亞型為主，約占所有西方乳癌病人的 62.9%，但西方乳癌的 Basal-like 亞型，約占 所有西方乳癌病人的 23.7%，比起東方 Basal-like 亞型占率的 16.8%來得高，由於 三陰性乳癌的惡性度較其他亞型大，侵襲程度高，因此預後較差，這可能可以部 份解釋，東方乳癌的預後較西方乳癌佳的原因。
在本研究乳癌亞型以 HER2-enriched 亞型和 Basal-like 亞型的免疫分數最高，
這也與 Denkert et al. 52發現在三陰性乳癌(TNBC)的病人身上有最多的腫瘤浸潤淋 巴細胞，人類上皮生長因子第二型接受器陽性(HER2+)乳癌的腫瘤浸潤淋巴細胞第 2，管腔細胞型人類上皮生長因子第二型接受器陰性(luminal–HER2-negative)乳癌 有最少的腫瘤浸潤淋巴細胞相符，而從存活曲線中也可以清楚的看到免疫分數高 的相較於免疫分數低的有較低的乳癌復發危險性，特別是在 Luminal B 亞型、
HER2-enriched 亞型和 Basal-like 亞型都可以觀察到此一現象，在 Luminal B 亞型及 Basal-like 亞型也可以看到免疫分數高的相較於免疫分數低的有較低的乳癌死亡危
因為種族受到年齡和乳癌亞型的影響，彼此間可能有交互作用，因此將年齡
自 2000 年以來，許多的基因表達圖譜研究已經將乳癌分成 Luminal A、Luminal B、HER2-enriched、Basal-like 和 Normal breast-like 5 種亞型，在在顯示乳癌是一
種異質性的疾病，具有明顯不同的預後，因此需將各亞型視為獨立的疾病看待28，
Luminal A 亞型次之，Basal-like 亞型第三，Normal breast-like 亞型最低，但 Treg 細胞平均所占的比例約在 2.5%以下，所以雖然在荷爾蒙受體陽性乳癌的比例較 高，但對不佳的預後所帶來的影響應該較小，而 Basal-like 亞型和 HER2-enriched 亞型的 Treg 細胞比例雖然沒有荷爾蒙受體陽性乳癌高，但 Treg 細胞的數量可能比 荷爾蒙受體陽性乳癌多，因此產生較差的預後。M0 巨噬細胞以 Basal-like 亞型的 平均值比例最高，Luminal B 亞型次之，HER2-enriched 亞型第三，Normal breast-like
亞型最低，因 M0 巨噬細胞與較差的預後有關，可以造成抑制性的免疫環境，進而 幫助腫瘤生長，這可能可以解釋 Basal-like 亞型對治療的反應較差且侵襲程度較 高。M2 巨噬細胞以 Luminal B 亞型的平均值比例最高，Luminal A 亞型次之，Normal breast-like 亞型第三，Basal-like 亞型最低，HER2-enriched 亞型和 Basal-like 亞型的 免疫分數相較於其他亞型高，因此雖然此二個亞型在 M2 巨噬細胞的比例相較於其 他亞型低，但在 M2 巨噬細胞的數量上可能比其他亞型來得多，所以造成
HER2-enriched 亞型和 Basal-like 亞型的預後較其他亞型差。
CD8 T 細胞以 Luminal B 亞型的平均值比例最高，Luminal A 亞型次之，
Basal-like 亞型第三，Normal breast-like 亞型最低，CD8 T 細胞可以釋放穿孔素、
顆粒酶等酵素對腫瘤細胞進行胞毒作用，進而殺死腫瘤細胞，建立抑制腫瘤生長 的微環境，使得荷爾蒙受體陽性乳癌的預後較其他亞型佳。M1 巨噬細胞以
Basal-like 亞型的平均值比例最高，HER2-enriched 亞型次之，Luminal B 亞型第三，
Normal breast-like 亞型最低，M1 巨噬細胞會分泌促發炎的細胞激素而抑制腫瘤生 長，因為 M1 巨噬細胞在 Basal-like 亞型和 HER2-enriched 亞型的平均值比例較高，
所以 M1 巨噬細胞在各乳癌亞型間實際的作用機制仍需要更進一步的研究。其中漿 細胞在 5 個亞型所占的比例是最高的，以 Normal breast-like 亞型的平均值比例最 高，HER2-enriched 亞型次之，Basal-like 亞型第三，Luminal B 亞型最低，漿細胞 可以分泌抗體標記腫瘤細胞，協助自然殺手細胞、巨噬細胞、嗜中性白血球進行
眠樹突細胞和嗜中性白血球之間是有顯著差異的，這表示在治療乳癌病人時，除 了依據不同的乳癌亞型給予不同的治療計畫外，亦應考慮種族的影響因素。
