第一章 以二苯脲弱鍵結系統建構氧化還原控制之分子開關
1.4 結論
定性及再現性。對車輪烷分子1 在乙睛溶液中連續地加入等當量 NOBF4 (0.2 mM) 氧化並以過量鋅粉 (500 當量) 還原，最終可以得到四個完整的循環操作。
圖13 利用可見光吸收光譜偵測 (829 nm) 以氧化還原控制之分子開關 (CH3CN，
298 K)。
1.4 結論
我們成功地利用鈉陽離子做為模板，將BPX26C6 引入與尿素形成鍵結，建
構出以兩個弱鍵結主客系統為辨識站之車輪烷分子。使用非金屬氧化劑 NOBF4
氧化三苯胺產生自由基陽離子，加強醯胺站對大環之吸引力，使得BPX26C6 轉 移位置離開二苯脲站，並以鋅粉還原使其回歸至原本的主辨識站。再現性實驗表 示其可完整操作至少四個循環，顯示高穩定性與可逆性。因此，我們視車輪烷分
子1 確實為一氧化還原控制之分子開關。相信在未來我們能繼續使用此辨識系統
建構出其它以化學、電化學或光化學方式操作分子開關，甚至將車輪烷分子安裝 於功能性材料，使其具有可控制之開關性質。
Chapter 2
以內鎖雛菊鏈建立多維度分子肌肉
Mechanically Interlocked Daisy Chain-Like Structures as
Multidimensional Molecular Muscles
2.1 研究動機
雛菊鏈 (Daisy chains, DCs) 是指由許多小雛菊進行串接，利用重複將花朵根 部穿過另一朵菊花莖上的洞，環繞後以花朵收尾防止結構散落[18]所形成的花環 (圖 14a)。而雛菊鏈一詞也被用在電腦科技中，作為一連串的電腦硬體與系統匯 排流之連接。相似地，在超分子化學中，分子雛菊鏈 (molecular daisy chain) 是 以兩性單體 (hermaphroditic monomer) [一種結構上同時存在大環 (主體) 與桿狀 透後得到[c2]雛菊鏈 ([c2]daisy chain, [c2]DC)，並且命名＂supramolecular daisy chains＂(圖 14d)。兩年後，Kaneda 教授利用偶氮苯 (azobenzene) 在水中的疏水 性而進入環糊精 (cyclodextrin，CD) 的空腔形成二聚體錯合物，進而內鎖得到[c2]
雛菊鏈，並稱此左右對稱的車輪烷為兩面神 (Janus [2]rotaxane)[22]。
圖14 (a) 由小雛菊所串成的雛菊鏈； (b) 兩性單體所組成的環狀與非環狀雛菊 鏈； (c) [c2]雛菊鏈的舒張與收縮態 (d) Stoddart 教授的＂supramolecular daisy chains＂。
2002 年 Stoddart 教授提出另外一種手法來得到[c2]雛菊鏈[23]：先將冠醚環與 DBA 分子形成準車輪烷，在藉由冠醚環上的醛 (aldehyde) 官能基與 DBA 末端 的三苯基膦進行維蒂希反應 (Wittig reaction) 形成[c2]雛菊鏈。本實驗室也於 2008 年發表利用穿透後末端膨脹法[24] (threading-followed-by-swelling) 內鎖得 [c2]雛菊鏈 (圖 15)。Beer 教授[25]則合成出末端含有間苯二甲酰胺 (isophthalamide) 大環前驅物的兩性單體分子，並利用氯離子為模板以及烯烴複分解反應 (Olefin metathesis)，以夾鎖法成功內鎖得[c2]雛菊鏈。
圖15 經由兩性單體互相穿透後末端膨脹法合成[c2]雛菊鏈。
