥廠格蘭泰(Grünenthal GmbH)生產用於孕婦安胎的藥物，他們宣稱該藥物是沒有任何副作用的，可以 1.

(13) 使孕婦減緩懷孕期的不適感，因此在投入市場時便風靡一時，然而，在 1960 年統計服用該藥物的產婦流產率與新生兒畸形率大量增加，因此學界與醫藥界展開一系列的調查，發現 R form 的沙利竇邁確實有安胎效果，但 S form 的沙利竇邁卻會造成胎兒畸形。這起事件後，學界便開始注意藥物的光學異構性質，在合成藥物、純化藥物時如何提高有效藥物的光學產物純度成為最重要的課題之一。. 1-2 文獻討論我們利用電腦進行理論計算已有 50 年的歷史，可以提供詳細的化學資訊，在研究反應機構時，理論計算可以提供多個位向反應的勢能面、結構、過渡態結構、電荷分布與性質，達到與實際實驗比較、預測反應的功能。 Rudolf et al.對無催化劑的有機分子反應進行產物預測 6, 7，研究 3formylcyclobutene 開環反應的立體產物選擇性，當該反應已有基礎的認識時， Masahiro Murakami et al.便以此為基礎 8，預測開環反應的立體產物，如下圖所示：. Figure 1. 3-formylcyclobutene 開環反應的產物預測與實際實驗比較 8 2.

(14) 此次預測產物的比例關係，與實際實驗的趨勢相符，奠定了預測有機分子立體產物選擇性的基礎。隨後，計算機針對有機催化劑進行立體催化研究，Hajos-Parrish 主要是以 L-proline 作為有機催化劑，進行 aldol 合環反應 9，從各個催化位向中找到 strans 反應路徑所產生的主要產物，比其他立體異構產物的能量少了 3.5 kcal/mol10，符合實際實驗得到主要產物且有 95%的 ee 值，透過計算的結果，科學家找到 s-trans 與 s-cis 的過渡態結構，解釋了反應的立體選擇性。. Figure 2. 上圖(a)為 Hajos-Parrish 反應 9。下圖(b)為 s-trans 與 s-cis 位向所產生的過渡態結構，並以 s-trans 過渡態結構為能量基準(B3LYP/6-31G*)10. 以 proline 作為有機催化劑的計算成為後來研究的里程碑，科學家以此為基石，提出更多的反應預測，並從過渡態來解釋立體位向的選擇性，也起到預測反應的功效，帶領合成學家找到適合的反應條件。隨著對電子描述的精確性以及電腦軟硬體的效能提升，電子總數較多的反應變得容易進行計算，因此學界開始研究以有機金屬為催化劑的立體位向選 3.

(15) 擇。Breit et al.以 Rh 作為催化劑，進行末端炔與羧基的連結反應 11，如下圖所示：. Figure 3. Rh 催化劑進行末端炔與羧基的連結反應機構 12. Breit 一開始針對反應提出編號 31 的過渡態預測，假設 Rh 催化劑會與苯甲酸上的羧基-OH 有作用力，然而在實際實驗時透過質譜的觀察，並沒有發現到質子化後的化合物，也沒有脫氫後的苯甲酸鹽，但卻在質譜、X-ray 及 NMR 中發現 32 號結構，此結構是末端炔利用炔基與 Rh 進行配位，而苯甲酸的碳氧雙鍵端與 Rh 進行配位，之後苯甲酸進行氫離子轉移到末端炔結構上，形成編號 33 的過渡態結構，而這樣的反應能障遠比 31 號的能障低了許多，因此可以推測合理的反應路徑應為下方。因此，除了理論計算可以進行反應機構的推測外，與儀器、光譜的搭配也是十分重要的，若能與儀器觀測到的中間物相互配合，便可以更精確地描述反應機構。. 4.

(16) 1-3 研究目的我們將使用計算軟體 Gaussian 09 進行模擬，從計算的結果與結構分析立體化學的反應路徑與立體選擇性，並與實際實驗結果呼應、解釋微觀現象。第一部份將探討有機分子進行質子化反應的立體位向選擇，由不同的酸做為提供質子化反應的來源，分析其反應能障，並說明可能的反應路徑。第二部分將探討 Rh 催化劑以不同的官能基修飾 13，針對 aldol 反應時的立體位向選擇，從結構與能障說明可能的反應路徑與立體位向選擇的證據。. 5.

(17) 第二章計算方法與實驗背景. 2-1 幾何優化(Optimization) 分子在空間中若不受任何外力影響，會以最穩定的狀態存在，此時的能量也應為最低能量，換句話說，分子在空間的構型分布，會直接影響到其能量的高低，而因為結構的改變而影響的能量變化被稱為勢能面(Potential Energy Surface, PES)14。最簡單的概念可以從我們熟悉的雙原子分子系統說起，兩個原子在不同距離的能量關係用圖形表示時，可用二維曲線呈現，然而，在多原子分子的系統中，勢能面勢多維的，維度的多寡與分子的自由度有關。在勢能面中包含幾個重要的資訊點，分別為：局域極大值(local maximum)，為某區勢能面的最高點，而整體勢能面的最高點即為全域最大值 (global maximum)；局域極小值(local minimum)，為某區勢能面的最低點，而整體勢能面的最低點稱為全域最小值(global minimum)，也是該狀態下最穩定的結構；鞍點(saddle point)則是在某個方向的極大值，在其他維度的極小值的交叉點，在結構分析中，鞍點通常出現於連接兩個極小值的過渡態(transistion state)。在幾何優化中，我們欲尋找分子的穩定結構，因此在優化過程中，會得到數個局域極小值和鞍點，而這些點的能量一階導數皆為零，極小值才是分子穩定的結構，鞍點僅是連接兩個極小值的過渡態，為了區分這兩種點，我們還會在優化的過程計算能量的二階導數，也就是分子振動頻率(frequency)分析，若得到的振動頻率皆為正數，則計算所得的能量點為局域極小值，若所得的振動頻率含有負數，則所得的能量點為鞍點。然而，尋找能量導數的過程在數學上，僅是一種近似逼近的計算，因此必須給予收斂的限制條件，在 Gaussian 09 的收斂條件必須滿足四項 14, 15： 1. 最大受力小於 0.00045 (Hartrees/Bohr) 6.

