兩性單體的自組裝測試

圖21 兩性單體 9 之合成流程圖。

 

2.3 兩性單體的自組裝測試

我們接著將兩性單體9 與高氯酸鋅 (zinc perchlorate, Zn(ClO4)2) 在氘乙睛 溶液 (15 mM) 1:1 混合，並加熱至 323 K 進行自組裝測試。在開始時，我們發 現兩性單體9 不溶於氘乙睛溶液，但加入 Zn(ClO4)2 後溶液開始呈現黃色並逐漸 澄清。在氫原子核磁共振光譜 (¹H NMR) 中我們可以看到，原本複雜的訊號在 323 K 加熱 12 小時後形成單純的一組訊號並且不再變化，說明兩性單體 9 與鋅 金屬離子間的錯合已達平衡。在4.0–6.0 ppm 區間有三組分裂成四根的訊號，說 明2,2'-聯吡啶的桿狀單元確實在鋅金屬離子引導下，穿隧另一分子之吡啶大環，

造成大環分子之苯甲基氫訊號左右不對稱而分裂。我們利用二維的 DOSY 光譜

分析得知這些訊號擁有相同的擴散系數 (diffusion coefficient) ，表式這些訊號 來自同一種聚體分子。

圖220部分^１H NMR 光譜 (400 MHz，CD3CN，298 K)，兩性單體 9 與 Zn(ClO4)2

等當量混合並加熱323 K (a) 0 (b) 1 (c) 5 (d) 7 (e) 12 小時。

由電灑游離質譜法 (ESI mass spectrometry) 鑑定，我們可得到荷質比為 1813.4、1175.9、857.2 與 666.0 的訊號，這些訊號分別代表為[(9·Zn)4·6ClO4]²⁺、 [(9·Zn)4·5ClO4]³⁺、[(9·Zn)4·4ClO4]⁴⁺與[(9·Zn)4·3ClO4]⁵⁺，顯示溶液中的主要錯合物 為四聚體分子。以異丙基醚 (isopropyl ether) 緩慢擴散致上述溶液，可以得到橘

紅色的方形晶體，經由 X-光單晶繞射分析我們確實得到互相纏繞的[c4]雛菊鏈

(圖 23)。如同圖 20 的推測，每一個兩性單體上的 2,6-雙羥甲基吡啶與 2,2'-聯吡 啶之間夾角為20.1–20.9⁰，此角度為熱力學上較穩定的苯環與苯環間夾角^[40]。

圖23 [(9·Zn)4]⁸⁺之固態單晶結構。

為了明確地證實液相中為[c4]雛菊鏈，我們將兩性單體 9 與 Zn(ClO4)2等當 量在乙腈溶液 (15 mM) 中混合，在 323 K 下加熱 16 小時再加入異氰酸酯 (isocyanate) 21 進行內鎖 (3,5-雙三氟甲基的立體障礙足以阻止大環離開桿狀單 元^[41])，再利用乙二胺四乙酸四鈉 (Na4EDTA) 移除鋅金屬離子，經由鹼性矽膠 管柱純化，可得產率 64%的內鎖產物－[c4]雛菊鏈 22 (圖 24)。在純化過程中，

我們並沒有發現任何其他內鎖產物 ([c3]雛菊鏈或是[c2]雛菊鏈)，表示[c4]雛菊鏈 22 是此平衡反應下的唯一產物。根據我們所知，歷史上並沒有人能成功選擇性 地單一形成[c4]雛菊鏈，甚至分離出產物。X-光單晶繞射分析顯示[c4]雛菊鏈 22

在固態中為一平行四邊形結構，而每一個單體上的大環利用其乙二醇與另一單體 上之二苯脲 (diphenylurea) 產生 [N—H…O] 的氫鍵^[6b]，因此環繞在二苯脲站上 (圖 25)。