將乳癌亞型分層後，發現在 Luminal A 亞型、Luminal B 亞型、HER2-enriched 亞型和 Basal-like 亞型皆可觀察到東方乳癌的漿細胞、M1 巨噬細胞和 M2 巨噬細
現雖然病人免疫細胞的比例較高，但免疫細胞的數量卻少於其他免疫細胞比例較 少病人的情形，因為免疫細胞的比例高低是相對於同一個人其他種類的免疫細胞 而言，但有可能其他人的免疫細胞數量較多，所以造成該種免疫細胞比例相對較 少。
近二十年來，乳癌的全身性藥物治療日新月異，從化學治療、荷爾蒙治療、
標靶藥物治療到免疫療法，不斷地有新藥物上巿，尤其是 1998 年美國 FDA 核准 Herceptin 上巿後，更是大幅提高了乳癌的治癒率，但不是所有的病人都能從中獲 益，仍有許多病人有過度治療或治療不足的問題，因此若能更加的了解乳癌各亞 型、種族間、不同年齡的免疫細胞組成內容及影響預後的因素，讓臨床治療醫師 可以為病人考量個人化的設計，找出真正可以從此治療中受益的病人，減少過度 治療或療效不足的問題，減少藥物的副作用，相信乳癌病人更可以勇敢地走完這 段抗癌之旅。
表 1、資料集的基本訊息
資料集 樣本數 分析樣
本數 微陣列平臺 種族 存活 追蹤時間
DFS OS (Mean±SE) GSE58644 321 321 GPL6244 加拿大 5±3.3 GSE6532 327 223 GPL96 英國和瑞典 6.7±3.6 GSE21653 267 252 GPL570 法國 5±3.5 GSE25066 508 508 GPL96 美國 3±1.6 GSE20685 327 327 GPL570 臺灣 7.1±3.6 GSE131769 301 301 GPL6947 南韓 7.7±3.2 GSE102484 683 683 GPL570 臺灣
註：
1. GSE58644 因為 DFS_event 有 7 筆缺失值，所以用在存活分析的資料只有 314 筆。
2. GPL96: Affymetrix Human Genome U133A Array。
3. GPL6244: Affymetrix Human Gene 1·0 ST Array。
4. GPL570: Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 Array。
5. GPL6947:Illumina HumanHT-12 V3.0 expression beadchip。
6. DFS：Disease free survival 7. OS：Overall survival
表 2、7 個資料集的描述性統計
變項 東方 N=1311(51.1%) 西方 N=1304(49.9%) 樣本數 占率 樣本數 占率 P 值
年齡 < 2.2E-16
<=50 歲 782 59.6% 529 40.6%
>50 歲 529 40.4% 775 59.4%
免疫分數 0.1602
低 691 52.7% 724 55.5%
高 620 47.3% 580 44.5%
乳癌亞型 3.59E-14
Lum A 405 30.9% 386 29.6%
Lum B 366 27.9% 434 33.3%
HER2-enriched 230 17.5% 143 11.0%
Basal 220 16.8% 309 23.7%
Normal 90 6.9% 32 2.5%
註：此表均使用卡方檢定，2×2 的類別變項均使用葉氏連續性校正（Yate's continuity correction）的卡方檢定
表 3、乳癌亞型間免疫分數的差異
亞型 樣本 平均值 標準差 第 1 分位數 第 3 分位數 P 值 LumA 791 1224.30 749.20 712.65 1612.03
< 2.2e-16 LumB 800 1273.17 832.57 719.00 1774.37
HER2-enriched 373 1789.38 855.30 1189.84 2449.28 Basal 529 1788.82 959.29 1101.30 2515.35 Normal 122 1605.60 842.05 973.13 2328.25 註：使用 Kruskal-Wallis 檢定乳癌亞型與免疫分數間是否有差異。
表 4、依乳癌亞型分層，比較不同種族的免疫分數差異
亞型 東方乳癌 西方乳癌
樣本 免疫分數(平均值) 樣本 免疫分數(平均值) P 值
