美沙冬劑量與相關聯基因多型性的關係

白種人的族群中 ABCB1 基因上的 rs1045642（3435C>T）也是常見 的基因多型性位點，而且在本研究中，此位點的序列或是基因型在 接受美沙冬戒癮治療與對照組之間並沒有明顯的差異存在，所以有 可能是 rs1045642（3435C>T）此位點的變異加強了 P-gp 蛋白的作用 與表現，如同在本研究中所呈現，此位點如果沒有發生變異，則會 有比較高的機會是屬於低劑量的族群。所以推測當此位點發生變異 時，提昇了體內甚至是大腦外血腦屏障（blood-brain barrier）這些組 織中的 P-gp 蛋白表現，美沙冬在組織中不易獲得有效的作用，所以 對於美沙冬的劑量需求也就升高。

ABCB1 單倍體基因型的分析，以本研究的三個位點而言，這三 個 位 點 在 ABCB1 基 因 上 具 有 強 烈 的 連 鎖 不 平 衡 關 係 ， 所 以 當 rs1128503 （ 1236C>T ） 、 rs2032582 （ 2677G>T/A ） 與 rs1045642

（3435C>T）分別所代表的基因型為 CGT 時，受試者會有比較高的 機會是屬於高劑量族群。相較於Janet K. Coller 等人的研究，除了上 述三個位點並加入 61A>G 與 1199G>A 合併分析時，CTTAG 的單倍 體基因型是明顯落在低劑量族群中，但是 61A>G 與 1199G>A 之間 結果也暗示著 ABCB1 基因上 rs1045642（3435C>T）這個位點的變 異並無法單獨解釋造成 p-gp 蛋白表現量之差異，且嚴格說來此位點 的基因多型性對 p-gp 蛋白功能的影響目前仍無定論；在 P-gp 表現量 方面，高加索人的研究顯示，帶有 TT 基因型的個體其腸道 P-gp 的 表現量顯著較帶有 CC 基因型的個體低（Hoffmeyer et al., 2000），

而在健康日本人的研究中顯示，帶有 TT 基因型之個體其腸道之 P-gp 表現量顯著較帶有 CC 或 CT 基因型之個體高（Nakamura etal., 2002）。在白種人的研究則顯示 rs1045642（3435C>T）此位點的基 因 型 與 腸 道 中 P-gp 的表現量並無顯著的相關（Siegmund et al., 2002）。而且 rs1045642（3435C>T）是一個不會造成胺基酸序列改 變之基因多型性位點（Hoffmeyer et al., 2000），所以這樣的差異可 以繼續在未來做進一步的研究。

這三個具有強烈連鎖不平衡關聯性的位點，代表此三個位點應 視為一個複合體，其他研究也顯示此複合體在藥物基因學研究之重 要性（Chowbay et al., 2003; Hitzl et al., 2004; Johne et al., 2002; Kroetz et al., 2003; Tang et al., 2002）。此外，Goldsten 等人研究指出人類基 因體是由許多連鎖不平衡的區塊（block）所組成，所以分析 ABCB1

指出對於美沙冬的代謝過程中是很重要的貢獻者，尤其是 CYP2B6 基因型對（S）型美沙冬的代謝有著明顯的影響。也就是說，代謝酵 素 CYP2B6 對於非活化的（S）型美沙冬具有較高的光學選擇性

（stereoselectivity），這樣的結果進而影響鴉片類 μ 接受體的活性

（Severine Crettol et al., 2006）。

之前的研究指出當 CYP 2B6 基因上 rs3745274（516G>T）此基

（1459C>T）和 rs45482602 C>A 兩位點之間具有明顯的連鎖不平衡 關係（p=0.0013），但是此兩位點在進行劑量分群的分析中都沒有 量。但可以推論得知在 CYP 2B6 基因上 rs3745275（516G>T）此位 點的變異對於美沙冬劑量的需求具有關鍵性的影響因素。

鴉片類藥物濫用在大腦中會刺激 reward pathways，增加多巴胺 的效果變差（Lawford BR et al., 2000）。本研究在 DRD2 基因與

ANKK1 基 因 上 一 共 探 討 了 五 個 基 因 多 型 性 位 點 ， 其 中 發 現

究 並 未 將 rs6277 C>T 加 入 分 析 所 以 僅 能 就 此 位 點 與 rs6275

（939C>T）之間進行推論。

本研究中在 DRD2 基因上的四個基因多型性位點 rs4648317 C>T、rs1799978 A>G、rs1076560 C>A 和 rs6275 C>T 與 ANKK1 上 的rs1800497 C>T（Taq IA）之間均存在著連鎖不平衡的關聯，所以 在進行單倍體基因型分析可以一併探討。僅就 DRD2 基因上的四個 位點進行分析時，結果顯示當這四個位點基因型分別為 TAAC、

TACT、CGAC 與 CACT 時受試者有較高的機會是屬於低劑量族群 的 ， 而 且 與 高 劑 量 相 比 是 有 顯 著 的 差 異 ， 再 加 上 ANKK1 上 的 rs1800497 C>T（Taq IA）位點一同分析，則僅剩 CCGAC 此單倍體 基 因 型 在 低 劑 量 與 高 劑 量 之 間 存 在 顯 著 差 異 （OR=0.004, p<0.0001）。如果將 DRD2 基因上的四個位點進行兩兩分析時，也 的確可以得到當 rs1076560 C>A 和 rs6275 C>T 兩位點的基因型為 A/C 和 C/T 時 ， 低 劑 量 與 高 劑 量 出 現 了 顯 著 的 差 異 （ A/C ： OR=0.025, p<0.0001；C/T：OR=0.013, p<0.0001）。

在鴉片類成癮治療的基因體學研究方面，OPRM1 基因也是常被 關注的一部分，尤其是此基因上的 rs1799971（118A>G）位點也被 證實與鴉片類藥物的依賴性有所關聯（Bart G et al., 2004; Drakenberg K et al., 2006），本研究中關於 OPRM1 基因共檢測了兩個位點，

rs1799971 A>G 與 rs9479757 G>A，根據統計的結果校正之後顯示在 兩位點上並沒有顯著的差異存在，但是在 rs1799971 A>G 這個位點 上仍可發現有著當此位點發生變異時受試者有較高的機會是屬於高 劑量族群這樣的趨勢存在著。在 OPRM1 基因上的 rs1799971 A>G 此 位點是否與藥物成癮的劑量之間是否有關聯性的研究結果目前並非 一致，早期有些研究即指出此位點與物質成癮或是海洛因與酒精依

賴的關係上並無明顯的關聯性（Gelernter et al., 1999; Franke et al., 2001）。但另有研究指出，當 rs1799971 A>G 發生變異時，會造成 μ-鴉片類受體的一個胺基酸由 Asparagine 轉變為 Aspartate，而這樣 的改變的確會使得鴉片類藥物的效力降低（Lotsch J et al., 2005），

在本研究中此位點發生變異帶 G/G 此基因型的比例僅占 9%，這有 可能是無法產生明顯差異存在的原因之一，但還是可以看出此位點 的變異的確有可能會造成美沙冬劑量需求增大的趨勢。

透 過 本 研 究 的 結 果 顯 示 美 沙 冬 戒 癮 治 療 ， 與 ABCB1 、 CYP

2B6、DRD2 與 ANKK1 等基因有著關聯性，雖然與 OPRM1 或 GNB3