圖24 [c4]雛菊鏈 22 之合成流程圖。

圖25 [c4]雛菊鏈 22 的固態單晶結構。

接著我們進行兩性單體 9 在不同濃度下的組裝測試 (圖 26)。可以發現當濃 度低於5 mM 時，在 6.95 ppm 處開始出現一組新的訊號 [H14 (tri)]，並且其比例

隨濃度降低而漸增。經由二維的 DOSY 光譜分析得知此新的訊號其擴散系數較

[(9‧Zn)4]⁸⁺ 大，表示此訊號所對應之聚體分子在溶液中有較好的擴散能力，擁 有較小的水合半徑 (hydrodynamic radius) 。由於兩性單體 9 為線性剛硬分子，

要折彎成二聚體需克服很大的扭轉張力，我們認為上述新的訊號為三聚體分子。

但即使我們降低平衡的濃度或是提高溫度，三聚體分子的比例仍無法成為主要的

產物。因此，如果我們對兩性單體9 的結構進行調整，或許能選擇性的單一生成

三聚體分子，並內鎖成[c3]雛菊鏈。

圖26 不同濃度下兩性單體 9 與 Zn(ClO4)2等當量混合之平衡 ^１H NMR 光譜 (400 MHz，氘乙腈，298 K)；(a) 15 mM (b) 10 mM (c) 5 mM (d) 3 mM (e) 1 mM。

2.4 其它兩性單體與[c3]雛菊鏈之合成

由圖 20 的推測我們得知，2,6-雙羥甲基吡啶與 2,2'-聯吡啶互相垂直的需求是 兩性單體9 不易形成三聚體分子的關鍵之一。因此，我們將乙炔 (acetylene ) 與 苯環當作連接基團(spacer) 引入吡啶與 2,2'-聯吡啶之間，來解決其形成三聚體時 互相垂直的問題。

我們首先合成了引入乙炔的兩性單體10。由聯吡啶 14 進行兩次的薗頭耦合 反應 (Sonogashira coupling) 得到兩性單體前驅物 27，最後再利用三氟醋酸 (trifluoroacetic acid, TFA) 去叔丁氧羰基 (tert-butyloxy carbonyl) 保護，可以得到 含乙炔的兩性單體10。

圖27 兩性單體 10 的合成流程圖。

相同地，我們將兩性單體10 與 Zn(ClO4)2等當量混合，加熱平衡 (323 K，

24 h) 後得到其平衡光譜圖 28。由二維 DOSY 光譜 (附錄) 與質譜 (附錄) 輔助 鑒定訊號所屬分子，可以發現[c3]雛菊鏈的訊號 [H14’(tri)] 比例明顯上升，其與 [c4]雛菊鏈莫耳數的比例為 63:37。因此，在我們引入乙炔來緩解吡啶與 2,2'-聯 吡啶之間的扭轉張力後，確實使[c3]雛菊鏈在溶液中成為主要的產物。

圖28 兩性單體 10 與 Zn(ClO4)2等當量混合之平衡 ¹H NMR 光譜 (400 MHz，

氘乙腈，298 K)。

為了能單一的生成[c3]雛菊鏈，我們將引入的連接基團以不同的官能基延長，

並合成出兩性單體 11 和 12，以下為這些分子的合成流程圖。由聯吡啶 24 與硼 酸酯化合物28 進行單邊的鈴木偶聯反應得到聯吡啶 29，再進行第二次的鈴木偶 聯反應並去保護得兩性單體 11 (此系列分子由本實驗室曾信翰合成)；兩性單體 12 則由大環 18 做為起始物，利用化合物 33 其碘端與大環 32 先做薗頭耦合反應

得到大環34，再由硼酸酯端與聯吡啶 24 進行鈴木偶聯反應，同樣去保護後可得

引入苯乙炔 (phenylacetylene) 的兩性單體12。

N

我們以同樣的方法進行組裝測試，並由二維 DOSY 光譜與質譜 (附錄) 輔 助判斷訊號所對應之分子，得兩性單體11 所形成的[c3]與[c4]雛菊鏈比例為 89:11，

