脂肪酸代謝及相關性的代謝疾病

脂肪酸的β氧化作用為許多生物體中重要的代謝過程，在哺乳動物 中，脂肪酸的β氧化作用主要發生於粒線體及過氧化質體 (Kim &

Battaile , 2002; Sim et al., 2002)，為人體最大能量來源。至於細胞如何攝 入脂肪酸及脂肪酸在細胞內如何運送仍不是很清楚，短鏈 (C4-C6)及中鏈 (C8-C12) 脂肪酸可藉由擴散作用通過血漿及粒線體膜進入粒線體基質內 進行β氧化作用，相對的長鏈脂肪酸 (C14-C20) 需藉由被動運輸及細胞 膜轉運蛋白質協助以進入細胞膜內(Berk and Stump, 1999; Stump et al., 2001)。脂肪酸藉由β氧化作用產生 acetyl-CoA 及還原當量-NADH 與 FADH2，還原當量可進一步代謝進入克氏循環 (Krebs cycle) 與粒線體呼 吸鏈結合，透過氧化磷酸化作用以產生 ATP (圖四)。哺乳動物於禁食過 程中，脂肪酸氧化供應細胞 80-90%能量來源，過程中產生的酮體，可提 供腦部能量來源，然而過多酮酸堆積，會造成酮酸中毒 (Sim et al., 2002)。

脂肪酸氧化障礙 (fatty acid oxidation disorder, FAOD) 會導致能量不 足及代謝酸中毒產生腦病變、心肌病變、肌肉病變等症狀。我們從食物 中攝取的脂肪酸大多是長鏈脂肪酸，長鏈脂肪酸代謝異常(Long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency) 的患者會有脂肪肝、低血 糖、心肌病變及肌肉病變 (Kim & Battaile, 2002)，患者如果改攝取中鏈脂

肪 酸 ， 病 情 即 會 改 善 。 中 鏈 脂 肪 酸 去 氫 酵 素 缺 乏 症 (Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency) 為最常發生的脂肪酸代謝異常疾病，

其發生的機率約為 1/15000，患者會有低血糖昏迷、缺乏酮生成作用和有 雙羧基酸尿症，也可能於嬰兒期或新生兒期產生類似雷氏症候群症狀，

而導致死亡 (Kim & Battaile, 2002; Wilcken et al., 2003)。短鏈脂肪酸代謝 異常是最近才發現的疾病，其臨床表現較多樣化，可包含腦病變及代謝 異常，診斷相當不容易，近來一些大規模的篩檢工作指出這種發生率可 能比想像中高。一般而言，acylcarnitines 為脂肪酸氧化障礙重要的診斷 指標 (Costa et al., 1997; Wiley et al., 1999)。1989 年 Wood PA 就已經建立 了 BALB/cByJ 突 變 鼠 模 式 ， 實 驗 證 明 突 變 鼠 並 無 short-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase (SCAD) 活性，且有嚴重高尿酸血症，經 禁食或高脂肪酸餵食時有脂肪肝產生。突變鼠經過 18 小時禁食後，突變 鼠有低血糖現象發生，而且肌肉和尿液中 butylcarnitine 濃度上升，亦就 是血漿中 C4 濃度值提高 (Wood et al., 1989)，此突變鼠生成原因為 SCAD 3’端結構基因少了 278 個核苷酸，造成 missplicing mRNA，因而造成 mRNA 不穩定 (Hinsdale et al., 1993)，此一 SCAD 突變鼠成了學者研究短 鏈脂肪酸代謝的良好模式 (Wood et al., 1990; Hinsdale et al., 1996)。

從 文 獻 回 顧 得 知 ， 血 漿 中 C4-OH 上 升 原 因 通 常 和 short-chain hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (SCHAD) 基因缺失有關 (Sim et al., 2002;

Chace et al., 2002) ，從病人 SCHAD 基因缺失，造成胺基酸序列改變，使 得病人 SCHAD 蛋白質失去活性，並且伴隨著胰島素分泌增加，然而其 機制並不清楚 (Clayton et al., 2001)。而本實驗所篩選出的 C4-OH 脂肪酸 代謝異常小鼠和 BALB/cByJ 突變鼠缺失基因並不相同，因此值得更進一 步探討短鏈脂肪酸代謝過程中，突變基因的功能與角色。