財團法人醫藥品查驗中心 醫療科技評估報告補充資料
商品名：喜達諾®靜脈注射液(Stelara®concentrate Solution for Injection 130 mg/26ml) 學名：ustekinumab
事由：
本案藥品 Stelara® (ustekinumab)自 98 年首次獲得全球上市許可，至今共有皮下注射 劑(45mg/0.5mL 與 90mg/mL)與靜脈注射液(130mg/26 mL)兩種劑型、三個品項，用於 乾癬、乾癬性關節炎、克隆氏症等疾病治療。目前，國內健保已給付者，為 45mg/0.5mL 皮下注射劑型，做為乾癬或乾癬性關節炎病人的治療用藥。
廠商此次送審，主要提出兩項建議：
1. 修改目前已給付之皮下注射劑型的給付規定，並擴增給付 90mg/mL 品項。
2. 擴增給付靜脈注射劑型用於克隆氏症的治療。
基於本中心過往已完成兩份完整評估報告，且本案評估主軸「克隆氏症」的治 療，目前已有三項生物製劑生物製劑原廠藥與一項生物相似性藥品(biosimilars)獲得 健保給付。因考量「修改目前已給付之皮下注射劑型的給付規定，並擴增給付 90mg/mL 品項」基於擴增劑型之廠商建議給付價與已給付劑型（45mg/0.5 mL 品項）
的健保價是相同的情況下，本報告認為此對健保產生的財務影響可能性不大，因此 本報告重點呈現本案於「擴增給付靜脈注射劑型用於克隆氏症的治療」實證資料的 彙整結果以及預算影響的分析結果，做為會議參考之用。
完成時間：民國 108 年 05 月 17 日 評估結論
1. 主要醫療科技評估組織之給付建議
機構 給付規範
加拿大 CADTH
106 年 3 月 21 日，委員會同意在以下兩項條件成立的情況下，給付 ustekinumab 用於成人克隆氏症的治療。
給付適應症：
Ustekinumab 給付於，對免疫調節劑、一或多項腫瘤壞死因子抑制劑（tumor necrosis factor alpha inhibitors）等藥品反應不佳、沒有反應或無法耐受的中 重度活動性克隆氏症成年病人，或者，給付於對類固醇類藥品反應不佳、
無法耐受或出現依賴性的中重度活動性克隆氏症成年病人。
機構 給付規範 臨床條件（clinical criteria）：
如果病人在第八週的誘導治療評估結果，無法達到有臨床反應（clinical response）的標準1，則不應繼續使用。
其他條件（conditions）：
Ustekinumab 的療程花費，不應較已給付之其他生物製劑藥品中，最低 費用之藥品為高。
接受 ustekinumab 治療的病人應由有克隆氏症診斷和治療經驗的醫師處 方。
澳洲 PBAC
106 年 3 月，PBAC 委員會基於最小成本法2，同意 ustekinumab 用於「重 度」克隆氏症成年病人的治療3。相關給付條件之細目繁多，包含初次使用、
持續使用、不同生物製劑間更換使用等，請參閱附錄二。
給付條件內容中值得注意之處，除了 PBAC 委員會僅給付用於重度克隆氏 症病人外，每位病人在維持治療期，最多僅給付兩劑 45mg ustekinumab4且 需事先申請。 Ustekinumab 與其他生物製劑(adalimumab 、 infliximab、
vedolizumab)的給付規定原則上相同。
英國 NICE
106 年 7 月，委員會同意給付 ustekinumab 用於中重度克隆氏症治療，給付 範圍同適應症5。惟不同生物製劑之間的選擇，應視病人的病況在與臨床醫 師討論後決定。如有超過一項藥品可以選擇時，需選擇價格最低者優先使 用 (TA456)。
建議之使用方法為，在誘導治療期，給予一劑 ustekinumab 靜脈輸注，並 於第八週開始維持治療(90mg ustekinumab 皮下注射)，之後每 12 週注射一
1 根據納入審議的臨床試驗內容，治療有臨床反應的標準為：(1)克隆氏症活動性指標(Crohn’s Disease Activity Index, CDAI)分 數自基礎值下降大於等於 100 分，或者，(2)病人 CDAI 基礎值在 220~248 分之間者（≥220 to ≤248），接受治療後，其 CDAI 分數應小於 150 分。
2 與 infliximab 相比。
3 澳洲藥物管理局(Therapeutic Goods Administration, TGA)在 2017 年 2 月間，核准 ustekinumab 用於「中重度克隆氏症(moderate to severe Crohn’s disease)」治療。
4 如果基於病人體重因素需要施予更多劑量，則 PBAC 同意給付最多四劑 130mg ustekinumab，用於誘導治療階段。
5 核准適應症為“for treating adult patients with moderately to severely active Crohn’s disease who have had an inadequate response with, lost response to, or were intolerant to either conventional therapy or a TNF-alpha inhibitor or have medical contraindications to such therapies: (1)Patients who have not shown adequate response at 8 weeks after the first subcutaneous dose may receive a second subcutaneous dose at this time. (2)Patients who lose reposne on dosing every 12 weeks may benefit form an increase in dosing frequency to every 8 weeks. (3) Patients may subsequently be dosed every 8 weeks or every 12 weeks according to clinical judgment.[1]
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機構 給付規範
次。
Ustekinumab 治療失敗(包括需要手術)或治療 12 個月時即停止給付6，並給 予評估接續治療是否合宜7(clinically appropriate)。Ustekinumab 90mg 與 130mg 的收載價格皆為 2,147 英鎊，惟廠商與 NHS 間訂有價格協議8。
2. 相對療效與安全性評估
針對「ustekinumab 用於成年克隆氏症病人治療」此一研究主題，我們在 PubMed 與 Embase 兩大電子資料庫，以“ustekinumab”與“Crohn’s disease”做為主要關鍵字，
搜尋研究對象為人類、以英文發表於 104 年 1 月 1 日至 108 年 3 月 29 日間之文獻，
共獲得 235 筆資料。經過逐筆資料標題與摘要閱讀，共有 7 篇臨床試驗與 7 篇系統 性文獻回顧/統合分析類文獻與本案研究主題相關。
總結摘要
A. 臨床試驗類文獻 (a) 主要臨床試驗
Ustekinumab (UST)用於成年克隆氏症病人治療的主要臨床試驗有 5 項，包含 兩項第二期臨床試驗以及三項第三期臨床試驗。
兩項第二期臨床試驗結果係由 Sandborn 等人，分別於民國 98 年(phase Ⅱa) 與 101 年(phase Ⅱb，CERTIFI study)在期刊發表。UNITI-1、UNITI-2 和 IM-UNITI 等三項第三期臨床試驗結果，則由 Feagan 等人於 105 年在期刊發 表。重點內容詳如內文表 2 所示。
三 項 第 三 期臨 床 試驗 中 ， 包 含 兩項 為 期八週 之 誘 導 期試 驗 (UNITI-1 &
UNITI-2 study)以及一項為期 44 週之維持期試驗(IM-UNITI study)，進一步確 認 UST 用於克隆氏症治療的療效與安全性表現。
共納入 1,369 人的 UNITI-1 與 UNITI-2 試驗在全球 23 個國家進行、納入 397 人的 IM-UNITI 試驗全球 27 個國家進行。這三項試驗皆為隨機分派、安慰劑
6 「治療失敗」或「治療 12 個月」兩項條件任一項先發生時即停藥。
7 NICE 建議是否繼續使用 ustekinumab 的評估標準與 infliximab 及 adalimumab 的建議相同。根據 infliximab 與 adalimumab 的給付建議[TA187]，僅在有清楚的證據顯示病人病況仍屬於活動性階段(ongoing active disease)，始得准予繼續接受治療。
疾病是否仍屬於活動性階段係經由臨床症狀、生物標記(biological markers)以及調查(investigation)的結果判定，在情況需要 時，應包含內視鏡檢查。若病人停藥後再復發者，亦得有再次開始治療的選擇權。
8 A confidential pricing arrangement has been agreed with the Commercial Medicines Unit.[1]
(placebo, PBO)對照之研究，差異之處主要在於收納之病人特質9。
總結試驗結果，當本品 ustekinumab (UST) 做為誘導期療法，兩項試驗的兩 個 UST 劑量組在試驗第 6 週的病人臨床反應與緩解比例，皆具統計顯著較安 慰劑組為高；至試驗第 44 週的維持期表現，UST 的兩個治療頻率組皆具統 計顯著較安慰劑組表現為佳。不良事件的分析，則顯示各組表現相近。上述 各項數據重點詳如內文表 2 所示。
(b) 其他臨床試驗或研究
這個部分納入的文獻研究主題涵蓋樞紐試驗的「健康相關生活品質評估」、
「以內視鏡評估疾病緩解的分析」、「長期(96 週)療效與安全性評估」，以及
「真實世界使用經驗」、「生物相似性藥品的研究」等面向。
總結來說，與樞紐試驗相關的研究結果，大致皆呈現接受 ustekinumab 處置 的病人的治療成效；而真實世界的使用分析結果則顯示，至第 52 週的觀察 結果，大致有 6 成左右的病人對治療仍有反應10。
生 物 相 似 性 藥 品 的 試 驗 (NOR-SWITCH study) 結 果 驗 證 了 ， 受 試 者 由 infliximab 原廠藥 轉換 至 CT-P13 生物 相似 性藥品 治療的 成效 ， 不劣於 (non-inferiority)接續使用原廠藥的成效。惟本試驗納入的 482 位受試者中，
包含克隆氏症(32%)、潰瘍性結腸炎(19%)、脊椎關節炎(19%)、類風溼性關 節炎(16%)、乾癬性關節炎(6%)、慢性斑塊性乾癬(7%)等疾病的病人，所以，
