第二章 文獻探討
第五節 尿路結石的形成過程和物理化學基礎
尿路結石的形成是一個複雜的過程，它由許多步驟構成。首先，尿 液必須要達到鹽類的超飽和濃度（supersaturation），接下來結晶核 心才會形成（nucleation），再來晶體的生長（growth）和聚集
（aggregation）接續發生，形成較大的晶體必須能夠停留在腎小管中 不被尿液沖走，才有機會形成結石 [28]。
在人體內草酸鈣結石的形成途徑是相當複雜的，但是在體外草酸鈣 晶體的形成是過飽溶液中晶體析出的一連串過程，這個過程是符合熱力 學的理論，主要包括兩種物理化學現象：一是熱力學的（thermodynamic）
過飽和現象，會造成微小晶體核心的形成；二是動態的（kinetic）晶 體成核、生長、聚集和相態轉換。
這四個動態步驟的速率會決定晶體形成時的相態、形狀、大小和數 目，以下介紹晶體成形時的成核、生長、聚集的物理化學原則 [29]：
過飽和（supersaturation）
過飽和現象代表有過多的自由能，即是結晶形成所必須的熱力學的 驅動力（thermodynamic driving force），如果用ΔG 表示自由能，
則過飽和可以用ΔG=RTln(Ai/A0)的公式來表示，R 是空氣常數，T 是 溫度，Ai 或A0 是非游離鹽在溶液中的活動產物，Ai代表任何狀態，A0 則是代表平衡狀態時的活性，Ai/A0是指相對過飽和度（relative supersaturation, RS），在RS>1 時，溶液才可稱作過飽和，此時晶體 才會開始形成，所以過飽和現象無疑是尿路結石的必要因子。然而人類 尿液中的草酸鈣濃度常常是過飽和的，但也不一定能形成尿路結石，所 以過飽和本身是不足以完全解釋尿路結石形成的原因。
結晶成核（crystal nucleation）
為了把過多的自由能排除，過飽和溶液中過多的鹽類會沉積成固相 來達成平衡狀態，這個將液相轉成固相的初始動力學步驟叫做成核。這 過程開始是從溶液中的結石鹽成分轉成鬆散的晶體叢集(cluster)，如 果加入新的成分進入溶液中則此叢集會開始長大；起初，叢集並不會形 成高度有序的內部結構，但是一旦時間足夠，內部的溶液鍵就會被離子 鍵所取代而形成規則的內部結構，叢集逐漸形成晶胚。也就是說叢集的 內部構造受溶液的條件的影響會愈來愈少，而慢慢變成規則的結晶晶格 構造。
結晶成長（crystal growth）
一旦晶核長到臨界大小而且相對飽和度保持高於一，持續加入新的 結晶成分到晶核上會使得總體自由能減少，此過程稱為結晶成長。其驅 動力源自於形成新的晶格鍵合力與晶格本身或溶液中的結晶成分溶解 所需能量，兩者之間的淨差值。使結晶物質嵌於晶格之上是一連串繁複 的過程，如特定化(speciation)、質塊擴散(bulk diffusion)、介面形 成(interface)及吸附(absorption)等，單一聚合體最後到達嵌入晶格
晶體聚集（crystal aggregation or agglomeration）
晶體在溶液中相互粘連在一起而形成較大顆粒的過程稱為聚集。這 個過程在能階上是易於進行的，並且是自然發生的過程。雖然聚集的速 率可以受到液的飽和狀態所影響，但是聚集本身可以在任何飽和狀態下 發生，即過飽和、飽和與未飽和狀態下。聚集是很快的步驟，可以在幾 秒鐘內形成較大的顆粒。此外，離子擴散、表面反應、溫度和酸鹼值均 會影響結晶的相變(phase transformation)，即聚集的反應。
晶體聚集在溶液中同時受到聚集和分開的幾種基本力量所影響。當兩個
晶體顆粒間的距離非常接近時，凡德瓦力（van der Waals force）大 大增強，可以使晶體顆粒容易聚集。外來複合物的黏結可以進一步促進 聚集的強度，例如異常的自我聚集 Tamm-Horsfall蛋白或是一些巨大分 子，這些複合物可以附著在晶體表面使得晶體間互相粘著，粘著鍵合力 的大小視複合物分子的特性而定，它可以大到足以克服分離晶體的電位
（Zeta potential）。一旦聚集形成，它可以被固體橋（solid bridge）
或稱作沉澱橋（precipitation bridge）所穩定，也就是說兩個晶體顆 粒由結晶物質所連接，固體橋可以是陷在兩晶體顆粒間的晶體或鄰近的 兩個晶格重新排列所形成。
第六節、草藥治療及預防尿路結石的文獻回顧
雖然體外震波碎石術或是其他手術方法可用來解決大部分的結石 問題，但仍存在造成急性腎損傷、降低腎功能、增加結石復發率等風險 [30,31]。在藥物治療方面，許多臨床試驗已表明其可行性，citrate 是 其中較新且有希望的藥物，但是仍然須要更多長期的臨床試驗來證明其 療效。此外，這些藥物的使用仍然存在著許多的副作用 [32]，例如：
