第二章 文獻探討
第四節 美沙冬之藥物基因體學
賴性時最廣為使用的藥物 (Richard P Mattick et al., 2009)，不僅如此 它的價格因素與效果也是讓它成為最多國家使用的原因。Richard P
用的相關基因主要是影響美沙冬代謝酵素、傳遞蛋白(P-glucoprotein; ATP-binding cassette (ABC) transporter 的一種分型，此類蛋白穿透細 胞膜的內外，其中一個亞型稱之為ATP-binding cassette sub-family B member 1，簡稱為 ABCB1。此蛋白是一種介於細胞膜內外由 1280 個胺基酸所組成的穿膜蛋白，它會將此蛋白的受質由細胞內排出到 細胞外，這個的動作需要 ATP 來供應能量，並會使得它的受質在細 胞內的濃度降低。如果某藥物為此蛋白的受質就有可能造成此藥物 無法在細胞內達到足夠的濃度而造成治療失敗，所以此蛋白又被稱 為 multidrug-resistant protein。此蛋白會被發現也是因為 P-gp 在腫瘤 細胞中的過度表現而影響了抗腫瘤藥物的作用 (Catia Marzolini et al, 2004)。P-gp 存在體內許多的部位，腸胃道、肝臟、膽管、腎小管甚 至卵巢與胎盤都有，而且存在於大腦的血腦屏障與許多組織中(Catia Marzolini et al., 2004)。近年來由於發現部份的抗癌藥物無法達到有
效的治療就是因為該藥物為此蛋白的受質，所以無法讓該藥物發揮 應有的效果。P-gp 受到 ABCB1 基因的調控，且美沙冬亦為此蛋白的 受質，所以就藥物動力學的觀點研究，美沙冬會因為 ABCB1 基因的 調控而影響 P-gp 的表現，進而影響美沙冬在體內作用的成效。所以 美沙冬有可能會因為 P-glycoprotein 的作用使得無法得到正確的劑 量，繼而影響整個維持治療的成敗。
早在 2000 年就有個研究在了解 P-glycoprotein 與鴉片類藥物之 間的關係。此研究利用缺乏 P-glycoprotein 的 FVB (wild-type Friends virus B)鼠，進行實驗發現這類的老鼠在使用鴉片類藥物的確可以獲 得較一般的老鼠有更強的止痛效果，而在一般的老鼠的大腦中卻有 比較高濃度的鴉片類藥物 (Susan J. et al., 2000)。經由此研究也就證 實了 ABCB1 所調控的 P-glycoprotein 的確會影響鴉片類藥物的藥效 與在體內的濃度。
在 2006 年有個研究探討 ABCB1 基因上分別位於 61, 1199, 1236, 2677 與 3435 等位置的 SNPs（Single Nucleotide Polymorphism）發現 這些位置的基因多型性與美沙冬的劑量需求之間並無明顯的關聯 間的差異。若以單倍體型來分析 ABCB1 基因，當 rs1045642 C>T, rs2032582G>T/A 與 rs1128503 T>C 此三個 SNPs 上的基因型為 TT-TT-TT 時受試者會有約五倍的機會是屬於高劑量的族群；若此三個 SNPs 的基因型分屬不同鹼基時，則會有三倍的機會是屬於低劑量族
群 (Orna Levran et al., 2007)，也證實了 Janet K 等人在 2006 年當時 所提出的理論。
但亦有研究結果提出了相反地看法，S Crettol 等人在一個有 279 位受試者的研究中，測試相同的 5 個 SNPs 卻認為這 5 個 SNPs 所組 成的單倍體型（haplotype）在劑量的需求方面並無明顯的差異存在 (S Crettol et al., 2008)。此差異存在的原因有可能是因為這兩個研究 的受試者數後者為前者的兩倍之大，且後者的研究中，受試者的美 沙冬平均需求量亦為前者的7 倍之多。
在美沙冬的血中濃度方面，Claude Uehlinger, MD 等人收集了 14 位有在接受美沙冬維持治療同時也服用 Quetiapine 的受試者，以 代謝酵素和 ABCB1 來探討 Quetiapine 與美沙冬併用時，右旋美沙冬 在體內的血中濃度會增加，其中發現服用 Quetiapine 的受試者屬於 主要就是 cytochrome P450 家族 (CYP)，其中可分為很多亞型，與美 沙冬的代謝最有關聯的酵素亞型分別為 CYP 3A4 與 2B6。當肝臟酵 素 CYP3A 此類的酵素活性受到抑制或誘發時都會影響到美沙冬的代 謝 (Mohammad RS et al., 2008)， 但是因為 CYP 3A4 的基因型在亞洲 人種並無顯著差異，所以本研究在代謝酵素方面主要探討 CYP 2B6。美沙冬在體內經過肝臟的代謝後會轉變成