整體之不劣性結果尚不足以(not powered)證明，生物相似性藥品用在各項疾 病亦有等同原廠藥之不劣性結果。
B. 系統性文獻回顧類研究
納入的 7 篇系統性文獻回顧/統合分析類文獻發表於 105 至 108 年間，包括一篇 Cochrane Review。研究主題涵蓋兩個面向，其一是 ustekinumab 用於克隆氏症治 療的分析，其二是生物製劑用於中重度克隆氏症治療的分析。
(a) ustekinumab 用於克隆氏症治療的分析
共有三篇文獻探討此一主題。總結來說，研究結果顯示，ustekinumab 做為中 重度克隆氏症病人誘導期和維持期的治療藥物，與安慰劑相比，有顯著較佳 的臨床反應和緩解表現。與 vedolizumab 的間接比較則顯示，兩項藥品在療效
9 UNITI-1 與 UNITI-2 試驗受試者的差異主要在於，UNITI-1 試驗的受試者必須是先前腫瘤壞死因子抑制劑治療失敗者，或者，
無法耐受其副作用者；而 UNITI-2 試驗的受試者則為曾接受過類固醇或免疫抑制劑治療，但是治療無效或無法耐受副作用 者，如果先前接受過腫瘤壞死因子抑制劑治療，則必須不屬於治療失敗或無法耐受副作用者。順利完成 UNITI-1 & 2 試驗，
而且對 UST 治療有反應者可以進入 IM-UNITI 試驗。所有受試者皆可以合併其他藥物同時使用。
10 疾病緩解比例個研究結果差異較大，故而，此處未予以呈現。
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與安全性的表現皆不具統計顯著差異。
(b) 生物製劑用於中重度克隆氏症治療的分析[2-5]
共有 4 篇文獻探討此一主題。總結來說，三篇針對 adalimumab、certolizumab pegol、infliximab、natalizumab、ustekinumab、vedolizumab 等藥品在誘導期或 維持期的使用，以一般的網絡統合分析結果顯示，在療效與安全性的表現，各 項藥品表現或者不分軒輊，或者各有優劣，無方向一致的結論可以援引。惟一 篇由廠商支持、在 108 年發表的文獻，以 treatment sequence network-meta analysis 方法進行分析11的結果則顯示，在臨床反應(clinical response)此一指 標，ustekinumab 90mg q8w 具統計顯著較安慰劑或 vedolizumab 300mg q4/8w 為佳。在臨床緩解(clinical remission)此一指標，ustekinumab 90mg q8w 具統計 顯著較安慰劑或 vedolizumab 300mg q8w 為佳。基於此篇文獻為廠商支持，解 讀上述結果時仍應謹慎。
3. 醫療倫理
無系統性收集之相關資訊可供參考。
惟加拿大 CADTH、澳洲 PBAC 與英國 NICE 的給付審議報告中，皆提及病友代 表團體提出的意見。主要陳述克隆氏症對於病人日常生活(包括工作、就學、社 交活動、人際關係、家庭生活)帶來的不便，以及不確定疾病何時再度復發的焦 慮。目前已給付的生物製劑的治療成效佳，但是，並非每位病人都有如此良好 的治療效果，仍需要新的藥品以供選擇。病人們瞭解到新的生物製劑可能會有 潛在的治療風險，但是，與接受手術相比，他們比較願意接受藥物治療可能帶 來的風險。兩位曾經接受過 ustekinumab 治療者則陳述他們生活品質的變化顯 著。其中一位讓他感覺“又變回原本美好的正常生活(wonderfully normal again)”，另一位則讓她得以結婚成家。
4. 成本效益評估
(1) 加拿大 CADTH 共同藥物審查 CDR 推估在「僅接受常規治療失敗的中度至 重度活動性克隆氏症之病人群(FCTO)」，本品相較於常規治療的遞增成本效 果比值（the incremental cost-utility ratios，以下簡稱 ICURs）為 115,474 加幣 /per QALY12；在「TNF 拮抗劑治療失敗的病人群」，本品的 ICUR 值為 131,297 加幣/per QALY；在混合病人群中，本品的 ICUR 值為 119,058 加幣/per QALY。
(2) 澳洲 PBAC 則基於廠商提出的最低成本分析，認為本品相較於 infliximab 是
11 以此新穎方法進行分析的主要原因，是為解決一般網絡統合分析未考慮之各試驗間異質性的問題，特別是，誘導期治療結果
對於後續治療成效的影響、安慰劑組反應率高低的影響等問題。
12 QALY：每一個經健康生活品質校正生命年（quality-adjusted life year, QALY）。
最低成本的治療選擇。
(3) 英國 NICE 的研究審查團隊 ERG 使用廠商的模型結構進行探索性分析，顯示 本品相較於其他生物製劑具成本效益，但 NICE 委員會觀察到估計的不同的 生物製的 QALYs 差異很小。
5. 財務影響
(1) 建議者預估本品擴增給付後，將取代目前已給付治療克隆氏症生物製劑 Humira®、Remicade®/Remsima®及 Entyvio®之部份市場，推估未來五年接受 本品治療人數為第一年約 65 人至第五年約 182 人，本品年度藥費為第一年 約 3,800 萬元至第五年約 1.1 億元，對健保整體財務影響為第一年約 730 萬 至第五年約 2,000 萬元。
(2) 本報告認為建議者提出之財務影響分析架構雖然清楚，但在使用人數推估 上並未全面考慮近年生物製劑使用人數快速成長因素，且估算上忽略了健 保給付規定中「若患者使用其他治療克隆氏症之生物製劑，誘導緩解失敗，
得提出申請轉換他類生物製劑」之情境；因此，本報告嘗試將此 2 因素納 入財務影響分析中。本報告參考相關藥品臨床試驗結果，以及以 107 年健 保資料庫中有克隆氏症並有克隆氏症重大傷病卡且使用 Humira®、
Remicade®/Remsima®生物製劑治療人數，推估各藥品轉轉換情形及使用人 數，據此重新推估本品納入健保給付後一線治療使用人數為第一年約 60 人 至第五年約 230 人，二線治療(誘導期緩解失敗而轉換他類生物製劑)使用人 數為第一年約 87 人至第 5 年約 137 人，預估未來五年本品年度藥費為第一 年約 5,500 萬元至第五年約 1.4 億元，對健保整體財務影響為第一年約 1,000 萬元至第五年約 2,800 萬元。
(3) 考量「本品取代其他既有生物製劑之比率」及「本品市佔率」參數推估具 不確定性，因此本報告嘗試進行敏感度分析；而以 107 年克隆氏症各生物 製劑使用人數佔率及本品於其他適應症納入健保給付之市佔率進行參數推 估後，預估本案對健保整體財務影響範圍為第一年約 700-1,100 萬元至第五 年約 3,300-4,600 萬元。
一、背景[8-13]
本案藥品 Stelara®(ustekinumab)自 2009 年首次獲得歐洲藥物管理局(European Medicines Agency, EMA)與美國食品藥物管理局(U.S. Food & Drug Administration, FDA)核發上市許可，至今共有皮下注射劑(45mg/0.5mL 與 90mg/mL)與靜脈注射 液(130mg/26 mL)兩種劑型、三個品項，用於乾癬、乾癬性關節炎、克隆氏症等 疾病治療，相關適應症內容如表 1 所示。目前，國內健保已給付者，為 45mg/0.5mL 皮下注射劑型1，用於乾癬或乾癬性關節炎治療[13]。
表 1、EMA、USFDA、TFDA 核准 Stelara (ustekinumab)上市之適應症內容[9, 10, 12]
機構 適應症
EMA [10]
1. Crohn’s Disease
Stelara is indicated for the treatment of adult patients with moderately to severely active Crohn’s disease who have had an inadequate response with, lost response to, or were intolerant to either conventional therapy or a TNFα antagonist or have medical contraindications to such therapies.
2. Plaque psoriasis
Stelara is indicated for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis in adults who failed to respond to, or who have a contraindication to, or are intolerant to other systemic therapies including ciclosporin, methotrexate and psoralen ultraviolet A.
3. Paediatric plaque psoriasis
Stelara is indicated for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis in adolescent patients from the age of 12 years and older, who are inadequately controlled by, or are intolerant to, other systemic therapies or phototherapies.
4. Psoriatic arthritis
Stelara, alone or in combination with methotrexate, is indicated for the treatment of active psoriatic arthritis in adult patients when the response to previous non-biological disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) therapy has been inadequate.
USFDA [9]
STELARA® is a human interleukin-12 and -23 antagonist indicated for the treatment of adult patients with:
1. moderate to severe plaque psoriasis (Ps) who are candidates for phototherapy or systemic therapy.
2. active psoriatic arthritis (PsA), alone or in combination with methotrexate.
