第貳章 文獻探討
本章分為以下幾部份說明：第一節，肌肉激素－irisin 之生成與作用機制；第二節，
耐力運動對 irisin 之效應；第三節，irisin、能量代謝與碳水化合物增補；第四節，本章 總結。
第一節 肌肉激素－irisin 之生成與作用機制
肌肉激素－irisin是Boström等 (2012) 於 Nature 發表的論文中所定義的一個新激 素，為112個胺基酸所組成的胜肽 (peptide)。Irisin由骨骼肌分泌，作用於脂肪組織，扮 演了兩者之間訊息傳遞者的角色，也因此以希臘神話中的訊息女神 ” Iris “ 來命名。
運動時，骨骼肌的收縮會刺激PGC1α (PPARγ coactivator 1 alpha) 的表現，其為 PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) 的輔啟動因子，於能量代謝和 粒線體新生方面有重要調節作用。在骨骼肌處，PGC1α的表現會造成肌纖維型態轉換、
血管新生、粒線體新生，並增加細胞氧化代謝；在脂肪組織中，則能調控棕色脂肪 (brown adipose tissue, BAT) 的適應性產熱反應 (Hood, Irrcher, Ljubicic, & Joseph, 2006; Lin, Handschin, & Spiegelman, 2005)。單次運動或是運動訓練可以刺激不同程度的PGC1α增 加，並且帶來在肌肉方面的益處；在急性單次運動中，PGC1α表現增加的主要機制，可 能是為了調節骨骼肌的能量代謝，以因應降低的ATP含量及能量來源的轉換 (Handschin
& Spiegelman, 2008; Hood et al., 2006)。PGC1α能刺激許多肌肉基因的表現，其中包含 穿膜蛋白FNDC5 (fibronectin type III domain-containing protein 5)；骨骼肌中PGC1α的表 現上升會增加FNDC5形成，而FNDC5於胞外被修剪釋放的片段便是肌肉激素－irisin (Boström et al., 2012)，如圖2-1所示。
Irisin自骨骼肌分泌進入循環中，於脂肪組織處與未知受器 (receptor) 結合，能促使 米色脂肪細胞 (beige fat)，或稱「brite fat」 (brown-in-white fat)，產生「棕化 (browning)」
的現象，使其具有棕色脂肪的特性 (Boström et al., 2012)。一般而言，相對於白色脂肪
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組織 (white adipose tissue, WAT) 具有以三酸甘油酯型式儲存多餘能量的功能，棕色脂 肪組織的重要特色之一便是會經由非偶合蛋白第一型 (uncoupling protein 1, UCP1) 的 作用消耗能量 (Cannon & Nedergaard, 2004)。棕色脂肪含有較多的粒線體，及大量位於 粒線體內膜的UCP1，UCP1形成質子間隙，導致氧化磷酸化過程所產生的質子濃度梯度 降低，使ATP製造量下降，因此氧化作用持續進行，但部分能量轉而以產熱的方式釋出，
此即細胞呼吸的非偶合作用，也是非顫抖性產熱之來源 (Enerbäck, 2010; Wu, Cohen, &
Spiegelman, 2013)。
在典型棕色脂肪 (classical BAT) 之外，尚有一種「可被誘發」 (inducible) 的產熱 脂肪，被稱作米色脂肪細胞；米色脂肪和白色脂肪在細胞系上有相近的前驅細胞 (precursor)，在受到刺激的情況下，白色脂肪組織中的米色脂肪會被活化，可能可以減 少白色脂肪的負面作用而幫助改善代謝健康狀況 (Bartelt & Heeren, 2013; Giralt &
Villarroya, 2013; Harms & Seale, 2013)。不同於典型棕色脂肪在未受刺激時便有大量的 UCP1，米色脂肪在一般狀況下的UCP1表現極低，甚至近似於白色脂肪；不過一旦受到 刺激源的作用，UCP1便會大量活化，達到跟棕色脂肪相近的程度，此轉變便是脂肪棕 化 的 主 要 過 程 (Wu et al., 2013) 。 Irisin 由 骨 骼 肌 分 泌 後 ， 透 過 p38 MAPK (p38 mitogen-activated protein kinase) 和ERK (extracellular signal-regulated kinase) 訊號路徑 的磷酸化，使皮下脂肪組織的UCP1表現增加 (Zhang et al., 2013)，產生棕化現象，顯著 增加整體能量消耗。只要相對小幅度地增加血液中irisin濃度，便能使脂肪組織產生棕化 的效果；同時，相對短時間的irisin處理，也能改善肥胖以及飲食引起的胰島素阻抗等代 謝失衡之情形 (Boström et al., 2012)。因此，除了運動本身所能帶來的能量負平衡之外，