歷史上化學家們除了能用分子來模仿雛菊鏈的結構[26]，也希望這些分子雛 菊鏈能有進一步的應用。當兩性單體上擁有兩個或以上的辨識站時，其互相穿透 形成準車輪烷並內鎖後，單獨一個分子雛菊鏈即具有收縮 (contracted) 與舒張 (stretched) 之性質 (圖 14c)，可模擬生物體中肌肉的運動方式 (例如平滑肌的收 縮[27]是利用肌凝蛋白 (myosin) 消耗 ATP 造成滑動，拉扯肌動蛋白 (actin) 所附 著之兩端使之彼此靠近，距離變短完成收縮 )。
第一個分子雛菊鏈產生功能的概念由Sauvage 教授所提出[28]，他結合具1,10 啡啉 (1,10-phenanthroline) 的桿狀單元與含有 1,10 啡啉之大環為單體 (圖 16)，
藉由一價銅離子使兩個單體互相穿透成四配位錯合物，此種彼此以尾穿透另一分 子的頭之型式稱為雙穿透 (doubly threaded) 。利用末端有溴化苄的聯三吡啶 (terpyridine) 封鎖得到[c2]雛菊鏈。此分子可由不同配位數之過渡金屬離子調控 大環的位置產生舒張與收縮性質，模仿生物體的肌肉進行線性運動，Sauvage 教 授因此稱它為「分子肌肉」。
圖16 藉由不同過渡金屬離子調控大環位置產生分子肌肉的舒張與伸縮。
2006 年 Kaneda 教授同樣利用偶氮苯與環糊精的系統建立[c2]雛菊鏈[29]，而 末端改以碳鏈延長製造出環糊精可以停靠的空間，藉由照光使偶氮苯由反式轉順 式，迫使環糊精離開偶氮苯得到分子肌肉的收縮態 (圖 17)。2008 年 Stoddart 教 授建構出由4,4'-聯吡啶陽離子、DBA 與 DB24C8 所組成的[c2]雛菊鏈，第一個酸 鹼控制的分子肌肉就此問世[30]。Huang 教授則改變溶劑的極性控制柱芳烴 (pillaraene) 在碳鏈上的位置，藉以改變分子肌肉收縮的長度[31]。
圖17 由 UV/可見光控制之分子肌肉。
儘管從2000 年以來許多的分子雛菊鏈或是分子肌肉[32]被成功合成出，大部 分的兩性單體分子進行分子間辨識後組裝－均形成環狀「二聚體」 (cyclic dimer)。
原因在自然界中分子傾向最大亂度，熱力學中「熵」值 (entropy) 扮演了主導的 角色。在兩性單體分子進行自組裝的過程中，最大化分子數目，也就是形成最小 階 數 (order) 的 聚 體 － 二 聚 體 ， 才 能 使 亂 度 的 損 失 最 小 化 (entropically favorable)。
理論上，如果能得到更高階數的分子雛菊鏈，其所能產生的舒張與收縮行為 將即不侷限於一維線性，而能產生更高維度的空間運動[33]。此種高維度的分子 肌肉從不曾被發表過，主因在[c3]與[c4]雛菊鏈難以選擇性的單一形成[34]，無法 有效的純化並單離。以下為文獻中零星的相關例子。
環糊精專家Harada 教授是第一個單離出[c3]雛菊鏈的化學家[35]。首先他在 α-與 β-環糊精 (主體) 其中一個醣上 6 號位分別修釋出不同官能基 (客體) 作為兩 性單體 (圖 18)，並研究這些分子在水中的主客化學。他使用較剛硬且不易折彎 之苯乙烯為支鏈，並對兩種環糊精進行自組裝測試。他發現只有 6-CiO-α-CD (Cinnamoyl, Ci) 在水中呈現良好的溶解度，且其氫原子核磁共振光譜 (1H NMR)
顯示訊號會隨濃度改變，並由二維ROESY 光譜確認其苯乙烯支鏈均進入環糊精
空腔中，說明其溶液中分子可能形成不同大小之環狀聚體 。利用蒸氣式滲透壓 分析儀 (vapor pressure osmometry, VPO) 確認高濃度下其為環狀三聚體分子。最 後利用末端為苯胺 (aniline) 的 6-4AmCiO-α-CD 雙穿透後的錯合物與 2,4,6-三硝 基苯環酸反應內鎖得到產率為38%的[c3]分子雛菊鏈。