(18) 2. 力的方均根小於 0.0003 (Hartrees/Bohr) 3. 下一步計算的最大位移小於 0.0018 (radians) 4. 下一步計算最大位移的方均根小於 0.0012 (radians) 當上述四項收斂條件皆滿足時，系統才會判定收斂。. 2-2 單點能量(Single Point Energy) 單點能量計算與幾何優化最大的不同，在於單點能量計算不考慮能量收斂，僅針對設定好的初始結構，計算其能量與化學資訊 14，因此在使用單點能量時，必須先確認結構是否為穩定的結構，並且在單點能量的計算中抽換 function 或 basis set 最好能重新進行結構優化，來確保改變計算方法與基組所造成的結構差異，進一步影響到比較結果。. 2-3 勢能面掃描(Potential Energy Surface Scan) 分析化學反應路徑時，找到過渡態是重要任務之一，而在勢能面中，過渡態是該反應的極大值，如果反應路徑是可以從一維的角度描述，那麼找到的極大值就可以代表該反應的過渡態 14。在進行勢能面的掃描時，我們會設定每一步主要反應原子彼此靠近或遠離的距離，當主要原子每一步的距離改變時，其他原子結構會進行幾何優化，計算出每一步的單點能量，因此，勢能面掃描可以說是由多個單點能量所構成的一維勢能圖，而能量的最高點即為該反應的過渡態。. 7.

(19) 2-4 溶劑效應(Solvent effect) 溶劑效應最主要是溶質與溶劑間交互作用，進而影響溶質的溶解度、反應性，甚至是到整體反應機構的改變，因此在實驗上，必須考慮溶劑對整體實驗結果的影響。溶劑對溶質的作用一般可分為兩大類，第一為短程作用，主要是描述溶劑與溶質彼此的凡德瓦力、氫鍵等分子間作用力，第二為遠程作用，主要是描述極性溶劑透過庫倫作用來影響溶質的狀態。對於短程作用來說，往往需要將溶劑與溶質同時放入空間中，進行溶劑影響的實體計算。遠程作用則不需要將溶劑實體放入系統中，而是假設溶質放在連續的介質(continuum)中，連續介質提供均勻的場效應來影響溶質的電荷分布，進而影響溶質的物、化性質。在計算模擬中，我們通常以遠程作用的極化連續介質模型(Polarized Continuum Model, PCM)來描述溶劑效應，PCM 是由 Tomasi 提出 16，將溶液的自由能∆𝐺𝑠𝑜𝑙 表示成： ∆𝐺𝑠𝑜𝑙 = ∆𝐺𝑐𝑎𝑣 + ∆𝐺𝑑𝑟 + ∆𝐺𝑒𝑠 其中∆𝐺𝑐𝑎𝑣 表示以溶劑建立的模型時，中間形成一個可以放進溶質的空穴，而使得整個模型能量上升的能量變化(cavitation energy)，∆𝐺𝑑𝑟 表示溶質放入空穴中，與溶劑間的交互作用力，所產生不包含靜電力的分散-排斥能(dispersionrepulsion energy)，∆𝐺𝑒𝑠 表示溶質與溶劑相互極化後所產生的靜電能(electrostatic energy)。透過 PCM 的建立，計算時就會賦予反應系統一個介電常數的環境來代表溶劑效應，而不同的溶劑會有不同的介電常數。. 8.

(20) 2-5 Gaussian 0917 Pople 除了提出 Pople-type Basis Set 外，他的團隊在 1970 年發布了第一套 Gaussian 軟體，之所以取名為 Gaussian 是因為 Pople 使用 gaussian type orbital(GTO)來描述 Slater type orbital(STO)，藉以減少積分時的複雜計算，因此將這套軟體取名為 Gaussian，Gaussian 的功能十分強大，且編寫邏輯、格式簡單，因此使用人數眾多，應用的領域也相當廣泛。 Gaussian 涵蓋以量子力學為基礎的計算方法，包括 DFT、ab initio、SemiEmpirical method，以及各種基底函數，提供研究者依據不同的系統來選用適當的配對，用以預測物質的性質、能量、結構、光譜、反應路徑、分子動力學、熱力學性質等。. 2-5-1 本文使用的計算方法本文所探討的化學反應分為兩部分，第一部分探討質子化反應(protonation) 的反應路徑；第二部分探討以不同配位基修飾的 Rhodium 催化劑，進行 aldol 合環反應的立體選擇性。兩部份的計算方法皆以 Gaussian 09 為計算軟體，DFT 為原理，並搭配不同的基底函數進行計算。第一部分的反應因涉及電荷的轉移，且反應分子龐大，因此先以 B97XD/631G18, 19 進行初步優化，所得分子結構再以 wB97XD/6-311G(d,p)20 做二次優化，設定反應在溶劑效應 chloroform 中進行，進行質子化反應時，設定提供氫的酸與接收氫的官能基進行勢能面掃描，求得不同酸的質子化反應所需的能量障礙。第二部分的反應討論合環反應的立體選擇性，計算方法以 B3LYP/6-31G*、 SDD21 進行計算，其中催化劑 Rhodium 因為電子數量龐大，改用 ECPs 所得的 SDD 為基底函數來減少計算量，其餘原子皆以 6-31G*為基底函數，設定反應在. 9.

(21) 溶劑效應 toluene 中進行，進行 aldol 合環反應時，設定合環的碳碳間距進行勢能面掃描，求得合環時的能量障礙。. 2-6 第一部分實驗背景在第一部分實驗中，我們主要探討的實驗是利用有機催化劑進行 Michael addition 的碳鏈加成反應，並且在反應中具有良好的立體選擇性。而在過去已有多篇文獻討論，使用有機催化劑進行 domino 和 cascade 反應進行碳鏈的加成產生具有立體中心的產物，其中，以烯胺(enamine)為有機催化劑，進行醛類 (aldehyde)與硝基烯烴(nitroolefins)的 cascade 反應機構研究，促使我們理解其反應的中間物以及反應速率決定步驟 22。 2011 年，Seebach 和 Hayashi 以胺類(amine)為有機催化劑(如 Figure 4.的 1 號結構)，進行丙醛的 Michael addition 至β-nitrostyrenes 的反應機構研究，利用 in situ NMR 捕捉到中間物 cyclobutane(如 Figure 4.的 12 號結構)，接著再以 4nitrophenol 進行質子化反應後開環，最後水解得到產物(如 Figure 4.的 7 號結構)，而反應機構如下圖所示 23：. Figure 4. 以胺類為催化劑，催化丙醛至β-nitrostyrenes 的 Michael addition23 10.

