納入分析的 125 位病人平均年齡 40.2±13.4 歲，82 位為女性、平均患病 時間(14.1±9.9)年。54%的病人曾接受過手術治療、99.2%曾接受過至少 一項生物製劑治療，將近五成病人曾使用過 vedolizumab。追蹤時間(中 位數)17.1 週。
總結來說，45%病人在 ustekinumab 治療 12 週後達到臨床緩解狀態。有 兩例嚴重不良事件出現並停止治療，有四例嚴重感染需住院治療。以傾 向分數配對(Propensity Score Matching)比較 172 位接受 vedolizumab 治療 病人的結果顯示，追蹤 24 週後，兩項藥品在臨床緩解比例與不良事件發 生率表現相近，病人毋須同時服用類固醇藥品的比例高(UST 57.9% vs.
VDZ 46.2%；P=0.44)。
(b) 一項針對愛爾蘭 5 家臨床醫院在 2011 至 2016 年間，克隆氏症病人使用 ustekinumab 的回溯性分析顯示，在納入分析的 54 位病人中，近六成先 前曾接受過手術治療、近三成接受過超過一次手術，35%病人已接受過 三項腫瘤壞死因子抑制劑治療失敗。病人的誘導期治療方案不盡相同
35，近三成病人同時接受類固醇或免疫抑制劑治療，部分病人劑量有調 整。治療完成後的追蹤時間(中位數)17.4 個月。
總結研究結果，針對藥物治療復發的病人，接受 ustekinumab 治療後，
有超過一半的病人的療效持續至 12 個月。超過七成的病人在收集數據 時，仍持續服藥中。分析結果同時顯示，誘導期給予 ustekinumab 皮下 注射亦為另一種選擇。
(c) 一項針對美國單一臨床醫院使用 ustekinumab 治療的回溯性研究，分析 96 位曾接受過腫瘤壞死抑制劑治療病人數據36。
試驗結果顯示，近七成病人的內視鏡檢驗呈現出病況改善的結果，而且 25%病人屬臨床緩解狀態。其中，曾接受過腫瘤壞死因子抑制劑與 vedolizumab 的 18 位病人，近六成病人的內視鏡檢驗呈現出病況改善的 結果，而且近兩成病人屬臨床緩解狀態。
3. 建議者提供的資料(療效部分)
廠商針對此次提出的兩項建議「修改目前已給付之 ustekinumab 皮下注射劑型 的給付規定 ，並擴增給付 90mg/mL 品項」，以及「擴增給付 ustekinumab 靜 脈注射劑型用於克隆氏症的治療」，共提出兩份送審資料。
35 累積誘導劑量(中位數)為 225 毫克(範圍 135~270 毫克)。
36 其中，31 人曾使用過 vedolizumab。
在本報告療效評估主要研究之「擴增給付 ustekinumab 靜脈注射劑型用於克隆 氏症的治療」部分，送審資料包含公文一份、建議書一份與 15 項附件。
其中，與療效評估較相關者，為公文第 2~3 頁之論述，涵蓋附件 4-1~4-12、
15-1 與 15-2，內容述及三項樞紐試驗、樞紐試驗之 2~3 年長期觀察結果、病 人生活品質評估等面向。而與現行健保已給付藥品之相對療效評估較有關 者，為公文第 3 頁第(5)點與第(四)點之數行論述。
送審資料中與「療效評估」相關的問題有以下兩點值得注意：
(1) 針對所納入的實證資料，廠商並未進行系統性文獻搜尋步驟，或者，對 於所提供之文獻的納入/篩選標準給予任何說明。我們無法清楚瞭解被納 入之文獻，是否足以代表目前可以獲得的實證資料用以支持廠商論述。
(2) 送審資料所引用的療效實證資料中，附件 4.5 (改善廔管效果)、附件 4.7 (IM-UNITI 試驗 3 年觀察結果)、附件 4.8 (降低手術住院風險)、附件 4.10 (病患自評症狀改善)、4.12 (與 adalimumab 和 vedolizumab 的網絡統合分 析)等皆屬研討會摘要，解讀相關論述時宜謹慎。
4. 療效評估結論
(1) 主要醫療科技評估組織之建議
機構 給付規範
加拿大 CADTH
委員會同意在以下兩項條件成立的情況下，給付 ustekinumab 用 於成人克隆氏症的治療。
給付適應症：
Ustekinumab 給付於，對免疫調節劑、一或多項腫瘤壞死因子抑 制劑（tumor necrosis factor alpha inhibitors）等藥品反應不佳、沒 有反應或無法耐受的中重度活動性克隆氏症成年病人，或者，給 付於對類固醇類藥品反應不佳、無法耐受或出現依賴性的中重度 活動性克隆氏症成年病人。
臨床條件（clinical criteria）：
如果病人在第八週的誘導治療評估結果，無法達到有臨床反應
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機構 給付規範