不分亞型 1,311 1486.39 1,304 1417.11 4.36E-02 Lum A 405 1206.54 386 1242.94 4.97E-01 Lum B 366 1322.46 434 1231.61 1.24E-01 HER2-enriched 230 1872.77 143 1655.24 2.22E-02 Basal 220 1840.90 309 1751.74 2.81E-01 Normal 90 1558.34 32 1738.52 3.00E-01 註：
1. 經 F 檢定判斷變異數是否相同，若 P 值小於 0.05(表示變異數不相同)使用 Separate T 檢定，否則使用 Equal variance T 檢定。
2. 不分亞型、Lum A、HER2-enriched 及 Basal 使用 Separate T 檢定，Lum B 及 Normal-like 使用 Equal variance T 檢定。
表 5、依乳癌亞型及年齡分層，比較種族與免疫分數之間的差異
亞型 年齡 樣本 東方乳癌免疫分
數(平均值)
西方乳癌免疫分
數(平均值) P 值 所有亞型 <=50 歲* 1311 1412.87 1441.45 5.81E-01
>50 歲* 1304 1595.06 1400.50 3.50E-05 Lum A <=50 歲* 422 1119.70 1309.42 2.40E-02
>50 歲 369 1378.30 1199.28 1.99E-02 Lum B <=50 歲 359 1243.22 1206.20 6.81E-01
>50 歲 441 1435.28 1244.22 2.17E-02 HER2-enriched <=50 歲* 163 1888.75 1417.67 5.07E-03
>50 歲 210 1856.51 1771.55 4.70E-01 Basal <=50 歲 298 1873.87 1760.40 3.19E-01
>50 歲* 231 1794.16 1741.29 6.60E-01 註：
1. 經 F 檢定判斷變異數是否相同，若 P 值小於 0.05(表示變異數不相同)使用 Separate T 檢定，否則使用 Equal variance T 檢定。
2. *表示使用 Separate T 檢定，否則使用 Equal variance T 檢定。
表 6、比較乳癌亞型與免疫細胞的差異 免疫細胞
乳癌亞型(平均值)
p 值 q 值
LumA LumB HER2-
enriched Basal Normal
B.cells.naive 0.037 0.034 0.040 0.033 0.035 1.20E-03 1.28E-03 註：使用 Kruskal-Wallis 分別檢定乳癌亞型間與 22 個免疫細胞是否有所差異，並 使用 Benjamini-Hochberg 校正 P value。
表 7、未受刺激 B 細胞乳癌亞型間的比較
乳癌亞型比較 z 值 p 值 q 值
LumA-LumB 2.18 2.91E-02 5.82E-02
LumA-HER2 -1.40 1.60E-01 2.29E-01 LumA-Basal 2.67 7.56E-03 2.52E-02 LumA-Normal 1.45 1.47E-01 2.46E-01 LumB-HER2 -3.15 1.62E-03 8.12E-03 LumB-Basal 0.72 4.69E-01 5.86E-01 LumB-Normal 0.32 7.46E-01 8.29E-01 HER2-Basal 3.52 4.26E-04 4.26E-03 HER2-Normal 2.20 2.80E-02 7.01E-02 Basal-Normal -0.09 9.28E-01 9.28E-01 註：使用 Dunn 方法進行事後多重比較，並以 Benjamini-Hochberg 方法進行 P 值的 校正。
表 8、記憶 B 細胞乳癌亞型間的比較
乳癌亞型比較 z 值 p 值 q 值
LumA-LumB -0.31 7.58E-01 9.47E-01
LumA-HER2 2.22 2.65E-02 5.30E-02
LumA-Basal -2.89 3.90E-03 1.95E-02 LumA-Normal -0.02 9.83E-01 9.83E-01
LumB-HER2 2.47 1.35E-02 3.38E-02