(22) 2012 年，Pihko et al.同樣針對醛類以及硝基烯烴進行 Michael addition 得到 α,β-disubstituted nitroolefins 的反應機構研究 1，並以 α,α-L-雙苯環脯胺醇矽醚作為催化劑。在這個反應中，Pihko et al.提出中間物是以六圓環的 dihydrooxazine N-oxide 結構(如 Figure 5.的 11 號結構)，接著再以六圓環的中間物進行質子化反應，反應機制如下圖所示：. Figure 5. 上圖(a)為過去 Seebach 和 Hayashi 提出的反應機構 2。下圖(b)為 Pihko et al.提出以六圓環為中間物的反應機構 1 11.

(23) 同時，結合理論計算的討論，可以看到質子化是發生在六圓環的 C3 碳上，具有兩種立體選擇位向 Re-face 與 Si-face，計算質子化反應的過渡態如下圖所示 1：. Figure 6. 中間物進行質子化反應的過渡態結構，括號內部為質子化反應所需的能量障礙(kcal/mol)(wB97X-D/6-311G(d,p))1. 而在我們的實驗中，以丙醛與外消旋的(E)-乙基 3-硝基-4-苯基-2-苯基氨基丁-3-烯酸乙酯為起始物，並透過 α,α-L-雙苯環脯胺醇矽醚做為有機催化劑進行 Michael addition 反應，得到下圖 4 號中間物，再以 4-nitrophenol 進行質子化反應，得到光學選擇性相當高的六圓環吡啶結構，反應式如下圖所示 24：. Figure 7. 第一部分實驗反應式，以丙醛(2a)及硝基烯烴的外消旋衍生物((±)-3) 進行 Michael addition24 六圓環吡啶結構是相當多天然物與藥物的主要骨架，能得到高度光學選擇性的產物具有相當好的價值，因此，我們希望透過理論計算的輔助，針對質子化反應路徑及立體選擇性進行深入的討論。. 12.

(24) 2-7 第二部分實驗背景利用金屬催化劑進行 C-C 鍵的生成、提供碳鏈連結的研究在過去二十年中蓬勃的發展，其中，以銠金屬(Rhodium)作為催化劑的加成反應，因其反應性、選擇性佳，以及所需的反應條件不需過於嚴苛，因此在學界對於銠金屬的催化研究格位重視。而利用銠金屬進行芳香基與雙鍵、參鍵的不對稱加成反應稱為 Rh-catalyzed asymmetric arylation(RCAA)，其加成概念如下圖所示 25：. Figure 8. Rh-catalyzed asymmetric arylation(RCAA)反應概念圖 25. 首先，芳香基金屬試劑(II)與銠金屬催化劑(A)進行反應產生芳基銠金屬結構，再與雙鍵或參鍵的反應物(I)進行加成，產生加合物(C)，而加合物(C)在水溶液中透過質子化產生產物(III)，這一連串的反應稱為 Rh-catalyzed asymmetric hydroarylation。若是加合物(C)與親電子試劑反應產生產物(IV)，這樣的反應則稱為 RCAA-tandem reaction25。 2003 年，Krische et al.發表了分子內的 tandem RCAA/aldol 反應，產生非鏡像且高立體選擇性的產物，反應如下圖所示 25, 26：. Figure 9. 分子內的 tandem RCAA/aldol 反應 25, 26 13.

(25) 苯基硼酸與 Rh 催化劑先形成苯基銠金屬結構，在與反應物 156 的雙鍵進行 RCAA 反應，形成以(oxa-π-allyl)-Rh 的中間物 J-1，而鄰近高親電性的酮基會在酸性條件下與之進行分子內的 aldol 反應，形成環狀結構，最後水解產生產物 157。 2012 年，Murakami 以銠金屬催化劑對 benzocyclobutenol 的開環反應提出反應機構的探討，開環產物如下圖所示 27：. Figure 10. 以 Rh 催化劑對 benzocyclobutenol 進行開環反應產物 27. 其中若以 2.5 mol%的〔Rh(OH)(cod)2〕，在甲苯中以 100℃進行反應，其開環產物皆為 3a，而開環的反應機構推測如下：. Figure 11. 以 Rh 催化劑對 benzocyclobutenol 開環結構 27. 透過開環後的結構 B，再與雙鍵或參鍵的結構進行 RCAA 加成，最後同樣透過分子內的 aldol 反應產生環化結構。而在我們的反應中，即是利用 RCAA-tandem 反應，將 benzocyclobutenol 的衍生物與 N-tolylmaleimide 進行碳碳鍵結後產生中間物，中間物再透過分子內的 aldol 反應產生環狀產物，產物氫化後得到 A、B 兩種光學異構產物，而未進行 aldol 合環的中間物，經氫化後得到產物 C，反應方程式如下圖所示：. 14.

(26) Figure12. 化學反應式， A、B 為光學異構產物，C 為中間物. 在我們的反應中，若是以 L(4,7,7-trimethyl-2,5-biphenylbicyclo[2.2.1]hepta-2,5diene)作為配位基修飾 Rh 催化劑，則產物的光學選擇性為 A 結構，然而，若將配位基改以 COD(1,5-Cyclooctadiene)進行反應，則得到產物的光學選擇性為外消旋。實驗數據比較如下表所示： Ligand. Isolated Yield (%) of A. Isolated Yield (%) of B. Isolated Yield (%) of C. ee (%) of A. Time (h). L. 41. trace. -. 99. 5. COD. 57/68. -/10. Trace. racemic. 0.25. Table1. 不同配位基之光學異構產物比率圖. 為了比對兩者催化劑立體選擇性的差異，我們將以理論計算模擬中間物 C 進行分子內 aldol 合環反應，藉此找出中間物合環的反應機構與立體位向的選擇性。. 15.