2-ethylidene-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrrolidine (EDDP) ， 而 此 代 謝 物 主 要 就 是
CYP 2B6 *6/*6 此基因型的人會有(S)-methadone 最高的血中濃度，這
也代表著此基因型是屬於較差的代謝型(Crettol S et al, 2005)。NR1I2
藥物在體內的代謝除了本身受到代謝酵素的影響之外，藥物與 藥物之間的交互作用也是很重要的因素之一，尤其是這些酵素之間 會影響許多核內接受體 (nuclear receptor; NR) 的表現，像是 pregnane X receptor (PXR) 就是其中之一，它會因為被藥物誘導使得影響到 CYP 2B6 的代謝。有研究指出，美沙冬會活化 PXR 此路徑使得肝臟 代謝酵素的表現受到影響，主要是 CYP 3A4 與 2B6 (Antonia HT et al., 2009)。
OPRM1
鴉片類在體內有許多種的接受體，這些接受體是屬於一種 G-protein-coupled receptor。這類接受體主要可分為四類，分別為 delta (δ) 、 kappa(κ) 、 mu (μ) 與 nocieiptin 接 受 體 （ Corbett AD et al., 2006）。美沙冬主要就是作用在 μ 接受體。此接受體又可分為 μ1與 μ2兩個分型，其中 μ1主要的功能就是止痛與造成藥物的依賴性，而
μ2 的功能就是與呼吸抑制、縮瞳、興奮感、降低腸胃道的蠕動與造 成依賴性等反應有關。對美沙冬而言，它是屬於全面型的 μ 接受 體，所以與 μ 接受體相關的作用在使用美沙冬之後都有可能會出現 該反應。鴉片類 μ 接受體受到了 OPRM1(opioid receptor, mu 1)基因 的調控，所以在進行鴉片類相關研究時，此接受體的表現就成了很 現是有所關聯 (Dandan Zhang et al., 2007)。336 位漢族人並分析他們
OPRM1 上三個基因多型性位點的基因型，發現 rs696522, rs1381376
與rs3778151 此三個位點的變異的確與海洛因的反應有所關聯。二、與藥物成癮相關聯的基因
DRD2 與 ANKK1
多巴胺接受體（dopamine receptor）亦屬於 G-protein-coupled receptor 的一種，此接受體作用時會抑制 adenylyl cyclase 的活性，這 樣的結果有可能造成精神方面的問題，也有可能因為多巴胺神經邊 緣系統的神經路徑活化，使得多巴胺的分泌增加，而造成了藥物成 癮的一種報償作用(rewarding effect)。它的分型 D2接受體也被研究 證 實 與 藥 物 依 賴 性 有 著 關 聯 性 。D2 接 受 體 在 體 內 是 由 DRD2 (dopamine receptor D2)基因進行調控，而就在相鄰的 ANKK1 (ankyrin repeat and kinase domain containing 1) 基因上有一基因多型性位點極
為靠近 DRD2 基因且與部份位點有強烈的連鎖不平衡關係，所以在 進行藥物成癮的相關研究時會將此部份一同探討。
以 精 神 醫 學 的 觀 點 來 看 ， 藥 物 成 癮 的 行 為 與 大 腦 內 的 dopaminergic pathways 有關，其中以 dopamine D2 接受體扮演了最重 要的角色。此接受體的調控基因 DRD2 基因之前在鴉片類成癮行為 與美沙冬替代治療上的研究已非常廣泛，而緊鄰此基因的 ANKK1 基 因上的基因多型性位點也因為與 DRD2 上的基因多型性位點存在著 強烈的連鎖不平衡，所以往往這兩個基因上的位點是一同探討的，
尤其又以 rs1800497 C>T 與 DRD2 基因上基因多型性位點關聯性最 為強烈 (Alexandra Doehring et al., 2009) ，也有研究證實這些位點的 確和鴉片類的成癮與美沙冬替代治療有所關聯性。另一研究也指出
DRD2 957C>T 的基因多型性會影響美沙冬維持治療的結果，其中發
現當受試者基因型為 C/C 時對於美沙冬維持治療會有較高的比例是 沒有效果的 (Severine Crettol et al., 2008)。GNB3
受美沙冬的受試者在 GNB3 基因上的 rs5443（825C>T）若有變異時 在戒斷症狀中的脈搏的確會比未變異者來的高。