3. moderately to severely active Crohn’s disease (CD) who have
(1) failed or were intolerant to treatment with immunomodulators or corticosteroids, but never failed a tumor necrosis factor (TNF) blocker or
(2) failed or were intolerant to treatment with one or more TNF blockers.
TFDA [12]
1. 乾癬(Ps)
STELARA® 適用於治療適合接受光療法或全身性治療的中至重度斑塊性乾癬成人患者(18 歲 (含)以上)。兒童乾癬(Pediatric Psoriasis) STELARA® 適用於治療對光療法或其他全身性治療無法 有效控制或無法耐受之中至重度斑塊性乾癬青少年患者(12 歲(含)以上)。
2. 乾癬性關節炎(PsA)
STELARA® 適用於治療對疾病緩解型抗風濕性藥物(DMARDs)療效不佳之成人(18 歲及以上)活 動性乾癬性關節炎。STELARA® 可單獨使用，亦可與 methotrexate (MTX)併用。STELARA® 可 單獨使用，亦可與 methotrexate (MTX)併用，可以減緩疾病造成的關節結構性受損。
3. 克隆氏症(Crohn’s Disease)
[誘導治療請使用喜達諾® 靜脈注射液 130 毫克/26 毫升]
STELARA® 適用於治療下列中至重度活動性克隆氏症成人患者：
(1) 曾經使用免疫調節劑或皮質類固醇治療失敗或無法耐受這些藥物之作用，且曾接受抗
TNFα 藥物治療但並未失敗之患者。或
(2) 曾經使用免疫調節劑或皮質類固醇治療失敗或無法耐受這些藥物之作用，且未曾使用過抗
TNFα 藥物之患者。或
(3) 曾經使用一種(含)以上之抗 TNFα 藥物治療失敗或無法耐受這類藥物之作用的患者。
1 目前(2019 年 3 月 21 日)給付價格為每劑 98741 元[11]。
已於 2012 年與 2015 年分別進行兩次醫藥科技評估作業。今年二月間，本中心再 度接獲健保署委託，希望我們協助評估廠商提出的兩項建議：
1. 修改目前已給付之皮下注射劑型的給付規定2，並擴增給付 90mg/mL 品項。
2. 擴增給付靜脈注射劑型用於克隆氏症的治療3。
有關修改目前已給付之皮下注射劑型的給付規定並擴增給付 90mg/mL 品項 之建議，雖 90mg/mL 品項將部份取代目前給付之 45mg/0.5 ml 品項，但其建議價 格同 45mg/0.5 ml 品項，且僅部分體重超過重>100 公斤之病人會改為使用 90mg/mL 品項，因此預期將對健保財務影響有限，故本報告不特別就此部份進 行說明。
本評估報告主軸為「克隆氏症」的治療，然基於本中心過往已完成兩份 Stelara 完 整 評估 報告 ， 且 目前 已 有三 項4生 物 製劑原 廠 藥與 一項 生 物相似 性 藥 品
5(biosimilars)獲得健保給付6，本案擴增給付的評估相對簡單。為有效運用醫療科 技評估人力資源，此次將以補充報告格式，重點呈現本案相對療效的實證資料彙 整結果以及預算影響的分析結果，做為會議參考之用。
二、療效評估7
1. 主要醫療科技評估組織之給付建議8 (1) 加拿大 CADTH/pCODR[6]
2019 年 3 月 21 日，在 CADTH 網頁，鍵入關鍵字“ustekinumab”後，共得
2 廠商此一部分之建議，主要係因目前之健保給付條文規定，ustekinumab 注射劑用於乾癬或乾癬性關節炎治療時，「初
次申請 ustekinumab 以 3 劑(初次、4 週後及 16 週時投予每劑 45mg)為限，且於 24 週時，需先行評估，至少有 PsARC 療效方可申請續用，續用以 45mgq12w 為限[13]」，與我國仿單之建議「對體重大於 100 公斤的病人，建議劑量為於 開始時及 4 週後投予 90 毫克，然後每 12 週投予 90 毫克」有所出入[12]。
3 Ustekinumab 用於克隆氏症治療的使用方法，是在「給予第一劑 130mg 靜脈注射液之後 8 週，開始給予第一劑皮下注 射 90 毫克。之後，建議每 12 週投藥一次。投予第一劑皮下注射劑量的 8 週後，未有足夠治療反應的病人，可在此時 給予第二劑皮下注射劑量。接受每 12 週投藥一次治療的病人於療效反應消失時，增加給藥頻率至每 8 週投藥一次可 能會有益處。根據臨床判斷，病人後續可接受每 8 週或每 12 週投藥一次之維持治療[12]」。這個使用建議與 EMA 所 建議者相同。
4 即 adalimumab (Humira)、Infliximab (Remicade)、vedolizumab (Entyvio)。
5 即 infliximab 之生物相似性藥品 Remsima。
6 目前健保給付規定用於乾癬、乾癬性關節炎與克隆氏症治療的給付細則如附錄一所示。其中，針對克隆氏症成年病人
治療的部分，給付規定限制，病人需先接受經 5-aminosalicylicacid 藥物(sulfasalazine,mesalamine,balsalazide)、類固醇、
及/或免疫抑制劑(azathioprine,6-mercaptopurine,methotrexate)充分治療超過六個月，仍然無法控制病情(CDAI≧300)或 產生嚴重藥物副作用時，且病況不適合手術者；或者，經上述藥物充分治療且於外科手術後，肛門周圍廔管或腹壁廔 管仍無法癒合且 CDAI≧100 者；或者，經上述藥物充分治療後，仍於一年內因克隆氏症之併發症接受二次(含)以上之 手術治療且 CDAI≧100 者，可開始接受 adalimumab (Humira)、Infliximab (Remicade)、vedolizumab (Entyvio)等生物製 劑治療[13]。
7 基於本案「修改目前已給付之皮下注射劑型的給付規定」，允許乾癬及乾癬性關節炎體重大於 100 公斤的病人接受 90
毫克 ustekinumab 治療，係根據仿單建議。故而，本報告「療效評估」章節之內容，僅聚焦於「Stelara 用於中重度活 動性克隆氏症成年病人治療」此一部分之實證資料彙整。
8 此處僅重點摘要報告中與相對療效評估相關之內容。
到 26 筆資料。其中，與本案相關者，為 2017 年 3 月 21 日公告的給付會議審議 報告[6]。
Ustekinumab 在加拿大獲得的上市適應症有乾癬、乾癬性關節炎與克隆氏症 等三項9。
委員會審議時所參考的資料包含 CADTH 的 CDR(Common Drug Review)單 位完成的一份系統性文獻回顧、對於廠商經濟模型和預算影響分析的評估報告、
病人代表團體的意見等。在相對療效部分的評估，包含三項安慰劑對照、隨機分 派第三期臨床試驗(UNIT-1、UNIT-2 & IM-UNITI)，以及廠商提供的三項間接比 較結果。
三項隨機分派第三期臨床試驗結果分別顯示，與安慰劑相比，ustekinumab 無論在試驗第八週的「誘導治療(induction therapy)」評估，抑或是試驗第 44 週 的「維持治療(maintenance therapy)」評估，都有具臨床意義較佳的表現。
與 adalimumab (Humira)、infliximab (Remicade、Remsima10)、vedolizumab (Entyvivo)等生物製劑的間接比較，亦沒有充分的證據顯示 ustekinumab 與其他藥 品有具臨床意義的表現差異。
兩個病友代表團體提出的意見11，主要陳述克隆氏症對於病人日常生活(包括 工作、就學、社交活動、人際關係、家庭生活)帶來的不便，以及不確定疾病何 時再度復發的焦慮。目前加拿大已給付的生物製劑的治療成效佳，惟並非每位病 人都有如此良好的治療效果，仍需要新的藥物以供選擇。病人們瞭解到新的生物 製劑可能會有潛在的治療風險，但是，與接受手術相比，他們比較願意接受藥物 治療可能帶來的風險。
經過會議討論，最終，CADTH 委員會同意在以下兩項條件成立的情況下，
給付 ustekinumab 用於成人克隆氏症的治療。
給付適應症：
Ustekinumab 給付於，對免疫調節劑、一或多項腫瘤壞死因子抑制劑
（tumor necrosis factor alpha inhibitors）等藥品反應不佳、沒有反應或無 法耐受的中重度活動性克隆氏症成年病人，或者，給付用於對類固醇類
9 Ustekinumab is indicated for the treatment of adult patients with moderately to severely active Crohn’s disease who have had an inadequate response, loss of response to, or were intolerant to either immunomodulators or one or more tumor necrosis factor-alpha antagonists, or have had an inadequate response to, intolerance of or demonstrated dependence on corticosteroids.
