製造原料

1. 自體細胞（autologous cells）與（或）同種異體細胞（allogeneic cells）：

(1) 細胞來源：組織與細胞類型。

(2) Mobilization protocol：細胞是否在提供者（donor）體內驅動

（mobilized）或活化（activated）。

8 病原的篩選（donor screening）與檢驗（donor testing）。篩 選項目包括人類免疫缺乏病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染與肝炎、退化性海綿狀腦病變（CJD）以及 肺結核；檢驗病原項目包括人類免疫缺乏病毒第一型與第二 型、B型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）、C型肝炎病毒

（hepatitis C virus, HCV）、梅毒（treponema pallidum）以及 其他相關特定病原，若提供者係捐贈富含白血球之細胞或組 織，例如：造血幹/前驅細胞或血液等等，則應額外檢驗巨細 胞病毒（cytomegalovirus, CMV）、人類T細胞白血病病毒

（human T cell leukemia virus, HTLV）第一型與第二型。所 需執行的特定項目，可參考「人類細胞治療製劑相關特殊傳 抗原（Human leukocyte antigen, HLA）之基因多型性鑑定

（typing for polymorphisms）之課題。

當使用臍帶血或其他源自於母體的組織時，應對提供臍帶血 或組織之母親實施相關的檢驗。

2. 細胞庫系統：

細胞庫系統包含種源細胞庫（master cell bank, MCB）以及工作細胞 庫（working cell bank, WCB）。當需要建立細胞庫時，則應提供建立

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細胞庫系統之細胞來源及歷史（origin and history of cells）、培養過 程（procedures）、特性鑑定（characterization）與外來汙染物之檢測

（testing for contaminating organisms）結果。細胞庫系統的特性鑑定 應 包 含 細 胞 的 生 長 動 力 學 （ growth kinetics ） 、 族 群 倍 增 時 間

（population doubling time）、細胞型態（cell morphology）、繼代培 養細胞的滿度（percent confluence at passage）、細胞數目（cell counts）、 存活率（viability）、表現型（phenotypic expression）、基因型（genotype）

例 如 分 子 指 紋 （ molecular fingerprinting ） 及 染 色 體 安 定 性

（chromosomal stability）以及功能評估等。細胞庫系統的品質及特性 鑑定檢測項目可參考ICH Q5D (R1) 「Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products 」 和 Q5A (R1) 「 Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin」。

(1) 種源細胞庫：

應詳述種源細胞庫的特性，包括合適的檢測來證實細胞的安全性、

鑑別、純度及安定性。也應評估有無實施檢測以證實下列事項：

 產品的微生物特性：包括無菌性、黴漿菌、及外來病毒的體內

（in vivo）與體外（in vitro）檢測。

 防止特定病原汙染：對人類細胞應檢驗特定病原，如人類免疫 缺乏病毒第一型與第二型、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、巨 細胞病毒、人類T細胞白血病病毒第一型與第二型、EB病毒

（Epstein-Barr virus, EBV）、B19微小病毒等。當細胞製造過 程中曾使用源於牛或豬的成分（血清、血清成分、胰蛋白酶等），

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的文件，並附上相關檢驗成績書（COA）。

b. 種源細胞庫的低溫冷凍、儲存與復原：提供包括與細胞密 度、冷凍的安瓿（ampules）數、儲存溫度、及細胞庫地點 等有關的資料。

c. 種源細胞庫經多代後，應檢測基因型與表現型的安定性，

及細胞經低溫冷凍後的存活率。

(2) 工作細胞庫：

工作細胞庫可能源自種源細胞庫的一個或多個安瓿。如前所述，

工作細胞庫所需提供確認其特性的資料量，會比種源細胞庫較少。

如已建立兩段式細胞庫系統時，對工作細胞庫應實施下列各項檢 測：

 無菌性：細菌與黴菌

 黴漿菌

 外來病毒性病原（adventitious viral agent）

 適量的鑑別檢測（limited identity testing）

如未建立細胞庫系統時，計畫主持人仍應評估生產之細胞有無外 來病毒汙染之疑慮，例如當細胞製造過程中曾使用源於牛或豬的 成分（血清、血清成分、胰蛋白酶等），應對生產之細胞實施牛 或豬的特定病毒檢測。

(二) 試劑

應列出製造產品時使用的所有試劑。包括對細胞生長、分化、選擇、純 化或重要製造步驟所需，但不打算列為最終產品一部分的各種成分。這 些試劑的例子包括：胎牛血清、胰蛋白酶、生長因子、細胞激素、單株 抗體、抗生素及培養基與其成分。尤其是當這些試劑可能導入不純物或 外來病原時，將會影響最終產品的安全性、效價（potency）與純度

（purity）。

1. 製造時使用試劑的表格：

應表列出產品製造時使用的各種試劑，包括加入培養基內的試劑。

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（feeder cell line）與人類細胞治療製劑之細胞共同培養，應提供 餵養細胞之品質相關文件。如使用豬來源的試劑，應提供檢驗成 績書，或豬來源試劑已進行檢驗的文件，來證實該產品不具豬小 病毒（porcine parvovirus）、豬環狀病毒（porcine circovirus）或 其他豬來源病毒。當某成分源自反芻動物時，應記錄是否來自發 生牛海綿狀腦病變（bovine spongiform encephalopathy, BSE），

或有相當風險存在有牛海綿狀腦病變的國家。有關BSE與其他動

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通常避免在製造過程中使用盤尼西林（penicillin）或其他β-內醯胺類

（beta-lactam）抗生素，以避免病人產生過敏反應。如必須使用此類 抗生素時，應於臨床試驗計畫書中放入適當的排除條件（exclusion criteria）及正確的受試者同意書（informed consent），來處理病人可 能的敏感性，或考慮是否使用別的抗生素來替代。

(三) 賦形劑（Excipients）

最終產品活性成分外的非活性成分稱為賦形劑，如人類血清白蛋白

（human serum albumin）或是DMSO（dimethyl sulfoxide）等。應列出 所有在最終產品內非活性成分與最終濃度，並提供檢驗成績書。如無人 類使用經驗，則須提供完整之化學、製造與管制及非臨床試驗之科學性 文件以支持其品質及安全性。

(四) 儀器設備

應表列出製造細胞製劑時使用的所有儀器設備，例如細胞分離器材。若 有衛生福利部食品藥物管理署核准上市的儀器設備，則可採用此儀器 設備製備細胞製劑。若採用未核准上市的儀器設備，應於製程中執行製 程確認（Qualification），以確保所製造的細胞品質，並提供各種儀器設 備的下列資訊：

1. 供應商。

2. 品質相關文件。