endothelin-converting enzyme（ECE-1）及 angiotensin-coverting enzyme（ACE）等將其代謝而加以清除並減低其神經毒性。
Tau hyperphosphorylation hypothesis:
微管(microtubule)上有一種蛋白會與之結合，並穩定微管的結構名，
為 tau 蛋白。而當此蛋白被過度磷酸化時，會脫離微管，並自行糾結 聚集，產生細胞毒性，造成神經細胞死亡。
三、 Glycogen synthase kinase-3β(GSK-3β) (一) GSK-3β 蛋白簡介
阿茲海默症病徵之一 NFTs，主要是由於 tau 蛋白之磷酸化所造 成。細胞內有一種蛋白可以磷酸化 tau 蛋白，稱為 Glycogen synthase kinase-3β(GSK-3β)(Yoon et al., 2005;Takashima, 2006)。GSK-3 最早被 發現時所得知的功能為磷酸化肝醣合成酶，使其被抑制活性，進而調 控肝醣之合成，並因此而得名。GSK-3 有兩種 isoforms，分別為 GSK-3和 GSK-3，兩者基因約有 85％的相似度。GSK-3相對於 GSK-3而言分子量比較小，由 482 個胺基酸所組成，分子量約 47 kDa。
1990 年 Woodgett 等人從牛腦的微管中純化出了 tau protein kinase 1(TPK1)，其功能為磷酸化 tau 蛋白，並將其轉化為 A68-like component 之成對的螺旋蛋白細絲(Woodgett, 1990)。經定序比對後證實 TPK1 就 是 GSK-3(Ishiguro et al., 1993)。GSK-3於細胞中以及未受刺激之神
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經元內，有持續且穩定的活性表現，調控其活性之激酶有 AKT、PKA、
PKB、PKC、p90Rsk 以及 p70 S6，這些激酶會於 GSK-3之 Ser9 的 位置進行磷酸化，因而抑制 GSK-3之活性。因此當細胞接收到生長 因子減少之訊息時，GSK-3會持續的活化，並磷酸化下游受質，進 而引響細胞之新陳代謝、基因轉錄、轉譯等(Grimes & Jope, 2001)。
GSK-3的主要蛋白結構是由-helical(residues 139–343)和
-strand(residues 25–138)所構成，其蛋白質的 N 端是由-strand 所組
成，C 端是由-helical 所組成，ATP 結合位(ATP-binding site)位於
-helical 和-strand 的交界處，GSK-3有兩個磷酸化位
(phosphorylation sites) ，在蛋白的催化活性(catalytic activity)上扮演重 要的角色，其中 Ser9 的磷酸化位被磷酸化會造成 GSK-3的活性被抑 現，過度表現 GSK-3之 transgenic mice，出現了 tau 蛋白過度磷酸化、
微管結構混亂以及記憶力損傷的現象(Lucas et al., 2001)。而 GSK-3
除了和阿茲海默症 NFTs 病徵有直接相關以外，也會間接的促進阿茲
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海默症的另一個病徵 Amyloid plaques。研究顯示，當 GSK-3磷酸化 APP 之 Thr668 的位置，時會促進 Aβ 蛋白的產生(Lee et al., 2003)。
(三) GSK-3β 抑制劑之研發
由於 GSK-3β 於細胞訊息傳遞中扮演重要的角色，涉及到很多的 訊息傳遞路徑，像是 PI3K/AKT pathway、WNT signalling pathway、
Hedgehog pathways、Insulin signalling pathway、BDNF signalling pathway 等，所以涉及到很多疾病相關之訊息傳遞路徑，因此很多的 物，並進行了一些動物實驗，鋰可避免 transgenic mouse 腦中 tau 蛋 白的過度磷酸化(Nakashima et al., 2005)，雖然鋰對於阿茲海默症在動
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物實驗上確實有療效，但鋰已也會抑制其他的蛋白，像是 inositol monophosphatase 和 proteasome，因此很多藥商及研發人員希望能夠 進一步的篩選對 GSK-3β 具有更高的專一性的抑制劑，目前已經有研 發出一些 GSK-3β 的抑制劑，有些抑制劑作用機制為競爭 GSK-3β 的 ATP 結合位，為 ATP 競爭性抑制劑，像是 indirubins，也有非 ATP 競 爭性抑制劑，像是 thiadiazolidinones。
這些實驗證實了 GSK-3β 確實於阿茲海默症的致病病機轉中扮演重要 步加入試劑此試劑內含 Luminescence，首先，試劑先將產物 ADP 轉 換為 ATP，此時 ATP 就會與 Luminescence 反應產生冷光，冷光值即 能推算酵素之活性(附錄二)。
而我們利用此系統建立一個高通量且快速之藥篩平台，將上述反