Ustekinumab is also indicated for the treatment of adult patients with active psoriatic arthritis, taken alone or in combination with methotrexate; and, adults patients with chronic moderate-to-severe plaque psoriasis who are candidates for phototherapy or systemic therapy.[6]
10 Remsima 為 Remicade 的生物相似性藥品(biosimilars)。
11 意見源自與病人或照護者的直接對談、問卷、已發表文獻等。
人。
臨床條件（clinical criteria）：
如果病人在第八週的誘導治療評估結果，無法達到有臨床反應（clinical response）的標準12，則不應繼續使用。
其他條件（conditions）：
Ustekinumab 的療程花費，不應較已給付之其他生物製劑藥品中，最低 費用之藥品為高。
接受 ustekinumab 治療的病人，應由有克隆氏症診斷和治療經驗的醫師 處方。
(2) 澳洲 PBAC[7, 14-17]
2019 年 3 月 21 日，在澳洲衛生部的“Pharmaceutical Benefits Scheme”網頁 之“Pharmaceutical Benefits Advisory Committee”頁面，經由“Public Summary Documents by Product”路徑，鍵入關鍵字“ustekinumab”，共搜尋到五份與本 案藥品相關之給付審議報告。內容分別為 2009 年至 2015 年四次[14-17]會議，討 論「45mg/0.5mL 皮下注射劑型是否給付用於乾癬與乾癬性關節炎治療」，以及 2017 年 3 月份會議[7]，討論是否給付「先後給予 130mg/26 mL 靜脈注射液與 45mg/0.5mL 或 90mg/mL 皮下注射劑13，用於中重度克隆氏症治療」。
本案廠商向 PBAC 提出 ustekinumab 用於克隆氏症治療的送審資料之時，澳 洲藥物管理局(Therapeutic Goods Administration, TGA)仍針對該項適應症進行上 市許可審核中。直至 2017 年 2 月間，始核准其用於「中重度克隆氏症」治療。
PBAC 審議當時，澳洲已給付 adalimumab、infliximab 與 vedolizumab 等生物製 劑用於同一適應症者。
基於委員會已先行決議給付 ustekinumab 用於克隆氏症治療，所以，審議之 時參考的資料為廠商的送審資料，內容包含三項安慰劑對照、隨機分派第三期臨 床試驗(UNIT-1、UNIT-2 & IM-UNITI)、三項間接比較結果、預算影響分析結果、
病人代表團體的意見等。
12 根據納入審議的臨床試驗內容，治療有臨床反應的標準為：(1)克隆氏症活動性指標(Crohn’s Disease Activity Index, CDAI)分數自基礎值下降大於等於 100 分，或者，(2)病人 CDAI 基礎值在 220~248 分之間者（≥220 to ≤248），接受治 療後，其 CDAI 分數應小於 150 分。
13 亦即，誘導治療階段使用 130mg/26 mL 靜脈注射液，維持治療階段則使用 45mg/0.5mL 或 90mg/mL 皮下注射劑接續 完成整個療程。
針對三項間接比較的結果14，基於納入各項藥品的不同試驗間異質性明顯
15，委員會認為應謹慎解讀並總結認為，廠商宣稱「ustekinumab 用於重度克隆氏 症治療的表現不劣於(non-inferior)其他已給付生物製劑」的論述是合理的。
經過會議討論，最終，PBAC 委員會基於最小成本法16，同意 ustekinumab 用於「重度」克隆氏症成年病人的治療。相關給付條件之細目繁多，包含初次使 用、持續使用、不同生物製劑間更換使用等，請參閱附錄二。
給付條件內容值得注意之處，除了 PBAC 委員會僅給付用於「重度」克隆 氏症病人之外，每位病人在維持治療期間，最多僅給付兩劑 45mg ustekinumab17， 且需要事先申請。再者，ustekinumab 與其他生物製劑(如 adalimumab、infliximab 與 vedolizumab 等)的給付規定原則上相同。
(3) 英國 NICE[1]
2019 年 3 月 21 日，在 NICE 網頁，鍵入關鍵字“ustekinumab”，共得到 32 筆資料。其中，與本案相關者為 2017 年 7 月間公告的醫療科技評估報告 (TA456[1])。
在英國，ustekinumab 被核准用於中重度克隆氏症18。
委員會開會審議的資料包含廠商送審資料，以及實證資料審閱小組(evidence review group, ERG)的評值意見。此外，委員會亦考量疾病自然史、病人專家意 見以及臨床專家意見。
首先，根據病人專家與臨床專家意見，委員會瞭解到，克隆氏症對於病人日 常生活帶來的不便，以及不確定疾病何時再度復發的焦慮。兩位曾經接受過 ustekinumab 治療者陳述他們的生活品質變化顯著。其中一位讓他感覺“又變回 原本美好的正常生活(wonderfully normal again)”，另一位則讓她得以結婚成家。
委員會認為，根據三項隨機分派第三期臨床試驗結果，與安慰劑相比，
ustekinumab 無論在「誘導治療」的評估抑或是「維持治療」的評估，都有較佳 的表現，惟缺乏更長期的效益數據。
14 報告中未呈現委員會對於三項臨床試驗的評論。
15 包括受試者先前曾經接受過的治療、治療後的反應狀況、療效評估時間點/評估標準、受試者進入維持治療的時間點、
樣本數小等問題。
16 與 infliximab 相比。
17 如果基於病人體重因素需要施予更多劑量，則 PBAC 同意給付最多四劑 130mg ustekinumab，用於誘導治療階段。
18 核准適應症為“for treating adult patients with moderately to severely active Crohn’s disease who have had an inadequate response with, lost response to, or were intolerant to either conventional therapy or a TNF-alpha inhibitor or have medical contraindications to such therapies: (1)Patients who have not shown adequate response at 8 weeks after the first subcutaneous dose may receive a second subcutaneous dose at this time. (2)Patients who lose reposne on dosing every 12 weeks may benefit form an increase in dosing frequency to every 8 weeks. (3) Patients may subsequently be dosed every 8 weeks or every 12 weeks according to clinical judgment.[1]
性，分別選用不同的方法學分析「誘導治療」期與「維持治療」期的相對療效結 果。但是，仍有若干問題可能干擾分析結果。所以，委員會贊同廠商與實證資料 審閱小組對於間接比較數據持謹慎解讀的態度。
最終，委員會同意給付 ustekinumab 用於中重度克隆氏症治療，給付範圍同 適應症。惟不同生物製劑間的選擇，應視病人的病況並與臨床醫師討論後決定。
如果有超過一項藥品可以選擇時，需選擇價格最低者優先使用。建議的使用方法 為，在誘導治療期間，給予一劑 ustekinumab 靜脈輸注，並於第八週開始維持治 療(90mg ustekinumab 皮下注射)，之後每 12 週注射一次。
Ustekinumab 治療失敗(包括需要手術)或治療 12 個月時即停止給付19，並給 予評估接續治療是否合宜20(clinically appropriate)。Ustekinumab 90mg 與 130mg 的收載價格皆為 2147 英鎊，惟廠商與 NHS 間訂有價格協議21。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane Library/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如 下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population
納入條件：克隆氏症成年病人排除條件：克隆氏症孩童病人
Intervention
ustekinumab (靜脈注射液)22Comparator
未設限Outcome
未設限Study design
(1) 系統性文獻回顧/統合分析文獻19 「治療失敗」或「治療 12 個月」兩項條件任一項先發生時即停藥。
20 NICE 建議是否繼續使用 ustekinumab 的評估標準與 infliximab 及 adalimumab 的建議相同。根據 infliximab 與 adalimumab 的給付建議，僅在有清楚的證據顯示病人病況仍屬於活動性階段(ongoing active disease)，始得准予繼續接受治療。疾 病是否仍屬於活動性階段係經由臨床症狀、生物標記(biological markers)以及調查(investigation)的結果判定，在情況需 要時，應包含內視鏡檢查。若病人停藥後再復發者，亦得有再次開始治療的選擇權。