與兩性單體 10 相比其[c3]雛菊鏈的比例已明顯提升；如果將苯環間隔更加延長 為苯乙炔分子，兩性單體12 在室溫下平衡 12 小時可得幾乎單一的[c3]雛菊

鏈

產 物 ( [c3]/[c4] = 93 :7，圖 31)。

圖31 兩性單體 12 與 Zn(ClO4)2等當量混合於室溫下平衡 12 小時之¹H NMR 光 譜 (400 MHz，氘乙腈，298 K)。

將過當量的異氰酸酯 21 加入此時的錯合物溶液中進行封鎖，再移除金屬後 我們可純化出產率58% 的[c3]雛菊鏈 36。將 Zn(ClO4)2再加入純化後的[c3]雛菊 鏈並進行長晶，我們可看到其在固態中為平面三角形的結構 (圖 33)，符合我們 一開始利用圖20 進行的推測。¹H NMR、質譜以及 X-光單晶繞射分析的證據均 給我們成功合成出[c3]雛菊鏈很好的支持。

圖32 [c3]雛菊鏈 36 的合成流程圖。

圖33 (36·3Zn)⁶⁺的固態單晶結構。

2.5 熱力學亂度的主導以及[c2]雛菊鏈的生成

37

圖 36 [c2]雛菊鏈 39 的固態單晶結構。可以看到苯乙炔分子有輕微的折彎 (亂 度的主導力使生成二聚體分子的傾向性彌補了結構上折彎產生的不穩定 性)。

因此，藉由在吡啶與2,2'-聯吡啶之間我們引入尺寸不同的連接基團，主要的 組裝產物從[c4]雛菊鏈 (來自單體 9)，轉變成[c3]雛菊鏈 (來自單體 10–12)，最 後則是[c2]雛菊鏈 (單體 13)。換句話說，引入連接基團不但解緩了吡啶與 2,2'-聯 吡 啶 之 間 的 互 相 垂 直 時 的 扭 轉 張 力 ， 而 且 增 加 了 兩 性 分 子 的 柔 軟 性 (flexibility)，使得熱力學中亂度的影響越明顯，造成間隔分子越長而越易折彎並 生成[c2]雛菊鏈^[42]。

2.6 以鋅金屬離子控制分子肌肉的舒張與收縮

的方向，此時分子肌肉呈現＂舒張＂的狀態。最後加入與鋅離子等當量的四(2-吡啶甲基)乙二胺 (N,N,N´,N´-tetrakis(2-pyridylmethyl)ethylenediamine, TPEN) ^[43]

移除鋅離子，使其光譜訊號回至原本[c4]雛菊鏈 22 之位置，說明大環回到原本 的二苯脲站上，完成了分子肌肉一連串舒張與收縮的運動行為。

相似地，我們利用同樣的方法操作[c3]雛菊鏈 36 之伸縮行為，但受溶解度 問 題 限 制 ， 在 此 改 用 氘 丙 酮 做 為 溶 劑 ， 並 利 用 三 氟 甲 烷 磺 酸 锌 (Zinc trifluoromethanesulfonate, Zn(OTf)2) 使大環轉移至 2,2'-聯吡啶上，並藉由 TPEN 移除鋅離子使大環回至二苯脲站上，同樣地完成了分子肌肉的舒張與收縮。

圖 37 (a) 兩性單體 9 與 Zn(ClO4)2 混合 (15 mM) 後達平衡之^１H NMR 光譜 (400 MHz，CD3CN，298 K)； 部分^１H NMR 光譜 (400 MHz，CD3CN/

CD2Cl2 (1:4)，298 K)； (b) [c4]雛菊鏈 22； (c) 於溶液 (b) 中加入四當量 Zn(ClO4)2； (d) 於溶液 (c) 中加入四當量 TPEN。光譜 (d) 中 TPEN 與 Zn(ClO4)2 錯合之氫原子訊號由*表示。