（clinical response）的標準37，則不應繼續使用。
其他條件（conditions）： 給付兩劑 45mg ustekinumab40且需事先申請。再者，ustekinumab 與其他生物製劑(如 adalimumab、infliximab 與 vedolizumab 等) 的給付規定原則上相同。
英國 NICE
委員會同意給付 ustekinumab 用於中重度克隆氏症治療，給付範 圍同適應症41。惟不同生物製劑之間的選擇，應視病人的病況在 與臨床醫師討論後決定。如有超過一項藥品可以選擇時，需選擇 價格最低者優先使用。
建議之使用方法為，在誘導治療期，給予一劑 ustekinumab 靜脈 輸注，並於第八週開始維持治療(90mg ustekinumab 皮下注射)，
之後每 12 週注射一次。
37 根據納入審議的臨床試驗內容，治療有臨床反應的標準為：(1)克隆氏症活動性指標(Crohn’s Disease Activity Index, CDAI)分數自基礎值下降大於等於 100 分，或者，(2)病人 CDAI 基礎值在 220~248 分之間者（≥220 to ≤248），接受治 療後，其 CDAI 分數應小於 150 分。
38 與 infliximab 相比。
39 澳洲藥物管理局(Therapeutic Goods Administration, TGA)在 2017 年 2 月間，核准 ustekinumab 用於「中重度克隆氏症 (moderate to severe Crohn’s disease)」治療。
40 如果基於病人體重因素需要施予更多劑量，則 PBAC 同意給付最多四劑 130mg ustekinumab，用於誘導治療階段。
41 核准適應症為“for treating adult patients with moderately to severely active Crohn’s disease who have had an inadequate response with, lost response to, or were intolerant to either conventional therapy or a TNF-alpha inhibitor or have medical contraindications to such therapies: (1)Patients who have not shown adequate response at 8 weeks after the first subcutaneous dose may receive a second subcutaneous dose at this time. (2)Patients who lose reposne on dosing every 12 weeks may benefit form an increase in dosing frequency to every 8 weeks. (3) Patients may subsequently be dosed every 8 weeks or every 12 weeks according to clinical judgment.[1]
機構 給付規範
Ustekinumab 治療失敗(包括需要手術)或治療 12 個月時即停止給 付42，並給予評估接續治療是否合宜43(clinically appropriate)。
Ustekinumab 90mg 與 130mg 的收載價格皆為 2147 英鎊，惟廠商 與 NHS 間訂有價格協議44。
(2) 醫療倫理
無系統性收集之相關資訊可供參考。
惟加拿大 CADTH、澳洲 PBAC 與英國 NICE 的給付審議報告[1-3]中，皆提 及病友代表團體提出的意見。
主要陳述克隆氏症對於病人日常生活(包括工作、就學、社交活動、人際關 係、家庭生活)帶來的不便，以及不確定疾病何時再度復發的焦慮。目前已 給付的生物製劑的治療成效佳，但是，並非每位病人都有如此良好的治療效 果，仍需要新的藥物以供選擇。病人們瞭解到新的生物製劑可能會有潛在的 治療風險，但是，與接受手術相比，他們比較願意接受藥物治療可能帶來的 風險。兩位曾經接受過 ustekinumab 治療者則陳述他們生活品質的變化顯 著。其中一位讓他感覺“又變回原本美好的正常生活(wonderfully normal again)”，另一位則讓她得以結婚成家。
(3) 電子資料庫文獻搜尋總結