21 A confidential pricing arrangement has been agreed with the Commercial Medicines Unit.
22 基於查驗中心研究員執行本報告的時限為 32 個工作天，屬於本案討論範圍之皮下注射劑相關療效文獻，除樞紐試驗
(IM-UNITI study)外，並未被納入彙整。
(2) 臨床試驗類文獻
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane Library/PubMed/Embase 等文獻資料庫，
於 2019 年 3 月 29 日，以（ustekinumab）、(Crohn’s disease)做為主要關鍵字進行 搜尋，搜尋策略請見附錄表一。
(3) 搜尋結果
A. Cochrane Library
2019 年 3 月 29 日，在 Cochrane Library 網頁，鍵入關鍵字“ustekinumab”
與“Crohn’s disease”後，共得到 101 筆資料，包含 2 筆 Cochrane Reviews、1 筆 Cochrane Protocols，以及 98 筆臨床試驗類(trials)文獻23。
B. PubMed
2019 年 3 月 29 日，在 PubMed 網頁，鍵入關鍵字“ustekinumab”與“Crohn’s disease”後，共得到 242 筆資料。如果設定研究對象為人類、以英文發表的文獻，
則可以獲得 134 筆資料。其中，有 91 筆資料係 2015 年 1 月 1 號之後發表者24， 包含 5 筆系統性文獻回顧/統合分析類文獻。
經過逐筆資料標題與摘要閱讀，共有 4 篇[18-21]臨床試驗類文獻以及 2 篇[3, 22]系統性文獻回顧研究被納入彙整。所排除者，包含劑型不同的研究、用於其 他疾病(如紅斑狼瘡)治療、用於兒童病患治療、觀察服用 ustekinumab 病人在接 受手術後的表現、藥物動力學研究等，不屬於本案研究主題的文獻。
C. EMBASE
2019 年 3 月 29 日，在 EMBASE 網頁，鍵入關鍵字“ustekinumab”與
“Crohn’s disease”後，共得到 1110 筆資料。如果進一步設定研究對象為人類、
以英文發表、2015 年 1 月 1 日至 2019 年 3 月 29 日間發表之文獻，共包含 57 筆 系統性文獻回顧/統合分析類文獻，以及 87 筆臨床試驗類文獻。
經過逐筆資料標題與摘要閱讀，共有 5 篇[2, 4, 5, 23, 24]系統性文獻回顧/統 合分析類文獻以及 3 篇[25-27]臨床試驗類研究被納入進一步彙整。所排除者包括 與 PubMed 搜尋結果重複者、劑型不同的研究、用於兒童病患治療、治療指引、
藥物簡介、成本效益研究等，不屬於本案研究主題的文獻。
23 基於本中心使用 Cochrane Library 權限申請問題，研究員在執行本報告時限內，僅得以進行初步之文獻搜尋，無法順 利進一步查閱各篇文獻的相關內容。所以，本報告療效部分之電子資料庫文獻搜尋與彙整步驟，將不涵蓋 Cochrane Library 網頁之結果，特此說明。
24 基於本案主要研究方向為 ustekinumab 靜脈注射液用於克隆氏症治療，而此項適應症在美國與歐盟地區的審查核准日 皆在 2016 年 9 月間，所以，文獻搜尋限制在「研究發表日期」上，進一步設定 2015 年元月 1 號之後發表者。
針對「ustekinumab 用於成年克隆氏症病人治療」此一研究主題，我們在 PubMed 與 Embase 兩大電子資料庫，以“ustekinumab”與“Crohn’s disease”做 為主要關鍵字，搜尋研究對象為人類、以英文發表於 2015 年 1 月 1 日至 2019 年 3 月 29 日間之文獻，共獲得 235 筆資料。其中，包含 62 筆系統性文獻回顧/
統合分析類文獻以及 173 筆臨床試驗類文獻。
經過逐筆資料標題與摘要閱讀，共有 7 篇臨床試驗與 7 篇系統性文獻回顧/
統合分析類文獻與本案研究主題相關。除此之外，尚有 18 篇[28-45]發表於 2016~2018 年間的研討會摘要，將重點陳述於後。
基於此次系統性文獻搜尋步驟可能產生的各種偏差，以及囿限於執行時間無 法進一步進行文獻品質評估等侷限之處，解讀以下結論時宜謹慎。
總結摘要 A. 臨床試驗類文獻
(a) 主要臨床試驗
Ustekinumab (UST)用於成年克隆氏症病人治療的主要臨床試驗有 5 項，包 含兩項第二期臨床試驗以及三項第三期臨床試驗。
兩項第二期臨床試驗結果係由 Sandborn 等人，分別於 2008 年(phase Ⅱa)與 2012 年(phase Ⅱb，CERTIFI study)在期刊發表。UNITI-1、UNITI-2 和 IM-UNITI 等三項第三期臨床試驗結果，則由 Feagan 等人於 2016 年在期刊發表。這些試驗 的重點內容如表 3 所示。之後，在歐美多項研討會，亦陸續有各類事後分析數 據報告。
兩項第二期臨床試驗結果呈現出，做為誘導期治療，靜脈注射(intravenous, IV) UST(130mg 或 6mg/kg)用於先前腫瘤壞死因子抑制劑（TNF inhibitors）治療失敗 之成年克隆氏症病人的療效佳，但是，在維持期的療效不理想；相反地，皮下注 射(subcutaneous, SC) UST 則在維持期表現佳，療效持續至試驗第 22 週。據此，
廠商進行三項第三期臨床試驗，包含兩項為期八週的誘導期試驗(UNITI-1 &
UNITI-2 study)以及一項為期 44 週的維持期試驗(IM-UNITI study)，進一步確認 UST 用於克隆氏症治療的療效與安全性表現。
共納入 1369 人的 UNITI-1 與 UNITI-2 試驗在全球 23 個國家進行、納入 397 人的 IM-UNITI 試驗在全球 27 個國家進行。這三項試驗皆為隨機分派、安慰劑 (placebo, PBO)對照研究，差異之處主要在於收納之病人特質。UNITI-1 與 UNITI-2
試驗受試者的差異主要在於，UNITI-1 試驗的受試者必須是先前腫瘤壞死因子抑 制劑25治療失敗者，或者，無法耐受其副作用者；而 UNITI-2 試驗的受試者則為 曾接受過類固醇或免疫抑制劑治療，但是治療無效或無法耐受副作用者，如果先 前接受過腫瘤壞死因子抑制劑治療，則必須不屬於治療失敗或無法耐受副作用 者。順利完成 UNITI-1 & 2 試驗，而且對 UST 治療有反應者可以進入 IM-UNITI 試驗。所有受試者皆可以合併其他藥物同時使用。
總結試驗結果我們瞭解到，做為誘導期療法，兩項試驗的兩個 UST 劑量組 在試驗第 6 週的病人臨床反應(clinical response)與緩解(clinical remission)比例，皆 具統計顯著較安慰劑組為高；至試驗第 44 週的維持期表現，UST 的兩個治療頻 率組皆具統計顯著較安慰劑組表現為佳。不良事件的分析，則顯示各組表現相 近。上述各項數據重點摘要於表 3。
(b) 其他臨床試驗或研究
健康相關生活品質的評估[21]
基於廠商支持，Sands 等人於 2016 年在期刊發表的研究[21]，分析三項
26第三期臨床試驗受試者，在試驗第 0、8、20、44 週時，填寫疾病特 異性之 IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire)問卷與一般生 活品質問卷 SF-36(36-item Short Form Health Survey)的結果。
總結分析結果顯示，兩項誘導期試驗在第 8 週時，兩個 UST 劑量組的 受試者皆表現出具臨床意義之 IBDQ 分數進步，一般生活品質評估部分 也有類似的結果。至維持期第 44 週時，UST 組先前改善之各項生活品 質評估數據皆持續。
以內視鏡評估疾病緩解的分析[46]
基於廠商支持，Rutgeerts 等人於 2018 年在期刊發表的研究[46]，分析 三項第三期臨床試驗的 334 位受試者，在誘導期之試驗第 8 週與維持期 試驗第 44 週，由獨立之內視鏡結果判讀者統一評讀大腸鏡檢查結果。
總結研究結果顯示，經由克隆氏症活動程度之內視鏡評估(Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn’s Disease)分析，比較兩項誘導期試 驗基礎值與第 8 週時的數據，兩個 UST 劑量組受試者的表現皆較安慰 劑組為佳(具統計顯著差異)，即疾病活動程度有較大幅的降低。UST 組 受試者在維持期的表現雖然仍較安慰劑組為佳，但是未達統計顯著差 異。
25 如 adalimumab 或 infliximab 等藥品。
26 係指 UNITI-1、UNITI-2 與 IM-UNITI 試驗。
基於廠商支持，Sandborn 等人於 2018 年在期刊發表的研究[47]，分析 IM-UNITI 試驗後續延伸至 96 週時，受試者的療效與安全性表現情形。
IM-UNITI 試驗包含兩個部分，其一是順利完成 8 週 UNITI-1 與 UNITI-2 試驗且對治療有反應27的受試者；其二，則是在 UNITI-1 與 UNITI-2 試 驗中，未順利完成 8 週試驗或者療效未達標者，將以非隨機分派的方式 納入 IM-UNITI 試驗28。順利完成 44 週 IM-UNITI 試驗者，可以進入延 伸試驗階段，繼續接受先前的藥物劑量29。療效指標於試驗第 92 週進 行評估，安全性指標則每 4 週收集一次至到第 96 週。
共有 718 位受試者進入延伸試驗階段，其中，包含 298 位屬於隨機分派 組的受試者。87%的受試者順利完成 96 週的延伸試驗。