圖18 Harada 教授設計的兩性單體結構與內鎖的[c3]雛菊鏈。
2006 年，Sauvage 教授設計出具高度剛硬性的兩性單體[36]，其結構如圖 19 所示。可以發現其與以往將形成二聚體的兩性單體結構，最大不同處在於桿狀單 元上無任何柔軟的飽和碳鏈。利用銅一價離子四配位特性使兩個 1,10 啡啉互相 成直角鍵結，在乙睛溶液中進行組裝可形成三聚體與四聚體之混合物，低濃度下 以三聚體為主要產物，其三/四聚體之比例可達 7:3。
當提高平衡的溫度時，三聚體的比例隨之上升[37]，表示熱力學中亂度又再 次主導形成級數較低的聚體。可惜的是，由於大環與桿狀單元的連接點為不對稱 咪唑衍生物 (imidazole derivative)，其組裝後的[c3]與[c4]雛菊鏈均存在非鏡相異 構物 (diastereomers) 造成光譜鑑定與純化分離上的困難。
圖19 Sauvage 教授以銅一價離子錯合形成[c3]與[c4]雛菊鏈的混合物。
因此，在設計兩性單體的分子結構時，除了分子剛硬性，大環與桿狀單元間 的連接結構也必須考慮。利用過度金屬配位限制鍵角的能力，並控制平衡時的溫 度與濃度，降低熱力學亂度的影響，或許我們能選擇性地單一形成三聚體或四聚 體的錯合物，並內鎖得到[c3]或[c4]雛菊鏈。
2.2 兩性單體的設計與合成
成90⁰時會有熱力學上不傾向的扭轉張力 (enthalpically unfavorable perpendicular torsional )。因此，兩性單體 9 在形成平面的[c3]雛菊鏈時，吡啶與 2,2'-聯吡啶會 有互相垂直的需求，最終得到熱力學上較不穩定的產物。然而，[c4]雛菊鏈擁有 額外的一個元件使其在幾何結構上能有更多的變化性，並且在組裝時不需要共平 面，所以我們假設兩性單體9 更傾向自組裝成環狀四聚體分子 ([c4]雛菊鏈)。
圖 20 A.兩性單體 9–13 之結構 B. (a) 鋅二價金屬離子錯合時的六配位結構 (b–c) 卡通示意圖表式形成[c3]雛菊鏈時，每個元件 [吡啶 (綠色) 、2,2'-聯吡啶 (藍色) 與鋅離子 (黃色) 組成] 彼此必須以 90⁰進行連接。紫色透 明結構為形成非封閉三聚體之結構方向。
為了證實上述的假設， 我們以 5,5'-二溴-2,2'-聯吡啶與苯胺 15 在四苯基 鈀 (Tetrakis(triphenylphosphine)palladium) 的催化下進行單邊的鈴木偶聯反應 (Suzuki coupling) 得 到 聯 吡 啶 分 子 16 ， 並 將 末 端 的 溴 與 六 甲 基 二 錫 (haxamethylditin) 進行官能基轉換得到三甲基錫 (trimethyltin) 取代的聯吡啶分子 17。另一邊在氫化鈉鹼性環性下 2,6-雙羥甲基吡啶 20 與二溴分子 19 進行取代反 應可得到大環18，最後再與聯吡啶 17 進行施蒂勒偶聯反應 (Stille coupling) 得到 兩性單體9 (圖 21)。
圖21 兩性單體 9 之合成流程圖。
2.3 兩性單體的自組裝測試
我們接著將兩性單體9 與高氯酸鋅 (zinc perchlorate, Zn(ClO4)2) 在氘乙睛 溶液 (15 mM) 1:1 混合，並加熱至 323 K 進行自組裝測試。在開始時，我們發 現兩性單體9 不溶於氘乙睛溶液，但加入 Zn(ClO4)2 後溶液開始呈現黃色並逐漸 澄清。在氫原子核磁共振光譜 (1H NMR) 中我們可以看到，原本複雜的訊號在 323 K 加熱 12 小時後形成單純的一組訊號並且不再變化，說明兩性單體 9 與鋅 金屬離子間的錯合已達平衡。在4.0–6.0 ppm 區間有三組分裂成四根的訊號，說 明2,2'-聯吡啶的桿狀單元確實在鋅金屬離子引導下，穿隧另一分子之吡啶大環，