LumB-Basal -2.62 8.86E-03 2.95E-02 LumB-Normal 0.14 8.91E-01 9.90E-01 HER2-Basal -4.46 8.22E-06 8.22E-05 HER2-Normal -1.36 1.75E-01 2.50E-01 Basal-Normal 1.59 1.11E-01 1.85E-01 註：使用 Dunn 方式進行事後多重比較，並以 Benjamini-Hochberg 方法進行 P 值的 校正。
表 9、漿細胞乳癌亞型間的比較
乳癌亞型比較 z 值 p 值 q 值
LumA-LumB 1.71 8.70E-02 9.66E-02
LumA-HER2 -6.53 6.77E-11 1.69E-10 LumA-Basal -0.49 6.23E-01 6.23E-01 LumA-Normal -6.68 2.45E-11 8.17E-11 LumB-HER2 -7.91 2.65E-15 2.65E-14 LumB-Basal -2.02 4.29E-02 5.37E-02 LumB-Normal -7.56 3.90E-14 1.95E-13 HER2-Basal 5.65 1.57E-08 2.62E-08 HER2-Normal -2.30 2.17E-02 3.09E-02 Basal-Normal -6.19 5.99E-10 1.20E-09 註：使用 Dunn 方式進行事後多重比較，並以 Benjamini-Hochberg 方法進行 P 值的 校正。
表 10、CD8 T 細胞乳癌亞型間的比較
乳癌亞型比較 z 值 p 值 q 值
LumA-LumB -1.09 2.78E-01 3.47E-01
LumA-HER2 3.08 2.06E-03 6.88E-03
LumA-Basal 0.74 4.58E-01 4.58E-01 LumA-Normal 2.81 4.88E-03 1.22E-02
LumB-HER2 3.95 7.65E-05 7.65E-04
LumB-Basal 1.72 8.63E-02 1.23E-01 LumB-Normal 3.38 7.33E-04 3.67E-03 HER2-Basal -2.25 2.47E-02 4.12E-02 HER2-Normal 0.77 4.42E-01 4.91E-01 Basal-Normal 2.31 2.08E-02 4.17E-02 註：使用 Dunn 方式進行事後多重比較，並以 Benjamini-Hochberg 方法進行 P 值的 校正。
表 11、休眠記憶 CD4 T 細胞乳癌亞型間的比較
乳癌亞型比較 z 值 p 值 q 值
LumA-LumB 1.55 1.22E-01 1.74E-01
LumA-HER2 -0.19 8.50E-01 8.50E-01 LumA-Basal 5.96 2.53E-09 2.53E-08 LumA-Normal 2.54 1.11E-02 2.78E-02 LumB-HER2 -1.43 1.54E-01 1.92E-01 LumB-Basal 4.59 4.48E-06 1.49E-05 LumB-Normal 1.74 8.14E-02 1.36E-01 HER2-Basal 5.13 2.96E-07 1.48E-06 HER2-Normal 2.48 1.31E-02 2.61E-02 Basal-Normal -0.87 3.82E-01 4.25E-01 註：使用 Dunn 方式進行事後多重比較，並以 Benjamini-Hochberg 方法進行 P 值的 校正。
表 12、濾泡輔助 T 細胞乳癌亞型間的比較
乳癌亞型比較 z 值 p 值 q 值
LumA-LumB 0.24 8.12E-01 9.02E-01
LumA-HER2 2.81 4.98E-03 9.96E-03
LumA-Basal -4.14 3.41E-05 1.14E-04 LumA-Normal 1.81 7.08E-02 1.01E-01
LumB-HER2 2.62 8.72E-03 1.45E-02
LumB-Basal -4.37 1.26E-05 6.31E-05 LumB-Normal 1.69 9.19E-02 1.15E-01 HER2-Basal -6.05 1.43E-09 1.43E-08 HER2-Normal -0.01 9.95E-01 9.95E-01 Basal-Normal 4.07 4.75E-05 1.19E-04 註：使用 Dunn 方式進行事後多重比較，並以 Benjamini-Hochberg 方法進行 P 值的 校正。
