82. 民國 99 年癌症登記報告. 行政院衛生署國民健康局.
http://www.hpa.gov.tw/BHPNet/Web/Stat/StatisticsShow.aspx?No=201305060 001. Published February 2013. Accessed September 25, 2013.
83. 年齡標準化發生率長期趨勢(資料僅含侵襲癌). 臺灣癌症登記中心.
http://tcr.cph.ntu.edu.tw/main.php?Page=A5B2. Accessed September 25,
2013.84. 癌症登記線上互動查詢系統. 衛生福利部國民健康署.
https://cris.hpa.gov.tw/. Accessed September 25, 2013.
85. 攝護腺癌 ICD-O-3 C61 相對存活率. 臺灣癌症登記中心.
http://tcr.cph.ntu.edu.tw/uploadimages/Sur_Prostate.pdf. Accessed September
25, 2013.86. 藥物許可證暨相關資料查詢作業-西藥、醫療器材、含藥化妝品許可證. 衛 生福利部食品藥物管理署.
http://www.fda.gov.tw/MLMS/(S(ibxaoi3fnduyayum5ttxzpyy))/H0001.aspx.
Accessed October 9, 2013.
87. 健保用藥品項查詢. 衛生福利部中央健康保險署.
http://www.nhi.gov.tw/Query/query1.aspx?menu=20&menu_id=712&WD_ID
=831. Accessed October 9, 2013.
88. Label Information - Zytiga (abiraterone acetate). U.S. Food and Drug Administration.
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=S earch.Label_ApprovalHistory#labelinfo. Accessed Sep. 25th, 2013.
89. European Medicines Agency Assessment Report for Zytiga (abirterone).
European Medicines Agency.
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medici
nes/002321/human_med_001499.jsp&mid=WC0b01ac058001d124. Published
2011. Accessed Sep. 25th, 2013.附錄
附錄一 Zytiga (abiraterone acetate)樞紐試驗 COU-AA-301
在歐洲藥品管理局 (European Medicines Agency, EMA) 網頁，經鍵入關鍵字
“abiraterone”後，共獲得兩份審查報告，第一份是 2011 年 7 月公布的報告，內 容為 abiraterone 獲得歐盟國家的上市許可，適應症為“Zytiga in combiantion prednisone or prednisolone in the treatment of metastatic castration resistant prostate cancer in adult men whose disease has progressed on or after a docetaxel-based chemotherapy regimen.“，核准的用法用量為，每日一次口服 4 顆 250 毫克錠。
另一份 2012 年 11 月公布的報告，為核准廠商申請擴增適應症至“Zytiga in combination with prednisone or prednisolone for the treatment of metastatic castration resistant prostate cancer in adult men who are asymptomatic or mildly symptomatic after failure of androgen deprivation therapy in whom chemotherapy is not yet clinically indicated.”
美國食品藥物管理局(US FDA)於 2011 年 4 月核准 abiraterone 上市，核准的適應 症內容為“Zytiga is a CYP17 inhibitor indicated in combination with prednisone for the treatment of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer.”，核准 的用法用量為「每日一次口服 4 顆 250 毫克錠，合併每日兩次口服 prednisone 5mg」
[81]。我國目前核准之 abiraterone 適應症內容與歐洲藥品管理局或美國食品藥物 管理局所核准之適應症內容皆略有出入。