還可能透過irisin的作用，進一步地得到更多健康上的益處。於是在Boström等 (2012) 發 表此研究結果之後，紛紛有世界各地的研究團隊進行irisin的研究，除了進行橫斷式研究 探討irisin在人體測量學、各疾病因子上的關係之外，也著重於運動對其所造成的影響。
不過，雖然irisin被認為是一個會透過運動使其分泌的「運動荷爾蒙」，但關於人體 運 動 時 分 泌 irisin 的 相 關 生 理 機 制 仍 還 有 許 多 未 明 之 處 (Huh, Dincer, Mesfum, &
Mantzoros, 2014a; Huh et al., 2014b)。首先，運動時，不論從維持生命或是運動表現的層
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面來看，因為對ATP的需求增加而保存能量來源，皆應是極為重要的，則運動刺激irisin 分泌而將能量以產熱的方式利用，看來則有些許矛盾。其中一項可能的解釋為此機制是 源於對冷環境的反應；在寒冷環境中，irisin被顫抖的肌肉所釋放，使脂肪棕化而產生更 多熱能，幫助提供抵抗低溫的能力，避免體溫過低；而運動時的肌肉收縮，其實和顫抖 時的肌肉作用是相似的 (Boström et al., 2012; Lee et al., 2014; Scaplehorn, 2012)。其次，
單次運動所造成的irisin濃度短暫上升，可能對於脂肪棕化這樣需要較長作用時間的長期 變化不一定有效，因此，在數分鐘至數小時的較短作用時間內，irisin可能另有其作用目 標 (Arias-Loste, Ranchal, Romero-Gomez, & Crespo, 2014; Huh et al., 2014b)。關於此點，
以下研究結果亦提出可能的解釋。
Vaughan等 (2014) 提出了irisin可能參與調節肌肉代謝的假設。該研究使用老鼠 CSC12骨骼肌細胞，分別給予不同濃度和不同時間長度的irisin處理，透過檢測細胞外環 境的酸化程度(酸化的結果不顯著？)和氧氣消耗，分別檢驗糖解作用和氧化代謝的程度。
結果顯示，經過irisin處理的細胞顯著地增加了氧化代謝，在不同濃度和時間的處理下也 增加了個別細胞中的粒線體數量、粒線體非偶合作用，以及葡萄糖轉運蛋白第四型 (glucose transporter 4, GLUT4) 的數量。此外，利用寡黴素 (oligomycin) 抑制氧化磷酸 化途徑的ATP合成，在此能量需求提高的狀態下，irisin亦會增加肌細胞的有氧代謝，並 且促進許多和細胞能量代謝調節有關的基因表現。因此，irisin可能也有近似於自分泌 (autocrine) 的作用，自骨骼肌分泌釋出後，作用於骨骼肌本身的代謝調節。Huh等 (2012) 曾推測irisin會因人體處於有能量需求的狀態下而被分泌，而AMPK (AMP-activated protein kinase) 是肌肉代謝中關鍵性的一個代謝感受器 (sensor)，有許多其他的肌肉激素，
例如介白素6 (interleukin-6, IL6) 等，會透過AMPK路徑調節肌肉代謝 (Pedersen &
Hojman, 2012)，故Huh等 (2014b) 使用人體骨骼肌初代細胞 (primary human skeletal muscle cells, HSMCs) 來驗證irisin是否會調節AMPK，進而改變HSMCs的葡萄糖和脂質 代謝。研究結果顯示，經過一小時的irisin處理，HSMCs的葡萄糖和脂肪酸吸收 (uptake) 增加，其反應程度和胰島素所導致的效果相近，且所需量較少，僅胰島素一半的含量就 能增加葡萄糖吸收。在基因表現方面，六小時的irisin處理後，和葡萄糖代謝相關的基因
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表現有所變化，包括GLUT4和六碳糖激酶2 (hexokinase 2, HK2) 的向上調節，及乳酸脫 氫酶激酶4 (pyruvate dehydrogenase kinase 4, PDK4) 的向下調節。此外，在一小時的irisin 處理後，HSMCs的ATP含量顯著下降，同時，AMPK的磷酸化增加，最大活化程度維持 長達三小時。以上結果，皆指向irisin促進使用葡萄糖作為能量來源的可能性。另外，肝 醣磷酸化酶 (glycogen phosphorylase) 的減少和肝醣合成酶 (glycogen synthase) 的增加，
亦表示irisin或許具有肝醣節省 (sparing) 的作用，可能是作為運動後肝醣含量下降的一 種補償 (Huh et al, 2014b)。由此看來，irisin處理造成許多一般認為運動所會造成的骨骼 肌代謝變化，故其亦可視為運動所發出的一項訊號，能促進肌肉代謝作用，而不一定造 成人體脂肪棕化的結果 (Norheim et al., 2013)。Irisin直接調節肌肉能量代謝的可能性，
為irisin在代謝器官的局部效應 (local effect) 開啟了一個新的探索方向。
圖 2-1 irisin 生成與作用機制
註：PGC1α，PPARγ coactivator 1 alpha；FNDC5，fibronectin type III domain-containing protein 5；AMPK，
