奈米藥物傳輸

楊智强博士 財團法人醫藥工業技術發展中心 藥品製劑研發處 曾厚副教授 臺北醫學大學 醫學研究所

一、前言 (一)奈米技術

奈米科技為根據物質在奈米尺寸下之特殊物理、化學和生物性質 或現象，有效地將原子或分子組合成新的奈米結構；並以其為基礎，

設計、製作、組裝成新材料、器件或系統，並加以利用的知識和技藝。

有別於傳統由大縮小的製程，奈米科技乃由小作大，奈米科技的最終 目標是依照需求，透過控制原子、分子在奈米尺度上表現出來的嶄新 特性，加以組合並製造出具有特定功能的產品。

(二)奈米材料

當一種材料縮小至奈米尺度時，便會發生「小尺寸效應」及「表 面效應」。這是因為比表面積增大，位於表面及介面的原子數比例增 多，表面位能大幅提高，表面原子較內層原子更活潑，所以奈米粒子 具有高化學活性，導致材料特性，皆因奈米化而有所變化。奈米粒子 內的原子數有限，原子間的交互影響變小，形成非連續的離散電子能 階。再者，最高電子占據分子軌道與最低電子未占據分子軌道的能階 差，也會隨奈米化而變寬，此即為「量子尺寸效應」。

奈米材料是奈米科學技術的基礎，現代材料和物理學家所稱的奈 米材料是指固體顆粒小到奈米(1奈米＝10^-9米)尺度的奈米微粒子(也 稱之為奈米粉)和晶粒尺寸小到奈米量級的固體和薄膜。奈米粒子 (Nanoparticle)，一般是指尺寸在1~100nm間的粒子，是處在原子簇和 宏觀物體交界的過渡區域，它具有表面效應、小尺寸效應和宏觀量子 隧道效應。同時顯示出許多奇異的特性，和大塊固體時相比將會有顯 著的不同。

(三)奈米粒子

奈米材料依類型可大致分為奈米微粒、奈米纖維、奈米薄膜和奈 米塊體四種，其中奈米薄膜和奈米塊體皆來自於奈米微粒，因而奈米 微粒的製備更相當重要。奈米微粒的製備方法可分為物理和化學兩種 製備方法。物理製備方法可區分為：氣相冷凝法、機械球磨法、物理 粉碎法、熱分解法、超臨界流體法等，化學製備方法則可區分為：化

學氣相沈積法、溶膠凝膠法、微乳液法、聚合物接枝法、化學沈澱法、 持續增長，預估到2007年整體藥物傳輸市場將達1200億美元。

應用新的藥物傳輸系統，可以明顯地增加其有效性與安全性，同

主要是運用傳統打錠方法加以修改，冷凍乾燥法及團塊製造技術來製 物經皮吸收，其中微奈米針陣列(Microneedle Array)最受矚目。

經鼻藥物傳輸有以下的優點，鼻腔可以提供快速吸收達到全身性

而且可以產生大量的小液滴，可以穿透肺部，最近有許多在乾粉吸入 器的研究，藥物因為以乾粉形態儲存，可以有較長的儲存時間及無菌 度。

陰道也是局部及全身性投與藥物的重要部位，此途徑提供藥物避 免腸胃道與肝臟的首渡代謝，減少胃腸道與肝臟的副作用。陰道投與 藥物及配方主要用來進行避孕及對抗微生物的感染，包括愛滋病及性 病，這也適合用來開發尿道首渡代謝的藥物，如：progesterone及 danazol等藥物。

有效藥物傳輸的目標之一，是使藥物控制及最適化於標的部位釋 出，而且可以在非標的器官快速清除。在過去數年，藥物傳輸系統在 釋出於高度選擇的局部，這些傳輸系統可以推算藥物在標的器官之 量，而在全身循環的量減少，將減少藥物副作用，目前有許多專一部 位的傳輸系統被開發。