表 13、Treg 細胞乳癌亞型間的比較
乳癌亞型比較 z 值 p 值 q 值
LumA-LumB -3.87 1.07E-04 1.78E-04
LumA-HER2 1.45 1.47E-01 1.83E-01
LumA-Basal 0.71 4.77E-01 4.77E-01 LumA-Normal 4.65 3.31E-06 1.65E-05
LumB-HER2 4.55 5.30E-06 1.77E-05
LumB-Basal 4.18 2.92E-05 7.31E-05 LumB-Normal 6.65 2.87E-11 2.87E-10 HER2-Basal -0.76 4.49E-01 4.99E-01 HER2-Normal 3.46 5.33E-04 7.62E-04 Basal-Normal 4.11 4.02E-05 8.03E-05 註：使用 Dunn 方式進行事後多重比較，並以 Benjamini-Hochberg 方法進行 P 值的 校正。
表 14、單核球乳癌亞型間的比較
乳癌亞型比較 z 值 p 值 q 值
LumA-LumB 5.86 4.76E-09 1.19E-08
LumA-HER2 10.87 1.52E-27 1.52E-26 LumA-Basal 7.77 7.97E-15 3.98E-14 LumA-Normal 2.44 1.48E-02 1.86E-02
LumB-HER2 6.21 5.26E-10 1.75E-09
LumB-Basal 2.55 1.09E-02 1.55E-02 LumB-Normal -0.58 5.60E-01 5.60E-01 HER2-Basal -3.65 2.63E-04 4.38E-04 HER2-Normal -4.28 1.89E-05 3.79E-05 Basal-Normal -1.98 4.72E-02 5.24E-02 註：使用 Dunn 方式進行事後多重比較，並以 Benjamini-Hochberg 方法進行 P 值的 校正。
表 15、M0 巨噬細胞乳癌亞型間的比較
乳癌亞型比較 z 值 p 值 q 值
LumA-LumB -3.75 1.75E-04 2.50E-04 LumA-HER2 -4.02 5.74E-05 9.56E-05 LumA-Basal -8.92 4.64E-19 4.64E-18 LumA-Normal 2.62 8.86E-03 9.85E-03 LumB-HER2 -1.03 3.03E-01 3.03E-01 LumB-Basal -5.58 2.36E-08 7.87E-08 LumB-Normal 4.56 5.24E-06 1.05E-05 HER2-Basal -3.67 2.40E-04 3.00E-04 HER2-Normal 4.86 1.15E-06 2.88E-06 Basal-Normal 7.52 5.34E-14 2.67E-13 註：使用 Dunn 方式進行事後多重比較，並以 Benjamini-Hochberg 方法進行 P 值的 校正。
表 16、M1 巨噬細胞乳癌亞型間的比較
乳癌亞型比較 z 值 p 值 q 值
LumA-LumB -4.21 2.55E-05 3.19E-05 LumA-HER2 -8.41 4.18E-17 1.39E-16 LumA-Basal -10.74 6.37E-27 6.37E-26 LumA-Normal 2.82 4.74E-03 5.26E-03 LumB-HER2 -5.06 4.29E-07 7.15E-07 LumB-Basal -7.00 2.55E-12 5.11E-12 LumB-Normal 5.00 5.77E-07 8.25E-07 HER2-Basal -1.11 2.65E-01 2.65E-01 HER2-Normal 7.70 1.39E-14 3.47E-14 Basal-Normal 8.74 2.26E-18 1.13E-17 註：使用 Dunn 方式進行事後多重比較，並以 Benjamini-Hochberg 方法進行 P 值的 校正。
表 17、M2 巨噬細胞乳癌亞型間的比較
乳癌亞型比較 z 值 p 值 q 值
LumA-LumB -2.08 3.73E-02 5.33E-02