(27) 第三章. 結果與討論. 3-1 質子化反應路徑分析 24 在探討一系列反應時，透過文獻閱讀認為質子化反應是整個反應的速率決定步驟，因此藉以模擬來探討酸性分子進行質子化時的反應路徑及反應的位向選擇：. Figure 13. 反應路徑圖，黃框為中間物，綠框為質子化後的產物. 黃框中是整個反應的中間物，同時也是我們模擬反應路徑的起始物，透過酸性分子的加入，中間物會與之發生質子化反應(protonation)，而中間的六圓環結構也會發生開環反應，產生綠框中的目標產物。. 16.

(28) 3-1-1 中間物光學異構物分析在進行一系列的反應路徑分析前，我們首先針對中間物的光學異構物進行結構優化，其優化結構如下： R form. S form. Figure 14. 左列直行為 R form 結構，右列直行為 S form 結構. 根據計算的結果，R form 的能量(∆E)較 S form 低，差距約 3.06 kcal/mol，因此在進行反應的起始結構應為 R form。. 17.

(29) 3-1-2 質子化反應的路徑預測針對中間物分析各原子的帶電量進行分析，我們可以看到在 N-oxide 的機團上帶有較高的負電，視為親核機團，如下圖所示：. Figure 15. 中間物電位分析圖，藍色越深正電位越高；紅色越深則負電位越高 24. 根據 Pihko 於 2012 年 Angew. Chem Int. Ed.期刊所示 1，質子化位置會偏好在中間物，編號為 3 號的碳上(C3 位)進行 Re-face 或 Si-face 的質子化反應。統整上述兩點，我們可以將質子化反應可能發生的位置標記如下： (a). (b). Figure 16. 左圖(a)為中間物之原子編碼，右圖(b)為質子化反應可能之位向. 18.

(30) 3-1-3 質子化反應(protonation) 在本研究中，我們使用了 4-nitrophenol、acetic acid、hydronium ion 三種酸性分子作為質子化反應的氫提供者，並分別計算中間物在 Si-face 與 Re-face 質子化時，所需的能障∆𝐺𝑇𝑆 ，計算後結果如下表 Table 2.：. entry. Acid (質子化位向). ∆𝐺𝑇𝑆 (kcal/mol). 1. 4-nitrophenol (Re-). 55.18. 2. 4-nitrophenol (Si-). 24.48. 3. acetic acid (Re-). 30.82. 4. acetic acid (Si-). 26.60. 5. hydronium ion (Re-). 51.87. 6. hydronium ion (Si-). 22.09. 7. hydronium ion (Si-)b. 11.02. 8. hydronium ion (Re-)b. 5.57. Table 2. 以不同酸質子化中間物的能障 2, 24. 其中，能障∆𝐺𝑇𝑆 指的是與基態相比，進行質子化時所產生的能量差，而 b 所使用的中間物是 2012 年 Seebach et al. 於期刊所公布的 2。中間物與酸性分子的基態計算都是考慮凡德瓦力、氫鍵計算出的穩定態。根據上述的計算結果，我們可以得知：當使用 4-nitrophenol 作為質子提供者時，在 Si-face 位比 Re-face 的 ∆𝐺𝑇𝑆 相差超過 20 kcal/mol，而因為中間物含有-OTMS 與-NHph 兩個龐大的基團，造成相當大的立體障礙，所以限制了 4-nitrophenol 的來向，其他兩種酸同樣受到此立體障礙的影響。acetic acid 在兩個位向質子化的能障差距甚小，僅約 4 kcal/mol，表現上不如 4-nitrophenol 與 hydronium ion 能障的選擇性，因此，我們可以預期若使用 acetic acid 進行質子化反應，所產生立體選擇性會較差。 19.

(31) 3-1-4 過渡態結構分析(TS) 我們針對 4-nitrophenol 與中間物的基態與過渡態進行結構優化，所得的結構如下： Re-face ground state：. Re-face TS：. Si-face ground state：. Si-face TS：. Figure 17. 4-nitrophenol 以 Re-face 和 Si-face 進行質子化反應的過渡態結構 24. 基態下，4-nitrophenol 與中間物以凡德瓦力、氫鍵等分子間作用力形成穩定態，而過渡態是鎖定 4-nitrophenol 上的氫原子與中間物的 C3 碳原子進行 scan，兩個原子不斷的靠近，直到能量高點的過渡態。此時，留意基態與過渡 20.

(32) 態結構中的 C4-O3 鍵，在基態中 C4-O3 鍵結在一起，形成六圓環結構，而過渡態中的 C4-O3 鍵明顯變長斷裂，形成開環結構，其中 Re-face 過渡態的 C4-O3 鍵長比 Si-face 的變化更多。造成此現象是因為 4-nitrophenol 以 Re-face 位向嵌入中間物中，4-nitrophenol 的位置產生的立體障礙，排擠了 C4-O3 的空間，因此在過渡態中，C4-O3 的鍵長變化較大。對比我們的實驗結果，我們尋找了 2012 年 Seebach et al. 於期刊所公布的中間物進行比對 2，也就是 Table 2.中的 entry 7、8，其中間物與我們的中間物的結構如下：. Figure 18. 左圖為 Seebach 使用的中間物 2，右圖為我們的中間物(綠圈為 C3). 由於 Seebach et al. 教授的中間物 C3 僅以氫原子連接，缺乏立體障礙的官能基，因此有非常多的空間可以容納來自不同位向的酸性分子進行質子化反應，也可以從 Table 2.中看到，以此中間物進行 Re-face 與 Si-face 的位向選擇時，反而 Re-face 的能障較 Si-face 低，與我們實驗的中間物結果相反。造成此結果的不同，主要是因為 C3 連結的官能基極性不同，我們 C3 延伸出去的官能基含有酯基(-CO2Et)，基團上的極性可以穩定從 Si-face 質子化的酸性分子，而 Seebach 教授在 C3 位上連結的是氫原子，使得在 Si-face 的環境極性很低，酸性分子缺乏分子作用力，故較難從此位向進入。因此我們從上述的結果可知：當我們針對 C3 的官能基進行修飾，可以產生質子化反應的立體選擇性，若是以極性官能基修飾，則質子化反應較易從 Siface 進行；若以非極性官能基修飾，則反應較易從 Re-face 進行。 21.