針對「ustekinumab 用於成年克隆氏症病人治療」此一研究主題，我們在 PubMed 與 Embase 兩 大 電 子 資 料 庫 ， 以 “ ustekinumab ” 與 “ Crohn’s disease”做為主要關鍵字，搜尋研究對象為人類、以英文發表於 2015 年 1 月 1 日至 2019 年 3 月 29 日間之文獻，共獲得 235 筆資料。其中，包含 62 筆系統性文獻回顧/統合分析類文獻以及 173 筆臨床試驗類文獻。
經過逐筆資料標題與摘要閱讀，共有 7 篇臨床試驗與 7 篇系統性文獻回顧/
統合分析類文獻與本案研究主題相關。
基於此次系統性文獻搜尋步驟可能產生的各種偏差，以及囿限於執行時間無
42 「治療失敗」或「治療 12 個月」兩項條件任一項先發生時即停藥。
43 NICE 建議是否繼續使用 ustekinumab 的評估標準與 infliximab 及 adalimumab 的建議相同。根據 infliximab 與 adalimumab 的給付建議，僅在有清楚的證據顯示病人病況仍屬於活動性階段(ongoing active disease)，始得准予繼續接受治療。疾 病是否仍屬於活動性階段係經由臨床症狀、生物標記(biological markers)以及調查(investigation)的結果判定，在情況需 要時，應包含內視鏡檢查。若病人停藥後再復發者，亦得有再次開始治療的選擇權。
44 A confidential pricing arrangement has been agreed with the Commercial Medicines Unit.[1]
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法進一步進行文獻品質評估等侷限之處，解讀以下結論時宜謹慎。
總結摘要 A. 臨床試驗類文獻
(a) 主要臨床試驗
Ustekinumab (UST)用於成年克隆氏症病人治療的主要臨床試驗有 5 項，包 含兩項第二期臨床試驗以及三項第三期臨床試驗。
兩項第二期臨床試驗結果係由 Sandborn 等人，分別於 2008 年(phase Ⅱa)與 2012 年(phase Ⅱb，CERTIFI study)在期刊發表。UNITI-1、UNITI-2 和 IM-UNITI 等三項第三期臨床試驗結果，則由 Feagan 等人於 2016 年在期刊 發表。重點內容如表 3 所示。
三項第三期臨床試驗 中，包含兩項為期八週之誘導期試驗 (UNITI-1 &
UNITI-2 study)以及一項為期 44 週之維持期試驗(IM-UNITI study)，進一步 確認 UST 用於克隆氏症治療的療效與安全性表現。
共納入 1369 人的 UNITI-1 與 UNITI-2 試驗在全球 23 個國家進行、納入 397 人的 IM-UNITI 試驗全球 27 個國家進行。這三項試驗皆為隨機分派、安慰 劑(placebo, PBO)對照之研究，差異之處主要在於收納之病人特質。UNITI-1 與 UNITI-2 試驗受試者的差異主要在於，UNITI-1 試驗的受試者必須是先前 腫瘤壞死因子抑制劑治療失敗者，或者，無法耐受其副作用者；而 UNITI-2 試驗的受試者則為曾接受過類固醇或免疫抑制劑治療，但是治療無效或無法 耐受副作用者，如果先前接受過腫瘤壞死因子抑制劑治療，則必須不屬於治 療失敗或無法耐受副作用者。順利完成 UNITI-1 & 2 試驗，而且對 UST 治 療有反應者可以進入 IM-UNITI 試驗。所有受試者皆可以合併其他藥物同時 使用。
總結試驗結果我們瞭解到，做為誘導期療法，兩項試驗的兩個 UST 劑量組 在試驗第 6 週的病人臨床反應與緩解比例，皆具統計顯著較安慰劑組為高；
至試驗第 44 週的維持期表現，UST 的兩個治療頻率組皆具統計顯著較安慰 劑組表現為佳。不良事件的分析，則顯示各組表現相近。上述各項數據重點 摘要於表 3。
(b) 其他臨床試驗或研究
健康相關生活品質的評估[21]
基於廠商支持，Sands 等人於 2016 年在期刊發表的研究[21]，分析三項
45第三期臨床試驗受試者，在試驗第 0、8、20、44 週時，填寫疾病特 異性之 IBDQ 問卷與一般生活品質問卷 SF-36 的結果。
總結分析結果顯示，兩項誘導期試驗在第 8 週時，兩個 UST 劑量組的 受試者皆表現出具臨床意義之 IBDQ 分數進步，一般生活品質評估部分 也有類似的結果。至維持期第 44 週時，UST 組先前改善之各項生活品 質評估數據皆持續維持。
以內視鏡評估疾病緩解的分析[46]
以內視鏡評估疾病緩解的分析[46]