總而言之，藥物傳輸系統的市場已經成為藥品開發主流，而且將 以明顯的速率持續增長，現代的藥物傳輸技術使藥物可以應用這些創 新技術，提供許多治療及商業的利基，許多公司投入藥物傳輸系統的 開發，增加市場的產品與專利數目，未來藥物在傳輸系統將有更多的 挑戰，而藥物科學家將必須準備克服困難。

二、奈米藥物傳輸系統

奈米技術也提供藥物傳輸系統嶄新的機會，由奈米材料所構成的 奈米粒子，因為分散佳，對於難溶性藥物可以提高溶解度，對於受限 於溶解度的藥物(生物藥劑分類系統第二類)，將因奈米技術而提高生 體可用率。而透過奈米粒子的傳輸載體設計，藥物可以達到治療部 位，透過被動與主動標的，藥物可以達到較佳的治療效果，進而降低 藥物副作用。以材料來分類，奈米藥物顆粒包括微脂粒(直徑小於 100nm者)，固態脂質奈米微粒，高分子奈米微粒，磁性奈米微粒，透 過表面修飾與化學結合，可以作為標的藥物傳輸，透過與傳統製劑技 術結合，則可以改善劑型，如提高生體可用率與降低藥物副作用。以 下將逐步介紹各種奈米載體在藥品開發的應用：

(一)微脂粒作為藥物傳輸的應用

微脂粒為磷脂質的自組裝膠體微粒，在1965年由Bangham和他的 學生在英國劍橋發現，原本用來作為膜生物學的研究，在1970年代才 大量應用在藥物傳輸，或化妝品及診斷試劑，而近年來更應用於食品 科學，但是因為成本的考量，仍以藥物傳輸為主要的應用範疇。在微 脂粒發展的早期，因為物理化學性質與生物體內的不安定，而且包覆

效率不佳，因此並不被看好，但隨著基礎研究與物理化學安定性的了 增加藥物溶解度(例如：amphotericin B，minoxidil)，保護藥物活性分 子(例如：cytosine arabinose，DNA，RNA，antisense oligonucleotides，

ribozymes)，及增強細胞吸收(如：抗癌藥，抗生素及抗病毒藥劑)， (NeXstar, Boulder, CO, USA) 是含有藥物帶負電的小型微脂粒，

Amphotec (Sequus, Menlo Park, CA, USA)則是與膽固醇及界面活性劑 複合的微胞，而Abelcet (The Liposome Co., Princeton, NJ, USA) 則是 一均質化的藥物與脂質混合的液晶懸浮液。

另外兩個被FDA(美國食品藥物管制局)核准的產品，用來治療與 愛滋病有關的卡波西氏腫瘤，Doxil (Sequus)為doxorubicin以表面修飾 的微脂粒，而DaunoXome (NeXstar)是daunorubicin包覆在微脂粒，而 其有特別的力學安定性，含有distearoylphosphatidylcholine–cholesterol (2:1)以酸鹼梯度進行藥物包覆，因為減少電荷誘導及疏水性交互作 用，因此沒有帶電的微脂粒配方，比帶電的微脂粒配方更安定。

Doxil產品是一種大小約80-100nm微脂粒(2000PEG-distearoyl-

phosphatidylethanolamine hydrogenated-soya-bean phosphatidylcholine- cholesterol)含有doxorubicin HCl (2mg/ml)，藥物以硫酸胺的梯度技術 進行包覆，這些微脂粒在體內可以進行長期循環，因為表面聚乙二醇