(33) 3-1-5 N-oxide 位向質子化反應除了 Si-face 與 Re-face 的位向之外，還有電子雲分布最密集的 N-oxide 為可能的反應位向，根據文獻所述，若以水分子作為傳遞氫離子的架橋時，當以兩當量的水分子進行氫離子的轉移，此時所需的能量較一當量的水來的更低。兩當量的水分子利用 N-oxide 與 C3 上的酯基(-CO2Et)，以及水分子彼此的極性相互穩定後，進行氫離子的轉移，其轉移的結構與能量如下圖所示：. Figure 19. 兩當量水分子於 N-oxide 進行氫離子轉移之結構與位能分布圖 24. N-Oxide 的電子密度大，在質子化時不需要額外的能量，質子化後再放入兩個水分子進行結構的優化，彼此以極性作用力穩定，得到結構(a)做為氫離子轉移的起始物，並將其能量訂為 0。N-Oxide 的氫離子轉移至第一個水分子形成 H3O+，其能障需要 20.99 kcal/mol，所得結構為(b)。H3O+再將氫離子轉移至第. 22.

(34) 二個水分子產生另一個 H3O+，能障相對於(a)為 22.90 kcal/mol，形成結構(c)，最後由第二個 H3O+將氫離子轉移至 C3 上不需要任何能量，得到結構(d)。相較於 Table 2 中的 entry 2 以 4-nitophenol 從 Si-face 質子化所需的能障 (24.48 kcal/mol)相比，利用雙水分子進行氫離子轉移所需要的能量較低(22.90 kcal/mol)，且水分子在一開始的反應就有產生，起始物的醛類也可以作為一種共溶劑 cosolvent，協助水分子溶在非極性的溶劑中，因此，N-Oxide 位向的質子化反應也是一條可能的路線。另外，根據此計算結果，我們可以推測將反應溶劑改以親水試劑進行，提高水分子參與反應的機率，應可大幅提升反應速率。. 3-1-6 質子化反應與開環反應的順序我們將醋酸分子作為質子化反應來源的勢能面掃描，與 C3-H、C4-O3 的距離作圖，Relatively Energy 以醋酸分子、中間物彼此以分子間作用力相互穩定時的能量作為基準，得到的相互關係如下圖所示：. Figure 20. 醋酸質子化反應勢能與 C3-H、C4-O3 的關係圖，反應方向由右而左 24. 23.

(35) C3-H 代表的是質子化反應時 H 與 C3 的距離，而 C4-O3 距離代表的是開環反應，在能量高點時，C3-H 約為 1.3 Å ，準備完成質子化反應，而此時的 C4O3 才正要變長，因此可以推論質子化反應與開環反應並不是同步的，因此我們將質子化反應與開環反應分開，另外，C4-O3 開環後的振動波數(vibrational mode)在413𝑐𝑚−1，進行 proton transfer 的 OH 振動波數> 3600𝑐𝑚−1 ，因此在反應速率上質子化反應的速率也應不同步。而在我們的反應中，質子化因為 C3 碳上的立體障礙，使得酸性分子在進行質子化反應時，會先遇到 N-oxide，使得酸性分子先質子化於 N-oxide 上，接著透過兩個水分子從 Si-face 將氫轉移的到 C3 上，完成整個質子化的反應，而氫原子轉移與開環反應成了速率決定步驟(rate determining step, rds)。根據上述的說明，我們修正原本預測的反應路徑：. Figure 21. 修正後的反應路徑，8 為質子化反應，9 為開環反應 24. 24.

(36) 3-2 以不同配位基的 Rh 催化劑進行立體選擇性以 Rh 催化劑進行立體選擇性的反應中，修飾催化劑上不同的官能基，所產生的立體選擇性也會不同，簡化的反應式如下. Figure 22. 化學反應式， A、B 為光學異構產物，C 為中間物. 上圖兩個反應物的羥基與羰基進行羥羰反應(aldol reaction)，進行碳碳合環。L 為催化劑上的配位基(4,7,7-trimethyl-2,5-biphenylbicyclo[2.2.1]hepta-2,5diene)，結構如上圖所示，所得主要產物為 A (R form)，但若將 L 的產物改以 COD 修飾，則產物為 racemic。. Figure 23. 左圖為產物 A (R form)，右圖為產物 B (S form). 兩個光學異構物透過計算後，以 R form 的能量較為穩定，比 S form 還低了 6.9 kJ/mol。欲得知催化劑對立體結構的選擇性，我們將從中間物 C 為起點進行分析。. 25.

(37) 3-2-1 中間物與 Rh 催化劑的結構分析從圖六的結構中，我們知道要獲得產物 R、S form 前，會先產生一中間物 C，再透過 Rh 催化劑催化產生具有光學性質的產物，因此我們針對中間物 C 與 Rh 催化劑進行結構優化，找出兩個分子穩定的空間分布，而兩者可能的位向如下圖所示：. Figure 24. Rh 催化劑與中間物 C 可能的穩定位置分布. Figure 25. Rh 催化劑與其配位基 4,7,7-trimethyl-2,5-biphenylbicyclo[2.2.1]hepta2,5-diene. 催化劑催化合環反應時，C1 和 C6 碳會相互靠攏成鍵，最後 C1~C6 會形成六圓環的結構。又 C2 是以 sp3 混成，因此可以成為旋轉中心，而 C1 旋轉的方位將導致產物光學異構的關鍵因素，若 C1 羰基在合環前是射出紙面的方向， 26.

(38) 最後的光學產物會是 R form；相反地，若 C1 羰基在合環前是射入紙面的方向，最後的光學產物會是 S form。. 3-2-2 催化劑鍵結於中間物的結構分析而催化劑在合環前有四個可能的位置，第一種是利用 C1 與 C8 上的羰基帶負電的性質來吸引帶正電的 Rh 催化劑，因為催化劑在兩個羰基之間，因此我們稱作 between 位。第二種利用 C6 與 C8 的羰基所形成的碳碳氧共振電子對(CC=O ↔ C=C-O)來穩定帶正電的 Rh 催化劑，我們稱為 conjugate 位。最後，第三、第四種分別接在 C6 上與 C8 羰基上的氧，稱為 Attach C 與 Attach O 位。以下 Figure 26.為中間物與 Rh 催化劑的結構圖，Figure 27.~Figure 32.為 Rh 金屬 d 軌域的 MO 示意圖： R form. S form. Between. Between. 27.