以下將重點摘要歐洲藥品管理局 2011 年 7 月公布的報告[82]內容以供參考。
1. 試驗目的：
廠商提供了三份臨床試驗結果想要證明 abiraterone 的臨床療效，其中，包 括一份第三期試驗(樞紐試驗，COU-AA-301)以及兩份第二期臨床試驗(支 持性研究，CIY-AA-004 & COU-AA-003/EXT)。
樞紐試驗的主要目的是為了證明，針對正在接受或已經接受包含 docetaxel 化療但是疾病仍舊進展的藥物或手術去勢抗性轉移性前列腺癌病人，給予 abiraterone 合併低劑量的 prednisone 或 prednisolone，在整體存活期的療效 表現要優於(superiority)安慰劑合併低劑量醣皮質激素(glucocorticoids)治 療。
2. 試驗設計：
樞紐試驗為一隨機分派、雙盲、安慰劑對照、多國多中心a的第三期臨床 試驗。
3. 受試者納入/排除標準：
主要納入標準：
(1) 年齡大於 18 歲的男性；
(2) 經組織學或細胞學檢驗確診為前列腺癌、沒有神經內分泌分化或不為 小細胞癌(small cell histology)，而且無法接受藥物或手術去勢者；
(3) 接受過 1 種，不多於 2 種不同的細胞毒性化學治療(這些治療中需包 含 docetaxel 治療)；
(4) 調查人員確認病人屬於前列腺癌的進展期；
(5) 正在接受雄性素去除療法(androgen deprivation)，而且血清睪固酮數 值小於 50ng/dl (< 2.0nM) ；
(6) ECOGb分數小於等於 2 分。
主要排除標準：
(1) 病 人 同 時 患 有 嚴 重 或 無 法 控 制 之 非 惡 性 疾 病 (non-malignant disease)，包括感染發作(active infection)或無法控制的感染；
(2) 肝臟轉氨酶測試異常；
(3) 無法控制的高血壓、病毒性肝炎或慢性肝炎、腦垂體或腎上腺皮質功 能減退、臨床症狀顯著的心臟疾病、其他惡性腫瘤例如腦轉移；
(4) 先前接受過 abiraterone 或其他 CYP17 抑制劑治療，先前接受過 ketoconazole 治療者。
4. 試驗治療藥物與治療方式：
依據受試者其身體情況(ECOG 分數)、先前接受過的治療方案為何以及疾 病進展的類型不同，以 2:1 的比例隨機分派到下列各組之中。試驗一直持 續直到疾病出現進展、受試者無法耐受試驗藥物毒性或者受試者退出試驗 為止。停止治療之後，會持續追蹤受試者的疾病進展與存活情況 5 年。
試驗組：
受試者被給予 abiraterone 一天一次每次 1000 毫克(4 顆 250 毫克錠)口服，
a 包括美國、歐洲、澳洲、加拿大等地區 147 個臨床試驗中心。報告中未載明亞洲參與試驗的國家有哪些。
b ECOG 數值是一種評估癌症患者日常體能狀態的方法，可以用來做為病患是否適合接受治療的評斷標準之一。 ECOG 數值由 0 到 4 分，數值越高者，代表病患體能狀態越差，帄均存活時間越短。
並合併一天兩次每次 5 毫克 prednisone 或 prednisolone 口服。
對照組：
受試者被給予安慰劑一天一次每次 1000 毫克(4 顆 250 毫克錠) 口服，並 合併一天兩次每次 5 毫克 prednisone 或 prednisolone 口服。
5. 療效指標：
主要療效指標：
整體存活期c(overall survival, OS) 次要療效指標(摘要)：
至 前 列 腺 特 異 性 抗 原 進 展 時 間d(time to prostate-specific antigen progression) ； 放 射 影 像 無 惡 化 存 活 時 間e(radiographic progression free survival)；前列腺特異 性抗原 反應率f(prostate-specific antigen response rate)、病人疼痛緩解率等。
6. 試驗結果：
在納入評估的 1542 位前列腺癌病人中，最終共有 1195 位病人被隨機分派 至兩組(試驗組 797 位、對照組 398 位)。療效的分析是以治療意向族群 (Intention to Treat, ITT)為範圍，即包括所有被隨機分派的病人。
來自歐洲、澳洲和美洲 147 個試驗中心的受試者，試驗組有 569 位(72%) 未完成試驗，其中，219 位(38.5%)是因為疾病進展，107 位(18.8%)轉而接 受其他新的治療，98 位(17.2%)是因為副作用；對照組的部分，則有 340 位(85.4%)受試者未完成試驗，其中，112 位(32.9%)是因為疾病進展，64 位(18.8%)轉而接受其他新的治療，70 位(20.6%)是因為副作用。兩組受試 者未完成試驗的各項原因其比例相近。
整體而言，受試者的帄均年齡為 69 歲(39-95)，多為白種人(93%)、亞洲受 試者僅佔 1.7% (20 位受試者)。89.4%受試者的 ECOG 分數為 0~1 分。癌 症分期部分(剛進入試驗時)，13.5%屬於第三期，38.2%屬於第四期，35.3%
c 於此試驗的定義為從受試者進入試驗後被隨機分派那一天起，直到受試者因為任何原因死亡為止的時間。
d 於此試驗的定義為從受試者進入試驗後被隨機分派那一天起，直到受試者前列腺特異性抗原出現進展的時間(依據 PSAWG 標準判定)。