總結來說，在療效部分，我們可以看到有超過 65%接受 ustekinumab 治 療的受試者，其臨床緩解的情況由試驗第 44 週延續至第 92 週，如表 2 所示；在安全性部分，ustekinumab 組與安慰劑組的表現相近30；健康相 關之生活品質評估結果31則顯示，在試驗第 92 週時，有超過 7 成的 ustekinumab 組受試者，其 IBDQ 分數至少改善 16 分。
表 2、IM-UNITI 試驗第 92 週之延伸試驗數據彙整表[47]
指標
IM-UNITI 延伸試驗(W92)
隨機分派組 所有受試者
持續 SC UST 90mg q12w
持續 SC UST 90mg q8w
劑量調整過 的受試者*
持續 SC UST 90mg q12w
持續 SC UST 90mg q8w 人數 84 人 82 人 71 人 213 人 354 人 臨床緩解比例
(W44 時的比例) 72.6% 74.4% 53.5% 64.3%
(68.5%)
64.4%
(68.9%) 臨床反應比例
(W44 時的比例) 83.3% 80.5% 67.6% 79.3%
(86.9%)
75.7%
(89.0%)
*在試驗第 8~32 週間，未達治療有反應之標準者，可以改為每 8 週 SC 90 mg ustekinumab 一次。
27 治療有反應的定應為接受靜脈注射 ustekinumab 後，在試驗第 8 週時，Crohn’s Disease Activity Index (CDAI)大於等於 100 分，或者，受試者處於病情緩解階段。
28 在兩項試驗中接受安慰劑的受試者，如果對治療有反應，則在 IM-UNITI 試驗時，接續接受安慰劑治療，如果對治療
沒有反應，則在第 0 週時給予靜脈注射 130mg ustekinumab，如果第 8 週評估時有療效，則每 12 週給予皮下注射 ustekinumab 一次；兩項試驗中接受靜脈注射 ustekinumab 沒有療效者，則在 IM-UTITI 試驗第 0 週時，給予皮下注射 ustekinumab 90mg，如果第 8 週評估時有療效，則每 8 週給予皮下注射 ustekinumab 一次。
29 在延伸試驗階段，所有受試者的藥物劑量皆不可以調整。
30 在追蹤 115.4 個安慰劑組病人年、536.8 個 ustekinumab 組病人年後，(ustekinumab 組 vs.安慰劑組)的各類不良事件比 較結果：(1)所有不良事件數(401.27 vs. 371.84)；(2)嚴重不良事件數(24.27 vs. 19.56)；(3)嚴重感染(5.20 vs. 3.73)。
31 根據疾病特異性之 IBDQ 問卷與一般生活品質問卷 SF-36 的分析結果。
表 3、Ustekinumab 用於成年克隆氏症病人治療的主要臨床試驗資料彙整表[18-20]
試驗名稱 試驗設計 試驗方法 療效指標/受試者人數 試驗結果
療效 不良事件
Sandborn 等人 (2008) [18]
第Ⅱa 期、平行分組、交叉設計(cross over)、雙盲、誘導期試驗。針對成 年 中 重 度 克 隆 氏 症 病 人 (CDAI 220~450 分)。
Population 1：(觀察 UST vs. PBO) (1) SC PBO W0~3 SC UST 90mg W8~11 (2) SC UST 90mg W0~3SC PBO W8~11 (3) IV PBO W0 IV UST 4.5mg/kg W8 (4) IV UST 4.5mg/kg W0IV PBO W8 Population 2：(觀察 IV vs. SC)
SC UST 90mg W0~3 vs. IV UST 4.5mg/kg W0
(主要指標)
試驗第 8 週臨床反應比例 (次要指標)
試驗第 8 週臨床緩解比例 共納入 104 位受試者。
試驗第 8 週臨床反應比例 AEs (Population 1)
Population 1： 49% vs. 40% (UST vs PBO) Population 2： 54% vs. 43% (IV vs. SC)
SC UST 90mg 68.0%
IV UST 4.5mg/kg 74.1% PBO 78.8%
試驗第 8 週臨床緩解比例 SAEs (Population 1) Population 1：26% vs. 17% (UST vs PBO)
Population 2：31% vs. 21% (IV vs. SC)
SC UST 90mg 0.0%
IV UST 4.5mg/kg 7.4% PBO 5.8%
CERTIFI 試驗 (2012) [19]
第Ⅱb 期、平行分組、雙盲、多國多 中心臨床試驗。前 8 週為誘導期，
對象為 anti-TNF 藥品治療無效之中 重度克隆氏症病人。接受 UST 治療 有效者，得以進入 28 週之維持期試 驗。
誘導期(W0~8) ： IV UST 1,3,6mg/kg vs. PBO 維持期(W8~36)：
SC UST 90mg vs. PBO at W8 & 16 第 8 週同屬誘導及維持期。
誘導期接受 PBO 且有療效的病人，在第 8 及 16 週接受 SC PBO；如果誘導期 PBO 無效，則 在第 8 週接受 SC UST(270mg)、第 16 週 SC UST 90mg。
(主要指標)
試驗第 6 週的臨床反應比例 (次要指標)
試驗第 22 週的臨床反應比例 試驗第 22 週臨床緩解比例 共納入 526 位受試者。
誘導期(第 6 週)臨床反應比例/緩解比例 AEs
IV UST 1mg/kg 36.6% /16.0%
3mg/kg 34.1% /15.9%
6mg/kg 39.7% /12.2%
PBO 23.5% / 10.6%
IV UST 1mg/kg 68.5%
3mg/kg 66.2%
6mg/kg 61.1%
PBO 71.2%
SC UST 90mg 75.0% PBO 84.9%
維持期(第 22 週)臨床反應比例/緩解比例 SAEs
SC UST 90mg 69.4%/ 41.7% PBO 42.5% / 27.4%
IV UST 1mg/kg 4.6%
3mg/kg 6.0%
6mg/kg 6.9%
PBO 8.3%
SC UST 90mg 12.5% PBO 16.4%
UNITI-1 試驗 (2016) [20]
第Ⅲ期、平行分組、雙盲、多國多 中心、為期 8 週之誘導期試驗。對 象 為 成 年 中 重 度 克 隆 氏 症 病 人 (CDAI 220~450 分)，而且，曾接受 過 1 或多項腫瘤壞死因子抑制劑，
無論初次治療即無效、療效無法維 持或無法耐受副作用者。
at W0 (single IV) (1) IV UST 130mg (2) IV UST 6mg/kg
體重≤55kg IV UST 260mg 55kg<體重≤85kgIV UST 390mg 體重>85kg IV UST 520mg (3) PBO
(主要指標)
試驗第 6 週的臨床反應比例 (次要指標)
試驗第 8 週的臨床反應比例 試驗第 8 週的臨床緩解比例 共納入 741 位受試者。
第 6 週臨床反應比例 AEs
IV UST 130mg 34.3%
IV UST 6mg/kg 33.7%
PBO 21.5%
IV UST 130mg 64.6%
IV UST 6mg/kg 65.9% PBO 64.9%
第 8 週臨床反應比例/緩解比例 SAEs
IV UST 130mg 33.5%/15.9%
IV UST 6mg/kg 37.8%/20.9%
PBO 20.2%/7.3%
IV UST 130mg 4.9%
IV UST 6mg/kg 7.2% PBO 6.1%
UNITI-2 試驗 (2016) [20]
第Ⅲ期臨床試驗。與 UNITI-1 試驗 不同之處在於病人為曾經接受過類 固醇或免疫抑制劑但治療無效或無 法耐受者。曾接受過 1 或多項 TNF 抑制劑，且有療效者亦可進入。
同上
同上
共納入 628 位受試者。
第 6 週臨床反應比例 AEs
IV UST 130mg 51.7%
IV UST 6mg/kg 55.5%
PBO 28.7%
IV UST 130mg 50.5%
IV UST 6mg/kg 55.6% PBO 54.3%
第 8 週臨床反應比例/緩解比例 SAEs
IV UST 130mg 47.4%/30.6%
IV UST 6mg/kg 57.9%/40.2%
PBO 32.1%/19.6%
IV UST 130mg 4.7%
IV UST 6mg/kg 2.9% PBO 5.8%
IM-UNITI 試驗 (2016) [20]
第Ⅲ期、為期 44 週之維持期試驗。
順利完成 UNITI-1 & 2 試驗，而且對 UST 治 療有反應者可以進入本試 驗。
at W8~40(W8~32 失去療效可轉至較高劑量組) (1) SC UST 90mg q8w
(2) SC UST 90mg q12w (無效轉至(1)) (3) PBO (無效轉至(1))
(主要指標)
試驗第 44 週的臨床緩解比例 (次要指標)
試驗第 44 週的臨床反應比例 共納入 397 位受試者。
第 44 週的臨床緩解比例 AEs
SC UST 90mg q8w 53.1%
SC UST 90mg q12w 48.8%
PBO 35.9%
SC UST 90mg q8w 81.7%
SC UST 90mg q12w 80.3% PBO 83.5%
第 44 週的臨床反應比例 SAEs
SC UST 90mg q8w 59.4%
SC UST 90mg q12w 58.1%
PBO 44.3%