(39) Conjugate. Conjugate. Attach C. Attach C. Attach O. Attach O. Figure 26. 左行為 R form 的中間物與 Rh 催化劑的結構；右行為 S form 的中間物與 Rh 催化劑的結構. 28.

(40) Figure 27. between 位的 R form，Rh 催化劑 d 軌域 MO 圖(isovalue = 0.04). 29.

(41) Figure 28. between 位的 S form，Rh 催化劑 d 軌域 MO 圖(isovalue = 0.04). 30.

(42) Figure 29. conjugate 位的 R form，Rh 催化劑 d 軌域 MO 圖(isovalue = 0.04) 31.

(43) Figure 30. conjugate 位的 S form，Rh 催化劑 d 軌域 MO 圖(isovalue = 0.04). 32.

(44) Figure 31. Attach C 位的 S form，Rh 催化劑 d 軌域 MO 圖(isovalue = 0.04). 33.

(45) Figure 32. Attach O 位的 R form，Rh 催化劑 d 軌域 MO 圖(isovalue = 0.04). 34.

(46) 其中，Attach C 與 conjugate 的區別可以從鍵長來判斷，conjugate 以共振系統穩定帶正電的催化劑時，C6 與 C8 之間應會有較高的電子密度，從原本的 CC=O 結構變為近似 C=C-O 的結構，因此可以觀察到 conjugate 的 C6、C8 鍵長 (R form = 1.42Å ，S form =1.43Å ) 較 Attach C 還短(R form = 1.47Å ，S form = 1.47Å )，而 conjugate 中 C8 的羰基鍵長(R form = 1.27Å ，S form =1.27Å )應較 Attach 還長(R form = 1.22Å ，S form =1.22Å )，這樣的差異可以說明 conjugate 是以共振系統穩定了催化劑。此外 Attach C 中 C6 上的氫可以看到從原本的 sp2 混成結構，轉變成近似 sp3 的混成結構，而 conjugate 並沒有看到明顯差異。 Figure 26.中八個結構的相對能量∆G 以 R form 的 conjugate 為基準，統計如下表 Table 3.： (單位：kJ/mol). R form. S form. between. 14.09. 9.80. conjugate. 0.0. 2.13. Attach C. 24.08. 36.52. Attach O. 50.84. 51.34. Table 3. 不同位向的中間物與催化劑之相對能量. 根據上表的能量關係，Attach O 位的相對能量高於其他三種位置，從熱力學的角度來說是比較不穩定的，在有其他更穩定的位向可選擇下，Attach O 位的合理性較低。Attach C 與 conjugate 的位向接近，都在五圓環的背側，然而 Attach C 位的熱力學穩定度比 conjugate 位差很多，並且從下圖 Figure 33.中 Attach C 與 conjugate 的 S form 的 HOMO 軌域比較，可以看到 conjugate 的 Rh 催化劑以 d 軌域與 C6、C8 所形成的 π-π 系統形成鍵結，從中獲得較多的共振電子，而 Attach C 中 Rh 催化劑的 d 軌域僅與 C6 碳有鍵結，確認這兩種結構有. 35.

(47) 顯著的不同。因此在立體空間分布接近之下，催化劑應較傾向於 conjugate 位。綜合上述的討論，我們將以 between 位與 conjugate 位進行合環反應的分析。. Figure 33. 左圖 conjugate 位 S form 的 HOMO 軌域，右圖為 Attach C 位 S form 的 HOMO 軌域。(isovalue = 0.03). 3-2-3 合環路徑分析依據上一節的討論，欲探討 between 位與 conjugate 位的合環反應，我們鎖定 C1 與 C6 的距離進行 scan，使兩個碳相互靠近合環，而其他的原子分布再依據兩個碳的距離進行結構優化，將兩個位向的 R form 與 S form 的合環能障計算來，結果如下表 Table 4.： (單位：kJ/mol). R form. S form. between. 31.77. 67.17. conjugate. 127.29. 85.19. Table 4. 不同位向之合環能障. 36.

(48) Figure 34. 合環能量圖，以 conjugate R form 的中間體與催化劑為能量基準點，括號內為反應時的能障. 將 Table 3.與 Table 4.的能量關係整理成 Figure 34.，並以 conjugate R form 的結構優化能量作為基準點，從 Table 4.與 Figure 34.可以發現，兩種位向所造成的立體選擇性恰巧相反，若從 between 位進行合環時，產生 R form 的能障較小；以 conjugate 位進行合環時，產生的 S form 的能障較小，但無論是 R form 或是 S form 的反應，都是以 between 位的能障較低，因此從反應能障圖來說， between 位應為較適合進行反應的位項。我們進一步從結構來分析，分辨兩條路徑的合理性，下圖是合環反應中能量最高點的結構：. 37.

(49) R form TS. S form TS. Between. Between. C1. C6 C1. Conjugate. C1. C6. Conjugate. C6 C1. C6. Figure 35. 各位向合環之能量最高點結構. 無論是 R form 或是 S form 的能量高點結構，conjugate 位向的催化劑僅從原本五圓環的背側，逐漸移到五圓環下方，並沒有提供合環反應任何的協助，而另一個證據可以從 C1、C6 的距離與位能之間的關係來加以佐證：. 38.