e 於此試驗的定義為從受試者進入試驗後被隨機分派那一天起，直到受試者經由調查者評估其影像學檢查結果，出現疾
病進展或死亡的時間。
f 於此試驗的定義為受試者前列腺特異性抗原數值下降至少 50%的比例(依據 PSAWG 標準判定)。
屬於無法區分期別的受試者(最主要的原因是由於資訊不完全，incomplete reporting)。44.9%的受試者在進入試驗前已呈現疼痛的表現。99.7%的受 試者在進入試驗前接受過荷爾蒙治療、71.5%接受過放射線治療、52.1%
接受過手術治療。先前接受過一次細胞毒性化學治療的受試者佔 69.7%。
主要療效指標結果：
整體存活期(Overall Survival)數據彙整表 第一次分析 (2010 年 1 月 22 日)
更新資料 (2010 年 9 月 20 日) Abiraterone 安慰劑 Abiraterone 安慰劑
隨機分派人數 797 398 797 398
死亡人數 333 (41.8%) 219 (55.0%) 501 (62.9%) 274 (68.8%) 設限(censored)人數 464 (58.2%) 179 (45.0%) 296 (37.1%) 124 (31.2%) 整體存活期(天)
中位數(95%信賴區間) 450 (430,470) 332 (310,366) 482 (451, 518) 341 (317, 400)
p 值 <0.0001 <0.0001
危險比(95%信賴區間) 0.646 (0.543, 0.768) 0.740 (0.638, 0.859)
次要療效指標結果：
至前列腺特異性抗原(PSA)進展時間
Abiraterone 安慰劑
PSA 進展人數 254 (31.9%) 120 (30.2%)
設限(censored)人數 543 (68.1%) 278 (69.8%)
至前列腺特異性抗原進展時間(天數)
中位數(95%信賴區間) 309 (255, 421) 200 (170, 254)
p 值 < 0.0001
危險比(95%信賴區間) 0.580 (0.462, 0.728)
放射影像無惡化存活時間
Abiraterone 安慰劑
疾病進展或死亡的人數 577 (72.4%) 327(82.2%)
設限(censored)人數 220(27.6%) 71(17.8%)
放射影像無惡化存活時間(天數)
中位數(95%信賴區間) 171 (169, 192) 110 (88, 168)
p 值 < 0.0001
危險比(95%信賴區間) 0.673 (0.585, 0.776)
在疼痛緩解指標部分，abiraterone 組的表現亦較安慰劑組為佳(44% vs.
27%, p=0.0002)。
另外，一項針對各種次族群g進行的輔助分析結果也顯示，在整體存活期 方面的表現，abiraterone 組的表現較安慰劑組為佳(HR=0.657; 95%信賴區 間:0.554, 0.780; p<0.0001)。
藥物安全性結果：
最常見的副作用包括疲勞(abiraterone 組 44% vs. 安慰劑組 43%)、背痛 (30% vs. 33%)、噁心(30% vs. 32%)，便秘(26% vs. 31%)等，與藥物或手術 去勢抗性之轉移性前列腺癌病人一般病程發展的表現相近。
g 次族群分析的分類包括 ECOG 分數、疼痛分數、先前接受過的化療次數、疾病進展的類型、年齡等。
附錄表一 療效評估文獻搜尋記錄
資料庫 查詢日期 關鍵字 篇數
EMBASE 2011-2013
20130927 #1 'abiraterone'/exp OR abiraterone AND ('acetate'/exp OR acetate)
#2 'prostate'/exp OR prostate AND ('cancer'/exp OR cancer)
#3 metastatic AND ('castration'/exp OR castration) AND resistant AND ('prostate'/exp OR prostate) AND ('cancer'/exp OR cancer)
#4 #1 AND #3
#5 'docetaxel based' AND ('chemotherapy'/exp OR chemotherapy)
#6 #4 AND #5
36
Cochrane Library 1800-2012
20130927 'abiraterone' 13
附錄表二 經濟評估文獻搜尋記錄
資料庫 查詢日期 關鍵字 篇數
PubMed 1950-2012
20130925 #1 (abiraterone) OR zytiga
#2 prostate cancer
#3 (cost) OR costs
#4 #1 AND #2 AND #3
15
Cochrane Library 1800-2012
20130925 abiraterone OR zytiga
Limited to ‘economic evaluation’
0
NHS Center for Reviews and Dissemination
20130925 abiraterone OR zytiga limited to ‘NHS EED’
0