造成大環分子之苯甲基氫訊號左右不對稱而分裂。我們利用二維的 DOSY 光譜
分析得知這些訊號擁有相同的擴散系數 (diffusion coefficient) ，表式這些訊號 來自同一種聚體分子。
圖220部分１H NMR 光譜 (400 MHz，CD3CN，298 K)，兩性單體 9 與 Zn(ClO4)2
等當量混合並加熱323 K (a) 0 (b) 1 (c) 5 (d) 7 (e) 12 小時。
由電灑游離質譜法 (ESI mass spectrometry) 鑑定，我們可得到荷質比為 1813.4、1175.9、857.2 與 666.0 的訊號，這些訊號分別代表為[(9·Zn)4·6ClO4]2+、 [(9·Zn)4·5ClO4]3+、[(9·Zn)4·4ClO4]4+與[(9·Zn)4·3ClO4]5+，顯示溶液中的主要錯合物 為四聚體分子。以異丙基醚 (isopropyl ether) 緩慢擴散致上述溶液，可以得到橘
紅色的方形晶體，經由 X-光單晶繞射分析我們確實得到互相纏繞的[c4]雛菊鏈
(圖 23)。如同圖 20 的推測，每一個兩性單體上的 2,6-雙羥甲基吡啶與 2,2'-聯吡 啶之間夾角為20.1–20.9⁰，此角度為熱力學上較穩定的苯環與苯環間夾角[40]。
圖23 [(9·Zn)4]8+之固態單晶結構。
為了明確地證實液相中為[c4]雛菊鏈，我們將兩性單體 9 與 Zn(ClO4)2等當 量在乙腈溶液 (15 mM) 中混合，在 323 K 下加熱 16 小時再加入異氰酸酯 (isocyanate) 21 進行內鎖 (3,5-雙三氟甲基的立體障礙足以阻止大環離開桿狀單 元[41])，再利用乙二胺四乙酸四鈉 (Na4EDTA) 移除鋅金屬離子，經由鹼性矽膠 管柱純化，可得產率 64%的內鎖產物－[c4]雛菊鏈 22 (圖 24)。在純化過程中，
我們並沒有發現任何其他內鎖產物 ([c3]雛菊鏈或是[c2]雛菊鏈)，表示[c4]雛菊鏈 22 是此平衡反應下的唯一產物。根據我們所知，歷史上並沒有人能成功選擇性 地單一形成[c4]雛菊鏈，甚至分離出產物。X-光單晶繞射分析顯示[c4]雛菊鏈 22
在固態中為一平行四邊形結構，而每一個單體上的大環利用其乙二醇與另一單體 上之二苯脲 (diphenylurea) 產生 [N—H…O] 的氫鍵[6b]，因此環繞在二苯脲站上 (圖 25)。
圖24 [c4]雛菊鏈 22 之合成流程圖。
圖25 [c4]雛菊鏈 22 的固態單晶結構。
接著我們進行兩性單體 9 在不同濃度下的組裝測試 (圖 26)。可以發現當濃 度低於5 mM 時，在 6.95 ppm 處開始出現一組新的訊號 [H14 (tri)]，並且其比例
隨濃度降低而漸增。經由二維的 DOSY 光譜分析得知此新的訊號其擴散系數較
[(9‧Zn)4]8+ 大，表示此訊號所對應之聚體分子在溶液中有較好的擴散能力，擁 有較小的水合半徑 (hydrodynamic radius) 。由於兩性單體 9 為線性剛硬分子，
[(9‧Zn)4]8+ 大，表示此訊號所對應之聚體分子在溶液中有較好的擴散能力，擁 有較小的水合半徑 (hydrodynamic radius) 。由於兩性單體 9 為線性剛硬分子，