LumA-HER2 2.64 8.21E-03 1.37E-02
LumA-Basal 7.60 3.03E-14 1.51E-13 LumA-Normal 0.38 7.02E-01 7.02E-01
LumB-HER2 4.31 1.61E-05 5.35E-05
LumB-Basal 9.48 2.60E-21 2.60E-20 LumB-Normal 1.46 1.45E-01 1.81E-01 HER2-Basal 3.86 1.16E-04 2.31E-04 HER2-Normal -1.23 2.17E-01 2.41E-01 Basal-Normal -3.88 1.06E-04 2.64E-04 註：使用 Dunn 方式進行事後多重比較，並以 Benjamini-Hochberg 方法進行 P 值的 校正。
表 18、休眠樹突細胞乳癌亞型間的比較
乳癌亞型比較 z 值 p 值 q 值
LumA-LumB 1.97 4.83E-02 8.05E-02
LumA-HER2 5.48 4.26E-08 4.26E-07
LumA-Basal 4.48 7.55E-06 3.77E-05 LumA-Normal 0.64 5.22E-01 5.80E-01
LumB-HER2 3.91 9.22E-05 3.07E-04
LumB-Basal 2.72 6.51E-03 1.63E-02 LumB-Normal -0.38 7.05E-01 7.05E-01 HER2-Basal -1.37 1.70E-01 2.13E-01 HER2-Normal -2.70 6.86E-03 1.37E-02 Basal-Normal -1.88 5.95E-02 8.50E-02 註：使用 Dunn 方式進行事後多重比較，並以 Benjamini-Hochberg 方法進行 P 值的 校正。
表 19、休眠肥大細胞乳癌亞型間的比較
乳癌亞型比較 z 值 p 值 q 值
LumA-LumB 1.12 2.62E-01 2.91E-01
LumA-HER2 4.97 6.57E-07 1.31E-06
LumA-Basal 13.93 3.92E-44 3.92E-43 LumA-Normal 2.31 2.07E-02 2.96E-02
LumB-HER2 4.09 4.39E-05 7.32E-05
LumB-Basal 12.96 2.00E-38 9.99E-38 LumB-Normal 1.74 8.26E-02 1.03E-01 HER2-Basal 6.95 3.53E-12 1.18E-11 HER2-Normal -0.84 4.02E-01 4.02E-01 Basal-Normal -5.55 2.81E-08 7.03E-08 註：使用 Dunn 方式進行事後多重比較，並以 Benjamini-Hochberg 方法進行 P 值的 校正。
表 20、嗜中性白血球乳癌亞型間的比較
乳癌亞型比較 z 值 p 值 q 值
LumA-LumB -6.20 5.67E-10 2.84E-09 LumA-HER2 -6.20 5.75E-10 1.92E-09 LumA-Basal -10.31 6.08E-25 6.08E-24 LumA-Normal 0.14 8.90E-01 8.90E-01 LumB-HER2 -1.25 2.11E-01 2.35E-01 LumB-Basal -4.79 1.66E-06 3.32E-06 LumB-Normal 3.34 8.48E-04 1.21E-03 HER2-Basal -2.81 4.94E-03 6.17E-03 HER2-Normal 3.86 1.13E-04 1.88E-04
LumA-LumB -6.20 5.67E-10 2.84E-09 LumA-HER2 -6.20 5.75E-10 1.92E-09 LumA-Basal -10.31 6.08E-25 6.08E-24 LumA-Normal 0.14 8.90E-01 8.90E-01 LumB-HER2 -1.25 2.11E-01 2.35E-01 LumB-Basal -4.79 1.66E-06 3.32E-06 LumB-Normal 3.34 8.48E-04 1.21E-03 HER2-Basal -2.81 4.94E-03 6.17E-03 HER2-Normal 3.86 1.13E-04 1.88E-04