酒精性肝臟疾病之致病機轉

第三節 酒精性肝臟疾病之致病機轉

酒精性肝臟疾病之形成原因，除了酒精及其有毒代謝產物乙醛對肝 臟所造成之直接毒性以外，許多營養生化因子與酒精性肝臟疾病的形成 有密切的關聯性，包括肝細胞中的氧化還原狀態不平衡以及自由基形成 等因素。

肝細胞中氧化還原狀態之不平衡狀態就是指NADH/NAD⁺的比值增

加，因為酒精代謝成乙醛及醋酸的過程當中，需要NAD⁺當成輔酵素，轉 變成NADH。因此，長期酒精攝取之下會造成肝細胞中NADH/NAD⁺比值 增加，進而改變肝細胞中的氧化還原平衡，而使得肝細胞偏向還原狀態。

NADH/NAD⁺的比值增加會造成TCA cycle中的脫氫酵素活性降低，如：

isocitrate dehydrogenase、α-ketoglutarate dehydrogenase等酵素之活性降 低，造成整個循環之代謝活性降低。相反地，NADH/NAD⁺的比值增加會 使acetyl CoA carboxylase活性增加，促進Acetyl CoA轉變成malonyl CoA，

進而進入脂肪酸合成的生化反應。另外， NADH之增加亦會使得

glycerophosphate dehydrogenase (GPDH) 活性增加，促進dihydroxyacetone Phosphate (DHAP) 轉變成glycerol 3-phosphate (glycerol 3-P)，而glycerol 3-P因為可以提供脂質合成所需的glycerol，其濃度升高則會促進脂質生 成。因此，長期攝取酒精會影響脂質正常代謝而造成酒精性高脂血症以 及酒精性脂肪肝等症狀 (Lieber, 1994)。

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1980 年代以前，有關酒精之肝臟傷害之報告大部分都以討論有毒性 代謝產物－乙醛為中心。堆積於身體之乙醛會與細胞膜蛋白結合，造成 細胞中細微構造，如：粒線體等的機能發生障礙，進一步則影響到整個 肝臟，甚至於腦部、神經系統或內分泌系統。這也就是攝取過量的酒精 之後會產生噁心、嘔吐、頭痛及血壓上升等宿醉現象的原因(Lieber, 1994)。

根據近年來的研究報告指出，酒精性肝臟疾病之形成亦與自由基有 密切的關聯性 (Porta, 1997)。身體之 MEOS 系統在代謝酒精時，會誘導 cytochrome P450 中 CYP2E1 的表現，增加活性氧類 (reactive oxygen species, ROS) 的產生，尤其是超氧自由基 (superoxide free radicals) 及氫 氧自由基 (hydroxyl free radicals)。因此在大量酒精出現於體內時，自由基 之生成也隨之增加，危害身體組織 (Ishii et al., 1997)。不僅如此，長期攝 取酒精也會造成體內抗氧化酵素活性與抗氧化能力降低，例如：超氧化 物歧化酶 (superoxide dismutase, SOD)、麩胱甘肽過氧化酶 (glutathione peroxidase, GPX) 等，使得過氧化脂質大量產生，進而引起各種酒精性肝 臟疾病 (Rouach et al., 1977)。另外，乙醛與細胞膜蛋白的結合物也會刺激 嗜中性白血球，使其生成大量的自由基，攻擊肝細胞。而且，乙醛在代 謝過程中會與體內SH 化合物結合，造成體內抗氧化物質麩胱甘肽 (glutathine, GSH) 濃度下降 (Oh et al., 1998)。酒精代謝相關的報告也指 出，長期攝取酒精後，其血液以及肝細胞中的維生素E、A 以及 β-胡蘿蔔

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素的濃度會降低，而且降低的程度與其攝取的酒精量有密切的相關性 (Kawase et al., 1989; Leo et al., 1993; Ahmed et al., 1994; Polavarapu et al., 1998)。

此外，酒精的攝取會增加腸道細胞的通透性，使得格蘭氏陰性菌產 生的內毒素 (endotoxin) 進入體內，造成內毒素血症的發生，並刺激肝臟 的Kupffer cell 產生細胞激素 (cytokines)，例如造成肝臟細胞產生發炎現 象。

因此長期攝取酒精會導致酒精性肝臟疾病，包括脂肪肝、酒精性肝 炎及肝纖維化等，若未進行治療，甚至會進展至肝癌。

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