SC UST 90mg q8w 9.9%
SC UST 90mg q12w 12.1% PBO 15.0%
真實世界使用經驗(real world experience)[48-54]
囿限於本報告的執行時間有限，無法全面詳細搜尋目前已發表、臨床實 際使用 ustekinumab 治療克隆氏症的文獻。但是，在電子資料庫文獻搜 尋過程中，經由五篇討論 ustekinumab 治療克隆氏症或者其臨床治療地 位的文獻，有 7 篇[48-54]在 2014 年至 2017 年間發表的真實世界使用結 果研究。
這些研究觀察的病人數在 38 人至 167 人之間，治療模式與 UNITI-1、
UNITI-2 或 IM-UNITI 試驗不盡相同32，數據分析時間點亦有 12、26 及 52 週等幾類。
總結來說，在第 52 週的觀察結果，大致有 6 成左右的病人對治療仍有 反應33。
生物相似性藥品(biosimilars)的研究[25, 55]
基於不同國家在生物相似性藥品的上市許可標準不盡相同，所以，此類 藥 品 在 藥 品 費 用 方 面 的 優 勢 雖 然 顯 而 易 見 ， 但 是 ， 生 物 相 等 性 (bioequivalence)不一定完全等同於療效相同(therapeutic equivalence)，仍 需要借助上市後的研究驗證。
據此，本報告在此次電子資料庫文獻搜尋過程中，發現一篇由 Olteanu 等人於 2017 年發表的研究[25]，系統性搜尋各項生物相似性藥品已發 表的文獻。作者在 PubMed 與 ClinicalTrial.gov 等 5 項臨床試驗註冊平 台，搜尋 adalimumab、etanercept、infliximab 及 ustekinumab 等 4 項藥 品之生物相似性藥品研究，沒有語言篩選限制。
文獻搜尋結果顯示，沒有隨機分派試驗探討用於克隆氏症的生物相似性 藥品；正在計畫或進行的臨床試驗中，僅 infliximab 的兩項臨床試驗 (NCT02452151 與 NCT02148640)涵蓋克隆氏症病人。
經本中心進一步查證，後者已在 2017 年由 Jørgensen 等人[55]於 Lancet 期刊發表試驗(NOR-SWITCH study)結果，驗證受試者由 infliximab 原廠 藥轉換至 CT-P13 生物相似性藥品治療的成效，不劣於(non-inferiority) 接續使用原廠藥的成效。惟本試驗納入的 482 位受試者中，包含克隆氏
32 除了三項研究完全按照臨床試驗的治療模式進行之外，其餘或者在誘導期先給予皮下注射 ustekinumab 90mg 二至三 次，或者先給予一次皮下注射 ustekinumab 270mg、再給予兩次 ustekinumab 180mg 皮下注射之外，維持期亦有間隔 6、
8、12 週等三種模式。
33 疾病緩解比例各研究結果差異較大，故而，此處未予以呈現。
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症(32%)、潰瘍性結腸炎(19%)、脊椎關節炎(19%)、類風溼性關節炎 (16%)、乾癬性關節炎(6%)、慢性斑塊性乾癬(7%)等疾病的病人，所以，
整體之不劣性結果尚不足以(not powered)證明，infliximab 之生物相似性 藥品用在各項疾病亦有與原廠藥等同療效之不劣性結果。
B. 系統性文獻回顧類研究
納入的 7 篇系統性文獻回顧/統合分析類文獻發表於 2016 至 2019 年間，包括 一篇 Cochrane Review。研究主題涵蓋兩個面向，其一是 ustekinumab 用於克 隆氏症治療的分析，其二是生物製劑用於中重度克隆氏症治療的分析。
(a) ustekinumab 用於克隆氏症治療的分析[22-24]
共有三篇非廠商支持的文獻，針對 ustekinumab 在克隆氏症的治療進行分 析。這些研究使用的搜尋引擎皆包括 Cochrane Library、PubMed 與 Embase 等電子資料庫。
其中兩篇[22, 24]搜尋的研究發表時間皆為 2016 年底，惟納入彙整的研究 卻不盡相同。一篇納入 CERTIFI 與 UNITI-1 試驗，一篇則納入 UNITI-1 與 UNITI-2 試驗。總結來說，高品質實證資料顯示，ustekinumab 做為中 重度克隆氏症病人誘導期和維持期的治療藥物，與安慰劑相比，有顯著較 佳的臨床反應和緩解表現。
另一篇[23]間接比較 ustekinumab 與 vedolizumab 的研究，則在 Cochrane Library、PubMed 與 Embase 等電子資料庫，搜尋 2017 年 4 月 30 日之前 發表的隨機分派試驗文獻。共有 5 篇研究被納入，分析包含受試者在誘導 期與維持期的表現。總結來說，兩項藥品在療效與安全性的表現皆不具統 計顯著差異。
(b) 生物製劑用於中重度克隆氏症治療的分析[2-5]
共有 4 篇文獻針對生物製劑用於中重度克隆氏症的治療進行網絡統合分 析。這些研究使用的搜尋引擎皆包括 Cochrane Library、PubMed 與 Embase 等電子資料庫。
其中有 3 篇[2-4]非廠商支持、發表於 2016 及 2018 年的文獻，分別針對 adalimumab、certolizumab pegol、infliximab、natalizumab、ustekinumab、
vedolizumab 等藥品在克隆氏症誘導期或維持期的使用，進行一般的網絡 統合分析。共同比較品為安慰劑。部分研究有進行品質評估步驟。總結來 說，各篇文獻納入比較的藥品不盡相同，各項藥品被納入的臨床試驗亦不
盡相同。惟在療效與安全性部分的比較，或者不分軒輊，或者各有優劣，
無方向一致的結論可以援引。
另一篇[5]由廠商支持、在 2019 年發表的文獻，則以 treatment sequence network-meta analysis 方法，解決一般網絡統合分析未考慮之各試驗間異 質性的問題，特別是，誘導期治療結果對於後續治療成效的影響、安慰劑 組反應率高低的影響等問題。
作者在 Cochrane Library、PubMed 與 Embase 等電子資料庫，搜尋 1997 至 2015 年間以英文發表、探討各項生物製劑治療中重度克隆氏症的隨機 分派試驗研究。此外，亦於 ClinicalTrial.gov 搜尋尚未發表的試驗數據。
總結來說，共納入 13 篇隨機分派試驗研究進行分析。在臨床反應此一指 標，ustekinumab 90mg q8w 具統計顯著較安慰劑或 vedolizumab 300mg q4/8w 為佳。在臨床緩解比例部分，ustekinumab 90mg q8w 具統計顯著較 安慰劑或 vedolizumab 300mg q8w 為佳。惟基於本研究所使用的方法尚屬 新穎，解讀上述結果時仍應謹慎。
C. 研討會摘要
本次電子資料庫文獻過程中，共篩選出 18 篇研討會摘要與本案研究主題相 關。內容涉及「UNITI-1、UNITI-2、IM-UNITI 等試驗的事先規劃與事後分析34」， 以及「臨床實際使用結果分析」等多個面向。
雖然這些研究尚未正式在經同儕審核之期刊發表，實證等級較低，但是，從 研究主題與結果中，我們仍然得以一窺 ustekinumab 用於克隆氏症治療的最新研 究方向和可能的結果。此處，我們重點陳述 4 篇發表於 2017 至 2018 年間的研討 會摘要，以瞭解臨床實際使用的結果。
這 4 篇[34, 35, 39]摘要包含 3 項克隆氏症病人數據資料庫分析，分別為荷 蘭、愛爾蘭與美國病人的研究。彙整結果如下：
(a) 一項荷蘭的全國性登錄系統，自 2016 年 11 月開始，收集接受 ustekinumab 治療的病人數據，以觀察臨床實際使用情況[34, 35]。
34 研究主題有「所有納入受試者的數據分析」、「針對受試者靜脈注射後一週的症狀改善情況進行分析」、「受試者是否
合併使用類固醇或其他免疫抑制劑對於 ustekinumab 的安全性表現影響分析」、「臨床實際使用情況分析」、「IM-UNITI 試驗的 3 年長期追蹤結果」、「需要被治療的病人數(Number needed to treat，NNT)分析」、「降低病人手術與住院相關費 用支出」、「病人滿意度分析」、「與其他生物製劑的間接比較分析」、「皮下注射 ustekinumab 的暴露反應關係 (exposure-response relationship) 」、「維持期間未使用類固醇藥品對 ustekinumab 的療效的影響」、「IM-UNITI 試驗受試 者調整 ustekinumab 劑量的療效與安全性評估」、「不同治療有反應(clinical response)標準對於 ustekinumab 療效的影響 分析」等。
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納入分析的 125 位病人平均年齡 40.2±13.4 歲，82 位為女性、平均患病 時間(14.1±9.9)年。54%的病人曾接受過手術治療、99.2%曾接受過至少 一項生物製劑治療，將近五成病人曾使用過 vedolizumab。追蹤時間(中 位數)17.1 週。
總結來說，45%病人在 ustekinumab 治療 12 週後達到臨床緩解狀態。有 兩例嚴重不良事件出現並停止治療，有四例嚴重感染需住院治療。以傾 向分數配對(Propensity Score Matching)比較 172 位接受 vedolizumab 治療 病人的結果顯示，追蹤 24 週後，兩項藥品在臨床緩解比例與不良事件發 生率表現相近，病人毋須同時服用類固醇藥品的比例高(UST 57.9% vs.