(50) Figure 36. 各位向合環反應位能與碳-碳距離關係圖. 從上圖中可以看到，R form 的 conjugate 位能量高點出現在 C1、C6 距離為 1.7Å ，而 S form 是 1.9Å 附近，此時的碳-碳間距逐漸形成鍵結，期間催化劑並沒有協助合環，相較之下，between 位的 R form 與 S form 能量高點分別出現在 2.65Å 及 2.6Å 附近，在此時碳-碳的距離尚未成鍵，明顯是由催化劑協助所形成的能量高點，而且 between 位的能障也都比 conjugate 位的能障小非常多，因此 between 位的合環反應是較合理的路徑。另外，between 位的反應位能圖也可以看出 R form 與 S form 的能障差，是以 R form 的能障較低，比 S form 足足少了一倍，因此出現明顯的立體選擇，符合實驗觀察的結果。造成此一差異的原因與催化劑的配位基有關，從圖十中可以看到 R form 在能量高點時，C1 與 C8 羰基在同側(射出紙面)，催化劑受到羰基的吸引也在射出紙面的位置，而催化劑上具有相當大立體障礙的配位基得以. 39.

(51) 在較寬廣的空間，以橫向(平行紙面)伸展。然而，S form 的 C1 羰基是射入紙面，C8 的羰基則是射出紙面，兩者呈現對側的關係，因此催化劑被在兩者中間時，配位基只能以垂直紙面的方向嵌入中間物，來稍微緩解配位基龐大的立體障礙，因此 S form 的能障就因為配位基的立體障礙，而比 R form 多出一倍有餘，催化劑便有了立體選擇性。. 3-2-4 不同配位基的比較在此小節開始，我們有提到配位基的改變決定了產物的光學性質，若是以 COD 作為配位基，則產物的光學選擇性為外消旋，恰恰與我們之前所討論的結果相反，因此我們更進一步比較兩者催化劑的異同，將催化劑的配位基換成 COD，其結構如下圖所示：. Figure 37. Rh 催化劑以 COD 作為配位基結構圖. 從 between 位找到中間物與催化劑的優化結構，再進行合環能障分析，所得的能障圖與能障高點結構如下圖所示：. 40.

(52) Figure 38. 配位基為 COD 的合環能障高點結構與位能圖. 從上圖的能障高點結構，我們可以觀察到 COD 給予的立體障礙非常小，因此在合環的過程中，不會與中間物產生排擠，因此立體選擇性較不明顯，若從能障來看，R form 與 S form 之間的能障也沒有太大的差異，但是 S form 的能障(119.57 kJ/mol)略低於 R form 的能障(132.78 kJ/mol)，因此可以推測若催化劑的配位基改以 COD 修飾，則光學選擇性差，實驗上也的確符合我們的計算結果。. 41.

(53) 第四章結論. 第一部份我們以不同的酸性分子作為質子化反應的來源，可以發現到 4nitrophenol 與 hydronium ion 有很好的立體選擇性，兩者對於 Si-face 的加成有很好的效果，與過去 Seebach et al.所發表的中間物適合進行 Re-face 的加成相比，剛好有著極大的反差，而促使兩者在質子化反應中，立體選擇最大的不同點，在於 C3 所接的官能基團，我們採用的基團是帶有極性的酯基，而 Seebach et al. 僅接一個氫原子，因此在質子化之前，我們的中間物可以透過酯基帶有極性的特性，將 4-nitrophenol 等酸性分子穩定在 Si-face 位，促使質子化反應的立體選擇性。而除了在 Re-face 與 Si-face 外，我們透過 nature bond order(nbo)，進行電荷分析後也找到了 N-Oxide 的電荷密度最大，因此另一條可能的質子化反應是先質子化 N-Oxide，再透過兩個水分子進行氫原子轉移(proton transfer)到 C3 上，完成整個的質子化反應。最後，我們透過勢能面掃描，將 acetic acid 在 Siface 的質子化反應進行作圖，同時在每一個單點上標出質子化的氫原子與 C3 的距離(H-C3)，以及質子化後開環的碳氧鍵(C4-O3)作圖，發現當到達質子化的 TS 時，C4-O3 的鍵長才準備要斷開，確認質子化反應與開環反應不是同步發生的，因此最後修正了整個反應的路徑是先質子化於 N-oxide，因為 C3 碳上的立體障礙，使得酸性分子在進行質子化反應時，會先遇到 N-oxide，因此酸性分子先質子化於 N-oxide 上，接著透過兩個水分子從 Si-face 將氫轉移的到 C3 上，完成整個質子化的反應，最後再進行開環反應，而氫原子轉移與開環反應成了速率決定步驟。第二部分我們以不同的配位基修飾 Rhodium 催化劑，進行 C1 與 C6 羰基的 aldol 合環反應，在實驗上發現以 COD 為配位基的光學產物為外消旋，若以本實驗中較 bulky 的配位基進行反應，產物則以 R form 為主。因此我們先從催化劑可能的催化路徑研究，從催化劑與中間物的結構優化中，找到四種可穩定的 42.

(54) 位置，其中 Attach O 的能量比最穩定的 conjugate 多約 50 kJ/mol，不適合做為合環反應的初始位向。Attach C 與 conjugate 的位向接近，但彼此的能差約 30 kJ/mol，主要是因 conjugate 以共振的型態，提供較多的電子密度穩定帶正電的 Rh 催化劑，因此在兩者位向接近時，應以 conjugate 較適合作為反應初始結構。根據上述結構分析，我們最後選擇 between 位與 conjugate 位做為我們的反應位向，從勢能面掃描與掃描時的單點結構分析，發現 conjugate 位向在合環時，催化劑僅向五圓環下方移動，並沒有協助 C1 與 C6 進行碳碳合環，另一個證據是 TS 的 C1-C6 碳碳鍵長，between 位在 TS 的 C1-C6 距離約 2.6 Å ，明顯是在成鍵前，催化劑協助合環的能量高點，而 conjugate 位在 TS 的 C1-C6 距離約 1.8 Å ，是 C1-C6 直接成鍵前所需要克服的能量障礙，因此可以判定 conjugate 中的催化劑沒有參與合環反應，最後適合反應的位向應為 between 位。而 between 位的合環立體選擇性從勢能面掃描，可以看出 R form(31.77 kJ/mol)與 S form(67.17 kJ/mol)的能障差將近一倍，造成此差異的原因是 C1 與 C8 羰基位向分布，使 Rh 催化劑上富有極大立體障礙的配位基，有不同的伸展空間，在 R form 的狀況下，配位基有較廣闊的空間伸展，因此 R form 在合環所需要克服的立體障礙較小，因此合環的能障較 S form 低。最後我們為了證明配位基的立體障礙會影響到合環的能障，我們將配位基改以 COD 修飾，在勢能面掃描可以發現 S form(119.57 kJ/mol)與 R form(132.78 kJ/mol)的能障接近，光學選擇性較差，所得結果應為外消旋，與實際實驗結果吻合。透過對立體化學的模擬實驗，我們對於微觀的反應路徑及立體選擇性有更深層的認識，在實驗上看不到的反應路徑，也可以藉由理論計算來協助我們探討可能的機制，並且達到預測、改善反應條件的功用，促使整體的反應效能往更好的方向發展，期待未來的模擬計算與實驗能相互呼應，彼此搭配發展，讓我們可以看到更微觀的化學世界。. 43.