圖38 部分^１H NMR 光譜 (400 MHz，CD3COCD3，298 K)； (a) [c3]雛菊鏈 36；

(b) 於溶液 (a) 中加入三當量 Zn(OTf)2； (c) 於溶液 (b) 中加入三當量 TPEN。光譜 (c) 中 TPEN 與 Zn(ClO4)2 錯合之氫原子訊號由*表示。

因此，我們可藉由加入/移除鋅金屬離子控制大環的位置在2,2'-聯吡啶/二苯

平均距離為20.1 Å，加入鋅離子後則預期其四面體結構邊長為 27.3 Å (增加 36%)，

2.7 結論

我們藉由在兩性分子主體 (吡啶大環) 與客體 (2,2'-聯吡啶線性單元) 引入 不同長度的間隔，來控制其旋轉時所遇之扭轉張力與其分子的可折彎性，成功地 選擇性合成[c3]與[c4]雛菊鏈。內鎖後的[c3]與[c4]雛菊鏈為新型的分子肌肉，能 利用加入/移除鋅離子在二維平面或是三維空間中達成舒張與伸縮狀態，有別於 以往的[c2]雛菊鏈只能在一維線性進行運動。其延長的百分比 (23% / 36%；[c3] / [c4]) 相當於人體肌肉的伸縮比例 。如果我們可以選擇性地對[c3]或[c4]雛菊鏈 上特定的一邊進行刺激，則可以非常精確地在三維空間中控制整體分子的形狀與 大小，甚至進行有方向性的伸縮，成為一個可完全控制的分子材料。

實驗部分

碳、氫核磁共振光譜 (¹³C NMR, ¹H NMR) 是使用 Varian Mercury Plus 400 MHz NMR 及 Bruker Avance III 400MHz NMR 核磁共振光譜儀，化學位移 (chemical shift) 單位為 ppm，以氘氯仿 (CDCl3, CHCl3: δ = 7.24)、氘丙酮 (CD^３ COCD3, CD2HCOCD3: δ = 2.05)、氘甲醇 (CD3OD, CHD2OD: δ = 3.31)、氘乙腈 (CD3CN, CHD2CN: δ = 1.94) 為溶劑測得，吸收峰分裂方式 (splitting patterns) 表 示如下: s 表單峰 (singlet)，d 表雙線 (doublet)，dd 表雙線的雙線 (doublet of doublets)， t 表三重線 (triplet)，q 表四重線 (quartet)，m 表多重線 (multiplet)，

br 表寬峰 (broad)，偶合常數以 J 表示，單位為 Hz。電子順磁共振光譜 (EPR) 則使用 Bruker ELEXSYS E-580 電子順磁共振光譜儀，並由清華大學貴儀中心 代測。質譜由國科會台北貴儀中心代測而得 ESI 質譜。熔點由 Fargo MP-2D 熔 點測定儀所測得。循環伏安儀包含白金工作電極(0.07 cm² )，白金輔助電極，

Ag/AgCl 參考電極，並使用 CHI 627C electrochemical analyzer 進行分析，

使用溶劑皆先經過蒸餾與除氣 (degas) 並在氮氣下進行操作。可見光/紫外光吸 收光譜儀使用 Varian 的 Cary 50 spectrometer 。薄片層析 (TLC) 採用 Merck Art. 5715 0.25 mm precoated sheet。管柱層析是採用矽膠 60 (60–230 mesh)、 60 (230–400 mesh) 以及 Chromatorex silica gel (NH, MB100, 40/75)。

液態反應皆在磁攪拌器及氮氣下操作，反應若需無水條件，則玻璃器皿 先在抽真空下加熱乾燥，待冷卻後置入氮氣才開始反應。微波反應使用 CEM 聚 焦式微波合成系統 (Discover MenchMate)。反應用甲苯、二氯甲烷及乙腈由 LC Technology Solution Inc. SPBT-1 櫃體式溶劑純化系統乾燥後使用。四氫呋喃、