Thiazide 會引起疲倦、嗜睡和性功能障礙等；Sodium cellulose phosphate 會引起嘔吐和腹瀉；Allopurinol 會引起皮膚紅疹、噁心、
嘔吐和腹瀉等；Potassium citrate 會引起胃痛、胃腸氣脹、噁心和嘔 吐等 [33]。
因為尚無有效而且副作用低的內科藥物，可用來預防或治療尿路結 石。近年來世界各國盡力在這一方面做研究發展，其中有一部分往地方 性的植物性藥物來發展的趨勢，這些植物性藥物都有被使用來治療尿路 結石的長久歷史，希望透過科學的研究能夠證明其確切療效，以及有利 新藥開發。目前已有許多文獻發表出來，顯示這些植物藥有莫大的潛力 在治療和預防尿路結石上。以下介紹一些文獻研究的成果：
Herniaria hirsute
是一種地中海的傳統藥用植物，在摩洛哥（Morocco）廣泛使用來治療結石疾病。在體外實驗中顯示，
Herniaria
hirsute
的萃取液可以促進草酸鈣結晶的成核作用（nucleation），是 經由增加晶體的數目，但是減少晶體的大小來達成。它也促進雙水草酸 鈣（CaOx dihydrate）結晶的形成，但是減少單水草酸鈣（CaOxmonohydrate）結晶的形成。最後，它可以明顯地抑制草酸鈣結晶的聚 集作用（aggregation） [34]。在大鼠的實驗中，用
Herniaria hirsute
來治療的組別，尿液中鈣離子和草酸離子可以保持恆定；尿液中大部分 的草酸鈣結晶為小的雙水草酸鈣結晶；腎臟切片中發現較少的草酸鈣結 晶沉澱 [35]。Tribulus terrestris
和Bergenia ligulata
這二種草藥，在印度 普遍被使用來治療尿路結石。Joshi 等人利用double diffusion gel growth technique 的技術測定單水草酸鈣的形成抑制作用，發現兩者 皆有良好的抑制作用，Bergenia ligulata
的抑制作用較Tribulus terrestris
為佳 [36]。Trianthema monogyna
和Macrotyloma uniflorum
這二種可食用的 植物，生長在印度的東北部。Dasa 等人的實驗顯示出兩者的萃取液可日本學者對於中草藥抗尿路結石有較多和深入研究。日本Suzuki 等學者研究澤瀉(Takusha
, Alismatis Rhizoma
)，發現對於草酸鈣結晶 的形成、生長、聚集皆有明顯的抑制作用 [39]。在動物實驗中，也證 實澤瀉能有效抑制腎臟草酸鈣結石的生成，並可以降低結石相關蛋白 osteopontin的表現 [40]。Utsunomiya發現澤瀉（Takusha）和夏枯草（Kagosou）能明顯的抑 制草酸鈣結晶的生長、聚集 [41]。Koide也證實了上述的結果，但是在 接續的動物實驗中，澤瀉可以抑制腎臟草酸鈣結石的形成，但夏枯草則 無此作用；又使用猪苓湯（Chorei-to）來進行動物實驗，使用低劑量
的猪苓湯相當於人一天服用的劑量，展現出明顯的抑制結石作用。相反 的，在高劑量下並無此抑制作用 [42]。
Yoshimura 等學者讓十五名健康男性服用猪苓湯（Chorei-to）或 五苓散（Gorei-san）連續三天，收集服用前和服用後二十四小時的尿 液，分析其中的變量，有鈣離子、磷離子、鎂離子、尿酸、草酸、檸檬 酸；也測量尿液對於草酸鈣結晶的抑制作用。結果顯示服用猪苓湯前和 服用後，尿液中的變量沒有明顯改變，且尿液對於草酸鈣結晶也無抑制 作用。服用五苓散前後，尿液中的鎂離子明顯增加，且尿液對於草酸鈣 結晶亦顯示明顯抑制作用 [43]。
Liu 等學者用高磷食物（含有1.5% P）餵養大鼠，造成鼠腎
hydroxyapatite (Ca and P)的沉積。實驗分成七組，餵養兩星期：分 別是對照組（高磷食物，含有1.5% P）、餵養五苓散組(0.5 g/kg body weight)和各別餵養五苓散的五種單味藥組(0.5 g/kg body weight)。
結果發現餵養五苓散的組別，腎臟中的鈣化沉積較對照組輕微；餵養五 種單味藥的五個組別，腎臟中的鈣化沉積與對照組無明顯差異 [44]。
Phyllanthus niruri
(珍珠草)在巴西是一種民間常使用來治療尿路結石 的草藥。在體外實驗中，珍珠草萃取液並不能抑制草酸鈣結晶的生成，而且產生更多比對照組體積小的結晶。但是在結晶的聚集方式有顯著的 抑制作用 [45]。在臨床實驗方面，在為期三個月的實驗中，發現珍珠 草使得高尿鈣尿路結石病人的尿鈣有明顯下降的現象 [46]。