如：Vical (San Diego, CA, USA), Genzyme (Farmington, MA, USA), Gene Medicine (The Woodlands, TX, USA)及Megabios (Burlingame, CA, USA)均有產品進行臨床試驗。而微脂粒的疫苗應用已經在瑞士 有成功上市的經驗，瑞士血清研究所已經成功上市A型肝炎疫苗的微 脂粒配方，以純化的抗原蛋白，透過混合磷脂質與界面活性劑，在除 去界面活性劑後，含有抗原蛋白的微脂粒形成，微脂粒作為疫苗佐劑 與抗原分子傳輸載體，這家公司也發展另一上市的複合疫苗，可對抗 流行性感冒，B型肝炎，百日咳及破傷風。另一家公司Orasomal Technology (Chicago, IL, USA)以高分子進行微脂粒表面修飾，發展口 服疫苗。 性投藥。某些奈米顆粒可以經過生物膜而傳輸，如Advectus Life Sciences (Vancouver, Canada)發展含有doxorubicin高分子奈米微粒，可 以穿透血腦障壁以治療腦癌，而NanoCarrier (Chiba, Japan)發展高分子 微胞奈米顆粒，作為血液中穩定的藥物載體系統，可以累積於癌症組 織，該公司也發展許多抗癌藥物的奈米顆粒產品，如paclitaxel及鉑化 合物。而奈米結構的多孔載體，為pSivida (Perth,Australia)發展來作為

藥物控制釋放的載體，藥物被分散在奈米結構，而以生物降解的方式 輸，抗原被鑲入奈米顆粒，BioSante’s (Lincolnshire, IL, USA) CAP技 術已被發展為佐劑，可以用來結合傳統蛋白抗原及基因疫苗配方。

但與奈米乳劑成分則無明顯關係。這個結果提供固態脂質奈米微粒作

Testosterone, Insulin, Dexamethasone acetate及Penicillin G等藥物，均應 用此類技術。

許多仍未預料的問題將會開啟新的領域，透過開發新的技術以解決這 分子藥物載體系統，如PLGA (poly-DL-lactide- coglycolide)微粒，或 polylactides(PLL) 12和dendrimers等其他高分子，將使磁性減少，這將 使磁性標的傳輸能力大大減小，限制磁性奈米粒子應用於其他傳輸系

徑，透過增加藥物在局部組織的濃度，將使得副作用可以被避免，除 了核磁共振造影，目前其他應用仍然屬於研究階段，新的生產與表面 修飾技術將使得所有醫療應用更具吸引力，而其應用在全身性的診斷 與治療，將會使其安全性資料日益完善，也將使其應用在醫療上的可 能大大提高。

(六)奈米微粒作為標的藥物傳輸之應用

主動藥物標的傳輸是透過將特殊的分子結合在藥物傳輸載體表 面，增強結合力，而使粒子與標的細胞的結合，某些含有結合分子如：

單株抗體或蛋白分子，這些結合分子的選擇是基於其對標的細胞之專 一性、安定性、可用性與選擇性。微脂粒有許多在此方面的研究，主 要針對藥物高載量，防止藥物分解及改善藥物動力學性質。

將藥物在特定部位激活，可以用雷射、磁場、超音波或其他方式，

控制藥物的釋出，磁性粒子可以集中在腫瘤部位，再以雷射或超音波 進行熱治療，含有doxorubicin磁性的微脂粒在帶有骨癌的倉鼠進行試 驗，可以提高四倍的治療效果。含磁鐵性質微粒也被用來作為核磁共 振造影的顯影劑，含顯影劑的微脂粒則被用來進行肝臟、脾臟、腦部、

心血管、腫瘤、發炎部位及感染組織，使用含有金屬的高分子，增強 信號強度。使用膠體金的奈米粒子，將可以使其集中在腫瘍周圍的血 管，特別是在肝臟和脾臟附近。另外的奈米粒子，如以聚乙二醇修飾 的超順磁氧化鐵奈米粒子與量子點，也用來研究細胞內部與腫瘤標的 傳輸之途徑。

(七)其他奈米微粒作為藥物傳輸之應用

奈米技術所衍生的藥物傳輸技術，其治療優點逐漸顯現，而且也

奈米技術所衍生的藥物傳輸技術，其治療優點逐漸顯現，而且也