氯仿直接使用購自 Merck 的 HPLC 級溶劑。合成所需藥品購自 Aldrich、Arcos、

Merck、TCI 等藥廠所生產之試藥。

3,5-Di-tert-butyl-4'-isocyanato-1,1'-biphenyl S1:

 

 

A THF solution (25 mL) of triphosgene (263 mg, 0.886 mmol) was added to a mixture of 2 (500 mg, 1.78 mmol) and triethylamine (1.02 mL, 7.30 mmol) in THF (25 mL) at 0 C and the solution mixture was stirred at room temperature for 3 h. The solution mixture was then filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford isocynate S1 as a yellow liquid (492 mg, 90%). The crude isocynate S1 was used directly without further purification.

           

Urea Derivative 3:

 

Isocyanate S1 [transformed from 500 mg (1.78 mmol) of 2] dissolved in THF (25 mL) was added to a THF (25 mL) solution of 4-aminophenol (175 mg, 1.60 mmol) and the solution mixture was stirred at room temperature for 16 h. The organic solvent was then removed under reduced pressure and the residue was purified chromatographically (SiO2 ; Ethyl acetate/hexanes = 2/8) and washed with CH2Cl2

(30 mL) to afford urea 3 as a white solid (506 mg, 76%). M.p. 197199 C; ¹H NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ = 1.38 (s, 18H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J

= 8.8 Hz, 2H), 7.43–7.50 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.09 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CD3COCD3): δ = 31.9, 35.5, 116.2, 119.9, 121.6, 121.8, 122.3, 128.2, 132.4, 136.8, 140.2, 141.0, 151.8, 154.1, 154.1 ppm. HRMS (ESI): calcd for C27H32N2O2Na, m/z 439.2361 [M + Na]⁺; found: 439.2367 .

Urea Derivative 4: 48 h. The organic solvent was then removed under reduced pressure. The residue was partitioned between CH2Cl2 (3 × 40 mL) and saturated brine (80mL) and the organic layers were combined, dried (MgSO4), concentrated and purified chromatographically (SiO2 ; Ethyl acetate/hexanes = 4/6) to afford urea thread 4 as a white solid (350 mg, 53%). M.p. 226228 C; ¹H NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ = 1.38 (s, 18H), 1.91–1.98 (m, 2H), 3.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.70–3.76 (m, 2H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42–7.47 (m, 5H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.12 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CD3COCD3): δ = 31.9, 33.5, 35.6, 59.2, 65.9, 115.5, 119.7, 121.5, 121.7, 121.8, 128.3, 133.8, 136.8, 140.4, 141.1, 151.9, 153.8, 155.8 ppm. HRMS (ESI): calcd for C30H39N2O3, m/z 475.2961

Isocyanate 6:

 

A THF solution (35 mL) of triphosgene (383 mg, 1.29 mmol) was added to a mixture of 5 (826 mg, 2.58 mmol) and triethylamine (1.48mL, 10.61 mmol) in THF (35 mL) at 0 C and the solution mixture was stirred at room temperature for 3 h. The solution mixture was then filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford isocynate 6 as a purple liquid (804 mg, 90%). The crude isocynate 6 was used directly without further purification.

 

[2]Rotaxane 1 and Dummbbell-shaped molecule 7:

 

 

   

A solution mixture of urea thread 4 (350 mg, 0.737 mmol), BPX26C6 (770 mg, 1.85mmol), and NaTFPB (1.64 g, 1.85 mmol) in CH2Cl2 (3.7 mL) was added to a CH2Cl2 (3.7 mL) solution mixture of isocyanate 6 [transformed from 826 mg (2.58 mmol) 5] and di-n-butyltintin dilaurate (156 μL, 0.252 mmol) and the solution mixture was stirred at room temperature for 16 h. The organic solvent was then removed under reduced pressure and the residue was purified chromatographically (SiO2 ; Ethyl acetate/hexanes = 2/8 → Ethyl acetate/hexanes = 4/6) to afford dumbbell 7 as a off-white solid (60.8 mg, 10%). The portion contained [2]rotaxane 1 was collected, concentrated and purified by column chromatography (SiO2 ; CH3OH/CH2Cl2 = 2/98) to afford [2]rotaxane 1 as an white solid (270 mg, 30%). Data for [2]rotaxane 1: M.p. 112114 C ; ¹H NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 1.38(s, 18H), 1.73–1.84 (m, 2H), 3.47–3.68 (m, 16H), 3.75