AMP-activated protein kinase；WAT，white adipose tissue；ERK，extracellular signal-regulated kinase；MAPK，
mitogen-activated protein kinase；UCP1，uncoupling protein 1；↑，向上調節；↓，減少或降低；﹍，尚未 證實之作用；？，目前仍未知
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第二節 耐力運動對 irisin 之效應
在 Boström 等 (2012) 的原始研究中，同時進行了老鼠及人體的實驗；在老鼠實驗 中，進行 3 週的滾輪跑步訓練，而人體實驗的部分，則招募了 8 名年長（60 歲以上）、
肥胖、無糖尿病的男性進行 10 週的耐力運動訓練，內容為一週 4 至 5 次，每次 20 到 35 分鐘，強度為 65% V‧
O2max之原地腳踏車運動。研究結果發現，血漿 irisin 濃度在老鼠及 人體實驗中分別有 1.65 倍和 2 倍的提升，同時，肌肉穿刺所得到的肌肉中 PGC1α mRNA、
FNDC5 mRNA 表現變化，和 irisin 濃度變化程度相似。由該研究的結果可知，耐力運動 能提升 irisin 濃度，帶來後續在代謝疾病方面的益處。於此之後，關於運動介入對於 irisin 之效應的研究紛紛出現；在耐力運動方面，包含運動訓練與單次運動兩類，茲分述如下。
一、耐力運動訓練對 irisin 之效應
數週的耐力運動訓練，對提升 irisin 的效果並不顯著（表 2-1），僅在 Boström 等 (2012) 的原始研究和 Blüher 等 (2014) 長達一年的運動訓練介入中，可以看見 irisin 濃度提升 的結果，其餘不論是何種訓練頻率、期間長短，或是運動型態，皆無顯著提升 irisin 濃 度之效。推測造成此結果之可能原因為規律運動訓練的介入，使個體產生適應性，故 irisin 濃度基準值及運動訓練後的單次介入皆無顯著變化。此外，irisin 與其前趨物 PGC1α、
FNDC5 之間的向上調節情形並不一致，顯示 irisin 生成路徑中可能還有其他調控因子存 在 (Arias-Loste et al., 2014; Huh et al., 2012)。Irisin 基準值和肌肉質量、肌肉直徑、最大 自主收縮力量等數值呈正相關，也另有研究指出不同肌纖維型態中，慢縮－有氧肌纖維 的 FNDC5 基因表現及其所分泌的 irisin 含量高於快縮－糖解肌纖維。此外，目前尚未找 到 irisin 之受器，而對激素的作用機制及濃度調控來說，受器扮演著重要角色 (Huh et al., 2012; Kurdiova et al., 2014; Roca-Rivada et al., 2013; Wrann et al., 2013)。
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O2peak，攝氧峰值；BMI，body mass index；AET，aerobic endurance training；
HRR，heart rate reserve；↑，顯著上升；RM，repetition maximum；PGC1α，PPARγ coactivator 1 alpha；FNDC5，
fibronectin type III domain-containing protein 5
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二、單次耐力運動對 irisin 之效應
相較於耐力運動訓練介入，單次耐力運動介入較可見到提升血液中 irisin 濃度的效 應（表 2-2）。其中，大部分的單次耐力運動皆介於 30 分鐘至 1 小時間，但運動後 irisin 恢復至安靜值的時間並不一致。此外，亦有研究者提出溫度對 irisin 可能造成的影響；
Aydin 等 (2013) 的研究結果顯示，單次耐力運動或是環境高溫（土耳其浴）皆會使核 心體溫升高，同時 irisin 含量有顯著提升；但 Lee 等 (2014) 的研究發現，冷環境暴露會 刺激 irisin 分泌，且分泌量和肌肉顫抖強度呈正相關。上述關於 irisin 之作用時程，或是 溫度因素對 irisin 之影響，都有待進一步釐清；而透過唾液或是尿液的非侵入性檢測方 式，若於日後得出較有效、穩定的檢測結果，將替 irisin 的研究及應用帶來新的可能性
Aydin 等 (2013) 的研究結果顯示，單次耐力運動或是環境高溫（土耳其浴）皆會使核 心體溫升高，同時 irisin 含量有顯著提升；但 Lee 等 (2014) 的研究發現，冷環境暴露會 刺激 irisin 分泌，且分泌量和肌肉顫抖強度呈正相關。上述關於 irisin 之作用時程，或是 溫度因素對 irisin 之影響，都有待進一步釐清；而透過唾液或是尿液的非侵入性檢測方 式，若於日後得出較有效、穩定的檢測結果，將替 irisin 的研究及應用帶來新的可能性