VDZ 46.2%；P=0.44)。
(b) 一項針對愛爾蘭 5 家臨床醫院在 2011 至 2016 年間，克隆氏症病人使用 ustekinumab 的回溯性分析顯示，在納入分析的 54 位病人中，近六成先 前曾接受過手術治療、近三成接受過超過一次手術，35%病人已接受過 三項腫瘤壞死因子抑制劑治療失敗。病人的誘導期治療方案不盡相同
35，近三成病人同時接受類固醇或免疫抑制劑治療，部分病人劑量有調 整。治療完成後的追蹤時間(中位數)17.4 個月。
總結研究結果，針對藥物治療復發的病人，接受 ustekinumab 治療後，
有超過一半的病人的療效持續至 12 個月。超過七成的病人在收集數據 時，仍持續服藥中。分析結果同時顯示，誘導期給予 ustekinumab 皮下 注射亦為另一種選擇。
(c) 一項針對美國單一臨床醫院使用 ustekinumab 治療的回溯性研究，分析 96 位曾接受過腫瘤壞死抑制劑治療病人數據36。
試驗結果顯示，近七成病人的內視鏡檢驗呈現出病況改善的結果，而且 25%病人屬臨床緩解狀態。其中，曾接受過腫瘤壞死因子抑制劑與 vedolizumab 的 18 位病人，近六成病人的內視鏡檢驗呈現出病況改善的 結果，而且近兩成病人屬臨床緩解狀態。
3. 建議者提供的資料(療效部分)
廠商針對此次提出的兩項建議「修改目前已給付之 ustekinumab 皮下注射劑型 的給付規定 ，並擴增給付 90mg/mL 品項」，以及「擴增給付 ustekinumab 靜 脈注射劑型用於克隆氏症的治療」，共提出兩份送審資料。
35 累積誘導劑量(中位數)為 225 毫克(範圍 135~270 毫克)。
36 其中，31 人曾使用過 vedolizumab。
在本報告療效評估主要研究之「擴增給付 ustekinumab 靜脈注射劑型用於克隆 氏症的治療」部分，送審資料包含公文一份、建議書一份與 15 項附件。
其中，與療效評估較相關者，為公文第 2~3 頁之論述，涵蓋附件 4-1~4-12、
15-1 與 15-2，內容述及三項樞紐試驗、樞紐試驗之 2~3 年長期觀察結果、病 人生活品質評估等面向。而與現行健保已給付藥品之相對療效評估較有關 者，為公文第 3 頁第(5)點與第(四)點之數行論述。
送審資料中與「療效評估」相關的問題有以下兩點值得注意：
(1) 針對所納入的實證資料，廠商並未進行系統性文獻搜尋步驟，或者，對 於所提供之文獻的納入/篩選標準給予任何說明。我們無法清楚瞭解被納 入之文獻，是否足以代表目前可以獲得的實證資料用以支持廠商論述。
(2) 送審資料所引用的療效實證資料中，附件 4.5 (改善廔管效果)、附件 4.7 (IM-UNITI 試驗 3 年觀察結果)、附件 4.8 (降低手術住院風險)、附件 4.10 (病患自評症狀改善)、4.12 (與 adalimumab 和 vedolizumab 的網絡統合分 析)等皆屬研討會摘要，解讀相關論述時宜謹慎。
4. 療效評估結論
(1) 主要醫療科技評估組織之建議
機構 給付規範
加拿大 CADTH
委員會同意在以下兩項條件成立的情況下，給付 ustekinumab 用 於成人克隆氏症的治療。
給付適應症：
Ustekinumab 給付於，對免疫調節劑、一或多項腫瘤壞死因子抑 制劑（tumor necrosis factor alpha inhibitors）等藥品反應不佳、沒 有反應或無法耐受的中重度活動性克隆氏症成年病人，或者，給 付於對類固醇類藥品反應不佳、無法耐受或出現依賴性的中重度 活動性克隆氏症成年病人。
臨床條件（clinical criteria）：
如果病人在第八週的誘導治療評估結果，無法達到有臨床反應
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機構 給付規範
（clinical response）的標準37，則不應繼續使用。
其他條件（conditions）：
Ustekinumab 的療程花費，不應較已給付之其他生物製劑藥品 中，最低費用之藥品為高。
接受 ustekinumab 治療的病人，應由有克隆氏症診斷和治療經 驗的醫師處方。
澳洲 PBAC
PBAC 委員會基於最小成本法38，同意 ustekinumab 用於「重度」
克隆氏症成年病人的治療39。相關給付條件之細目繁多，包含初 次使用、持續使用、不同生物製劑間更換使用等，請參閱附錄二。
給付條件內容中值得注意之處，除了 PBAC 委員會僅給付用於
「重度」克隆氏症病人之外，每位病人在維持治療期間，最多僅 給付兩劑 45mg ustekinumab40且需事先申請。再者，ustekinumab 與其他生物製劑(如 adalimumab、infliximab 與 vedolizumab 等) 的給付規定原則上相同。
英國 NICE
委員會同意給付 ustekinumab 用於中重度克隆氏症治療，給付範 圍同適應症41。惟不同生物製劑之間的選擇，應視病人的病況在 與臨床醫師討論後決定。如有超過一項藥品可以選擇時，需選擇 價格最低者優先使用。
建議之使用方法為，在誘導治療期，給予一劑 ustekinumab 靜脈 輸注，並於第八週開始維持治療(90mg ustekinumab 皮下注射)，
之後每 12 週注射一次。
37 根據納入審議的臨床試驗內容，治療有臨床反應的標準為：(1)克隆氏症活動性指標(Crohn’s Disease Activity Index, CDAI)分數自基礎值下降大於等於 100 分，或者，(2)病人 CDAI 基礎值在 220~248 分之間者（≥220 to ≤248），接受治 療後，其 CDAI 分數應小於 150 分。
38 與 infliximab 相比。
39 澳洲藥物管理局(Therapeutic Goods Administration, TGA)在 2017 年 2 月間，核准 ustekinumab 用於「中重度克隆氏症 (moderate to severe Crohn’s disease)」治療。
40 如果基於病人體重因素需要施予更多劑量，則 PBAC 同意給付最多四劑 130mg ustekinumab，用於誘導治療階段。
41 核准適應症為“for treating adult patients with moderately to severely active Crohn’s disease who have had an inadequate response with, lost response to, or were intolerant to either conventional therapy or a TNF-alpha inhibitor or have medical contraindications to such therapies: (1)Patients who have not shown adequate response at 8 weeks after the first subcutaneous dose may receive a second subcutaneous dose at this time. (2)Patients who lose reposne on dosing every 12 weeks may benefit form an increase in dosing frequency to every 8 weeks. (3) Patients may subsequently be dosed every 8 weeks or every 12 weeks according to clinical judgment.[1]
機構 給付規範
Ustekinumab 治療失敗(包括需要手術)或治療 12 個月時即停止給 付42，並給予評估接續治療是否合宜43(clinically appropriate)。
Ustekinumab 90mg 與 130mg 的收載價格皆為 2147 英鎊，惟廠商 與 NHS 間訂有價格協議44。
(2) 醫療倫理
無系統性收集之相關資訊可供參考。
惟加拿大 CADTH、澳洲 PBAC 與英國 NICE 的給付審議報告[1-3]中，皆提 及病友代表團體提出的意見。
主要陳述克隆氏症對於病人日常生活(包括工作、就學、社交活動、人際關 係、家庭生活)帶來的不便，以及不確定疾病何時再度復發的焦慮。目前已 給付的生物製劑的治療成效佳，但是，並非每位病人都有如此良好的治療效 果，仍需要新的藥物以供選擇。病人們瞭解到新的生物製劑可能會有潛在的 治療風險，但是，與接受手術相比，他們比較願意接受藥物治療可能帶來的 風險。兩位曾經接受過 ustekinumab 治療者則陳述他們生活品質的變化顯 著。其中一位讓他感覺“又變回原本美好的正常生活(wonderfully normal again)”，另一位則讓她得以結婚成家。
(3) 電子資料庫文獻搜尋總結
針對「ustekinumab 用於成年克隆氏症病人治療」此一研究主題，我們在 PubMed 與 Embase 兩 大 電 子 資 料 庫 ， 以 “ ustekinumab ” 與 “ Crohn’s disease”做為主要關鍵字，搜尋研究對象為人類、以英文發表於 2015 年 1 月 1 日至 2019 年 3 月 29 日間之文獻，共獲得 235 筆資料。其中，包含 62 筆系統性文獻回顧/統合分析類文獻以及 173 筆臨床試驗類文獻。
經過逐筆資料標題與摘要閱讀，共有 7 篇臨床試驗與 7 篇系統性文獻回顧/
統合分析類文獻與本案研究主題相關。
基於此次系統性文獻搜尋步驟可能產生的各種偏差，以及囿限於執行時間無
42 「治療失敗」或「治療 12 個月」兩項條件任一項先發生時即停藥。
43 NICE 建議是否繼續使用 ustekinumab 的評估標準與 infliximab 及 adalimumab 的建議相同。根據 infliximab 與 adalimumab 的給付建議，僅在有清楚的證據顯示病人病況仍屬於活動性階段(ongoing active disease)，始得准予繼續接受治療。疾 病是否仍屬於活動性階段係經由臨床症狀、生物標記(biological markers)以及調查(investigation)的結果判定，在情況需 要時，應包含內視鏡檢查。若病人停藥後再復發者，亦得有再次開始治療的選擇權。
44 A confidential pricing arrangement has been agreed with the Commercial Medicines Unit.[1]
![表 1、EMA、USFDA、TFDA 核准 Stelara (ustekinumab)上市之適應症內容[9, 10, 12]](https://thumb-ap.123doks.com/thumbv2/9libinfo/9661407.684741/7.892.77.818.96.1162/表1EMAUSFDATFDA核准Stelaraustekinumab上市之適應症內容9112.webp)
![表 3、Ustekinumab 用於成年克隆氏症病人治療的主要臨床試驗資料彙整表[18-20] 試驗名稱 試驗設計 試驗方法 療效指標/受試者人數 試驗結果 療效 不良事件 Sandborn 等人 (2008) [18] 第Ⅱa 期、平行分組、交叉設計(cross over)、雙盲、誘導期試驗。針對成年 中 重 度 克 隆 氏 症 病 人 (CDAI 220~450 分)。](https://thumb-ap.123doks.com/thumbv2/9libinfo/9661407.684741/17.1262.22.1117.146.730/用於成年克隆氏症病人治療主要臨床試驗資料彙整試驗名稱不良事件.webp)
