透過觀察癌細胞內 NF-кB 的基因結合活動 (DNA-binding activity)，證實了 許多致癌蛋白 (oncoproteins) 也參與了 NF-кB 的活化 (Karin et al., 2002)。舉例 來說，致癌基因 Her-2/Neu (ErbB2) 或 H-Ras 的過度表現能夠有效地啟動 NF-кB 訊息傳遞途徑，使到 NF-кB 活化 (Finco et al., 1997；Pianetti et al., 2001)。
在小鼠纖維細胞株 (immortalized murine fibroblasts) 內，H-Ras 被發現能夠 誘導 NF-кB 亞基體 (subunits) p65 (RelA)及 c-Rel 進行細胞核的遷移活動 (translocation)。除此之外，H-Ras 也被證實參與了 IKK 複合蛋白的活化 (Arsura et al., 2000)。
另外一個致癌蛋白--Bcr-Abl，也被發現與 chronic myelogenous leukemia(CML) 的 NF-кB 活動異常有關 (Reuther et al., 1998)。 藉由抑制 Bcr-Abl 所引發的 CML 內的 NF-кB 活動，被證實能夠有效地抑制腫瘤細胞的生長 (Reuther et al., 1998)。
在這之後，Bcr-Abl 被發現是藉由活化 MEK kinase 1(MEKK1)，進而再活化其下 游的 NF-кB (Nawata et al., 2003)。除此之外，在 Bcr-Abl 表現異常的 acute lymphocytic leukemias (ALL) 內，也發現其 NF-кB 表現過度活化 (reviewed in Basseres and Baldwin, 2006)。
在一些淋巴癌疾病， NF-кB 也會被 MALT/c-IAP2 所構成的複合蛋白體活化 而造成 NF-кB 過度表現。MALT/c-IAP2 是藉由誘使 IKKγ (NEMO)進行泛素蛋白 酶體途徑(ubiquitin pathway)，從而使 NF-кB 的調控失常 (Zhou et al., 2005)。
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1.3.2 致癌相關途徑(oncogenic-associated pathways)
許多研究顯示，一些重要的訊息傳導途徑 (signaling pathway) 也參與了細胞 內 NF-кB 的活化，例如：P13K/Akt-dependent signaling。 Akt 被發現在 primary acute myeloid leukemia 有過度活化的跡象，且 Akt 的過度活化會影響其下游的 NF-кB 表現以及促進癌細胞的生長 (Grandage et al., 2005)。 除此之外，在人類 皮膚黑色素瘤 (human melanoma) 細胞，Akt 的活化也會造成 NF-кB 的表現異常 以 及 促 進 腫 瘤 的 生 成 (Dhawan and Richmond, 2002) 。 P13K/Akt-dependent signaling 也會促進 Her-2/ErbB2 基因表現，進而導致處於其下游的 NF-кB 也會隨 之被活化 (Pianetti et al., 2001)。
在一些肺腺癌細胞，Fas-associated death domain 的磷酸化反應被證實會造成 IKK 的活化，並間接導致了 NF-кB 的活化 (Chen and Goeddel, 2002)。 除此之外，
在胰臟癌細胞 (pancreatic cancer cells)，E3-ubiquitin ligase receptor--βTRCP1 (beta-transducin repeat-containing protein 1) 的過度表現也被發現與 NF-кB 的活化 有關 (Muerkoster et al., 2005)。最後，在一些乳癌 (breast cancer) 細胞，CK2 的 表現也證實了能夠誘導 NF-кB 的活化 (Eddy et al., 2005)。
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1.3.3 細胞因子(cytokines、growth factor、ligands)
當細胞質內的轉錄因子 NF-кB 受到外來刺激時，便會被活化並遷移至細胞 核內進行目標基因的轉錄反因。這些外來刺激包括了生長因子(如 TGF-α、EGF)、
細胞因子(如 TNF-α, IL-6)及干擾因子 (如 CD40-ligand) (reviewed in Pahl, 1999)。
在一些細胞種類，生長因子 EGF 會促使 NF-кB 的活化 (Biswas et al., 2000)。
EGF 是藉由造成 IкB 的降解，而促使 NF-кB 得以進行細胞核的遷移活動 (translocation activity) (Sitcheran et al., 2005)。
在一些細胞因子當中，tumor necrosis factor-α (TNF-α)是最為常見、也是最為 重要的 NF-кB 訊息傳導途徑的起始媒介。因此，許多相關的 NF-кB 標靶治療研 究皆選擇採用 TNF-α 作為實驗反應的起始因子。當 TNF-α 與其接受器
TNF-α receptor type 1 (TNFR1)相結合時，便會導致 TNFR1 進行三聚反應 (trimerization)，並誘使特定的酪氨酸序列片段 (tyrosine residues) 進行自體磷酸 化反應 (autophosphorylation)。接著，磷酸化後的 TNFR1 會釋出一些調控蛋白如 TNFR1-associated death domain protein (TRADD), receptor-interacting protein 1 (RIP1) 以及 TNF-receptor-associated factor 2 (TRAF2)。這些調控蛋白會刺激一些 IKK 激酶如 mitogen-activated protein kinase kinase kinase (MAP3K)，並導致這些 IKK 激酶活化其下游的 IKK 複合蛋白體 (reviewed in Chen and Goeddel, 2002;
Hayden and Ghosh, 2004)。 IKK 復合蛋白體被活化便會導致其下游的 NF-кB 抑 制蛋白--IкB 進行磷酸化反應。
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