(s, 6H), 3.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 12 Hz, 4H), 4.31 (d, J = 12 Hz, 4H), 6.76–6.89 (m, 8H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.99 (s, 8H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.23 (d J = 8.8 Hz, 2H), 7.26–7.34 (m, 3H), 7.42–7.47 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H); ^{1 3}C NMR (100 MHz, CD3CN): δ = 30.0, 32.2, 36.1, 56.6, 62.6, 66.4, 70.2, 71.9, 74.3, 116.0, 116.1, 120.5, 121.2, 122.2, 122.4, 124.1, 126.9, 128.6, 129.8, 134.3, 134.8, 136.5, 138.6, 140.7, 141.9, 143.1, 145.1, 152.8, 153.5, 155.0, 155.7, 157.0 ppm (one signal was missing, possibly because of overlap). HRMS (ESI): calcd for C7 5H8 8N4O1 2Na, m/z 1259.6296 [M + Na ] ⁺; found: 1259.6246. Data for 121.6, 122.5, 122.6, 123.0, 123.6, 127.2, 129.0, 133.9, 137.5, 140.4, 141.6, 142.9, 145.9, 152.8, 154.6, 155.4, 156.4, 157.2 ppm (one signal was missing, possibly because of overlap). HRMS (ESI): calcd for C5 1H5 6N4O6, m/z 820.4200 [M]^{• +}; found: 820.4164.

   

[2]Rotaxane 8:

 

Triisopropylsilyl trifluoromethanesulfonate (517 mg, 1.69 mmol) and DIEA (65.3 mg, 0.505 mmol) was added to a solution mixture of urea thread 4 (200 mg, 0.422 mmol), BPX26C6 (439 mg, 1.05mmol) and NaTFPB (934 mg, 1.05 mmol) in CH2Cl2 (4.2 mL) and the solution mixture was stirred at room temperature for 16 h. The organic solvent was then removed under reduced pressure and the residue was purified chromatographically (SiO2 ; Ethyl acetate/hexanes = 4/6) to afford Rotaxane 8 as a yellow oil (120 mg, 27%) ¹H NMR (400 MHz, CD3CN):

δ = 1.05–1.16 (m, 21H), 1.39 (s, 18H), 1.92–1.97 (m, 5H), 3.53–3.69 (m, 16H), 3.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.31 (s, 8H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.94 (s, 8H), 6.96–7.00 (m, 3H), 7.09–7.15 (m, 3H), 7.42–7.49 (m, 5H); ^{1 3}C NMR (100 MHz, CD3CN): δ = 13.3, 19.0, 32.3, 34.0, 36.1, 61.2, 66.0, 70.2, 72.0, 74.3, 115.7, 121.8, 122.3, 122.3, 128.3, 129.6, 134.6, 135.7, 138.5, 140.9, 142.1, 152.6, 152.7, 155.3 ppm (two signals were missing, possibly because of overlap). HRMS (ESI): calcd for C6 3H9 0N2O9NaSi, m/z 1069.6313 [M + Na]⁺; found:

1069.6356.

Bipyridine 16:

 

   

5,5´-Dibromo-2,2´bipyridine 14^[44] (3.00 g, 9.55 mmol), pinacol ester 15 (1.05 g,

5,5´-Dibromo-2,2´bipyridine 14^[44] (3.00 g, 9.55 mmol), pinacol ester 15 (1.05 g,

在文檔中 以二苯脲弱鍵結系統建構氧化還原控制之分子開關 (頁 36-0)