(55) 參考文獻 1.. S. Gokarneswar, R. Hasibur, M. Á dám, P. Imre, M. Mikko, V. Arto and P. P.. 2.. M., Angewandte Chemie International Edition, 2012, 51, 13144-13148. S. Dieter, S. Xiaoyu, S. Christof, E. Marc-Olivier, S. W. Bernd and B. A. K.,. 3. 4.. Helvetica Chimica Acta, 2012, 95, 1064-1078. J. Brecher, Pure and Applied Chemistry, 2009, 78, 1897-1970. C. R. S., I. Christopher and P. V., Angewandte Chemie International Edition in. 5.. English, 1966, 5, 385-415. M. T. Miller, Transactions of the American Ophthalmological Society, 1991,. 6. 7.. 89, 623-674. K. N. Houk and P. H.-Y. Cheong, Nature, 2008, 455, 309. K. Rudolf, D. C. Spellmeyer and K. N. Houk, The Journal of Organic. 8.. Chemistry, 1987, 52, 3708-3710. M. Masahiro, M. Yasufumi and I. Yoshihiko, Angewandte Chemie. 9.. International Edition, 2001, 40, 189-190. C. Agami, J. Levisalles and C. Puchot, Journal of the Chemical Society,. 10.. Chemical Communications, 1985, DOI: 10.1039/C39850000441, 441-442. S. Bahmanyar and K. N. Houk, Journal of the American Chemical Society,. 11.. 2001, 123, 12911-12912. U. Gellrich, A. Meißner, A. Steffani, M. Kähny, H.-J. Drexler, D. Heller, D. A.. 12.. Plattner and B. Breit, Journal of the American Chemical Society, 2014, 136, 1097-1104. G.-J. Cheng, X. Zhang, L. W. Chung, L. Xu and Y.-D. Wu, Journal of the. 13.. American Chemical Society, 2015, 137, 1706-1725. F. Jo-Hsuan, J. Jia-Hong, C. Hao-Ching, K. Ting-Shen, L. Way-Zen, W. Ping-. 14. 15. 16. 17.. Yu and W. Hsyueh-Liang, Chemistry – A European Journal, 2017, 23, 18301838. A. F. James B. Foresman Exploring chemistry with electronic structure methods, 2 edn., 1996. X. Li and M. J. Frisch, Journal of Chemical Theory and Computation, 2006, 2, 835-839. J. Tomasi, B. Mennucci and R. Cammi, Chemical Reviews, 2005, 105, 29993094. G. W. T. M. J. Frisch, H. B. Schlegel, G. E. Scuseria, M. A. Robb, J. R. Cheeseman, G. Scalmani, V. Barone, B. Mennucci, G. A. Petersson, H. Nakatsuji, M. Caricato, X. Li, H. P. Hratchian, A. F. Izmaylov, J. Bloino, G. 44.

(56) Zheng, J. L. Sonnenberg, M. Hada, M. Ehara, K. Toyota, R. Fukuda, J. Hasegawa, M. Ishida, T. Nakajima, Y. Honda, O. Kitao, H. Nakai, T. Vreven, J. A. Montgomery, Jr., J. E. Peralta, F. Ogliaro, M. Bearpark, J. J. Heyd, E. Brothers, K. N. Kudin, V. N. Staroverov, R. Kobayashi, J. Normand, K. Raghavachari, A. Rendell, J. C. Burant, S. S. Iyengar, J. Tomasi, M. Cossi, N. Rega, J. M. Millam, M. Klene, J. E. Knox, J. B. Cross, V. Bakken, C. Adamo, J. Jaramillo, R. Gomperts, R. E. Stratmann, O. Yazyev, A. J. Austin, R. Cammi, C. Pomelli, J. W. Ochterski, R. L. Martin, K. Morokuma, V. G. Zakrzewski, G. A. Voth, P. Salvador, J. J. Dannenberg, S. Dapprich, A. D.. 18.. Daniels, Ö . Farkas, J. B. Foresman, J. V. Ortiz, J. Cioslowski, and D. J. Fox, Journal, 2009. W. J. Hehre, R. Ditchfield and J. A. Pople, The Journal of Chemical Physics,. 19.. 1972, 56, 2257-2261. R. Ditchfield, W. J. Hehre and J. A. Pople, The Journal of Chemical Physics,. 20.. 1971, 54, 724-728. A. D. McLean and G. S. Chandler, The Journal of Chemical Physics, 1980,. 21.. 72, 5639-5648. P. Fuentealba, H. Preuss, H. Stoll and L. Von Szentpály, Chemical Physics. 22. 23.. Letters, 1982, 89, 418-422. Y. Hayashi, Chemical Science, 2016, 7, 866-880. P.-K. Krystyna, B. Meryem, I. Hayato, S. Dieter and H. Yujiro, Helvetica. 24.. Chimica Acta, 2011, 94, 719-745. R. Gurubrahamam, Y. m. Chen, W.-Y. Huang, Y.-T. Chan, H.-K. Chang, M.-K.. 25. 26.. Tsai and K. Chen, Organic Letters, 2016, 18, 3046-3049. P. Tian, H.-Q. Dong and G.-Q. Lin, ACS Catalysis, 2012, 2, 95-119. D. F. Cauble, J. D. Gipson and M. J. Krische, Journal of the American. 27.. Chemical Society, 2003, 125, 1110-1111. N. Ishida, S. Sawano, Y. Masuda and M. Murakami, Journal of the American Chemical Society, 2012, 134, 17502-17504.. 45.

(57)