1. 關 鍵 臨 床 證 據 乃 源 自 一 項 多 中 心 、 隨 機 、 開 放 標 示 、 活 性 藥 品 對 照 (active-controlled trial) 試驗（BRIM3）；該試驗在罹患第 IIIC 或 IV 期 BRAF V600 突變陽性轉移性黑色素瘤、且先前未曾接受治療的成年人身上，持續施 用 vemurafenib （960 mg 每天口服兩次；人數=337）或 dacarbazine（每帄方 公尺體表面積 1000 mg，每 3 週靜脈輸注一次；人數=338）直到疾病惡化或 出現無法耐受之毒性反應為止，並對兩藥品進行比較。其隨機分派程序產生 了人數相同的組別。不過，被隨機分派至 dacarbazine 的受試者中，有 14%
（48/338）並未接受治療 （主因為撤回受試同意或拒絕接受治療）。試驗中 受試者的中位數年齡，在接受 vemurafenib 治療者中為 56 歲，而在接受 dacarbazine 治療者中為 52 歲。約有 60%的受試者來自西歐，而美國東岸癌症 臨床研究合作組織（ECOG）體能分數為 0 的受試者比例，在 vemurafenib 組 和 dacarbazine 組內均為 68%。進入試驗時，超過 90%的受試者罹患第 IV 期 疾病。
2. 在美國食品藥物管理局的要求下，BRIM3試驗的主要療效指標曾經於試驗期 間，從整體存活狀況 （overall survival）變更為由整體存活狀況 (overall survival) 和無惡化存活狀況（progression-free survival）組成的共同主要療效 指標 (joint primary outcome)。次要療效指標 (Secondary outcomes) 則包含：
經確認之最佳整體反應率（confirmed best overall response rate）、反應持續時 間 (duration of response)，以及反應出現前所經時間 (time to response)。
3. 藥廠根據3種不同的數據截斷點 (cut-off points) （2010年12月、2011年3月和 2011年10月）提出了3種整體存活狀況的分析結果。數據暨安全監督委員會 (The Data and Safety Monitoring Board)則是在對預定之期中整體存活狀況分 析結果進行審查後，建議將期中療效分析的結果公布；因此試驗於此時（2010 年12月）終止，並允許受試者跨組接受治療（crossover）。藥廠後來額外進行 了2項分析（採用2011年3月和2011年10月兩種數據截斷點），藉此證明 vemurafenib 於追蹤期間所提供的存活效益 (survival benefit)。
4. 在結果部分，若採用2010年12月之數據截斷點 (cut-off) 的BRIM3試驗結果顯 示：vemurafenib的治療可使死亡率達到統計上顯著的降低（HR：0.37；95%
信賴區間〔CI〕：0.26 to 0.55；p<0.001）。於6個月時，vemurafenib組的整體 存活率為84%（95% CI：78 to 89%），而dacarbazine組為64%（95% CI：56 to 73%）。接受vemurafenib治療者也在腫瘤惡化率方面呈現統計上顯著降低的效
果（HR：0.26；95% CI：0.20 to 0.33；p<0.001）。
5. 無惡化存活時間中位數估計值（於549名受試者中評估而得）在vemurafenib 組內為5.32個月（95% CI：4.86 to 6.57），而dacarbazine組則為1.61個月（95%
CI：1.58 to 1.74）。
6. 針對2010年12月之數據截斷點，有439名受試者可算出經確認腫瘤反應此項次 要療效指標 (secondary outcome)。在vemurafenib治療組219名受試者中，有106 人（48%；95% CI：42 to 55%）產生經確認之客觀反應（包含產生完全反應 者2人，以及產生部分反應者104人），且反應出現前所經時間的中位數為1.45 個月。而在接受dacarbazine治療的220名受試者中，則僅有12人（5%；95% CI：
3 to 9%）產生部分反應（無人產生完全反應），且反應出現前所經時間的中 位數為2.7個月。
7. 若採用2011年3月之數據截斷點的試驗結果，包含了50名（15%）由dacarbazine 換成vemurafenib的受試者。整體存活率的截斷時 (2011年3月) 危險比為0.44
（95% CI：0.33-0.59）。
8. 若採用2011年10月之數據截斷點的試驗結果則包含24%（81名）於疾病惡化 時由dacarbazine換成vemurafenib的受試者；該等結果顯示：vemurafenib組的 整體存活時間中位數為13.2個月，而接受dacarbazine治療者為9.6個月（截斷 時HR：0.62；95% CI：0.49-0.77）。
9. 另外，藥廠也提出了採用2012年2月之數據截斷點的試驗結果（包含了34%由 dacarbazine換成vemurafenib和其他BRAF抑制劑的受試者）。結果顯示：
I. 相較於dacarbazine，vemurafenib可以在無惡化存活時間方面帶來統計上 顯著的效益（HR：0.38；95% CI：0.32-0.46；p<0.001）。
II. 整體存活時間中位數在vemurafenib組內為13.6個月，而在dacarbazine組 內為10.3個月（未截斷HR：0.76；95% CI：0.63-0.93；p<0.01）。
III. 腫瘤反應率 （定義為腫瘤大小至少下降30%）在vemurafenib組內為57%
（337人中有192人），而dacarbazine組內為8.6%。
IV. 在vemurafenib組內，產生完全反應（亦即疾病完全消退）的受試者佔 5.6%，而dacarbazine組內則為1.2%。
10. 藥 廠 所 陳 送 的 結 果 是 源 自 一 系 列 事 先 預 定 的 次 群 組 (pre-specified subgroups)，包括區分年齡、性別、ECOG體能狀態、腫瘤期別和地理區域所 形成的次群組。該等結果顯示：整體而言，vemurafenib療法所帶來的存活效 益在各個不同次群組內都存在。
11. 在BRIM3試驗中，於接受vemurafenib治療時最常通報的第2級（含）以上不 良事件為皮膚事件、關節痛與疲累（採用2010年12月的數據截斷點，並以618 名受試者為對象）。
I. 接受dacarbazine治療者則曾發生疲累、噁心、嘔吐和嗜中性球低下。
II. 接受vemurafenib治療者中，共有61人（18%）曾發生第3級皮膚鱗狀細 胞癌、角化棘皮瘤、或同時罹患兩者，並接受了單純切除的治療。
III. 接受vemurafenib治療者中，記錄到治療相關不良事件的人數較多；這可 能可以利用「vemurafenib組受試者接受治療的時間長於dacarbazine組受 試者」此一事實加以解釋 （根據截斷於2010年12月的數據，vemurafenib 組為3.1個月，而dacarbazine組為0.76個月）。
IV. 在vemurafenib治療組受試者中，因不良事件而停用治療的受試者人數多 於dacarbazine組（88人比上15人）。
12. 藥廠曾利用癌症療法功能性評估-黑色素瘤（functional assessment of cancer therapy-melanoma，FACT-M）問卷，收集BRIM3試驗中的健康相關生活品質 數據；不過由於填答率偏低，並未提報其分析結果，因此改採一項由Beusterien 等人（2009）所進行之試驗中的效用（utility）數值。此項試驗採用標準博奕 法 (standard gamble methods)，藉此於一般大眾的成員中取得晚期黑色素瘤健 康狀態的效用值 (utilities)。該等數據會與不良事件相關負效用（disutility）
數值（由Beusterien等人〔2009〕和另一項由Nafees等人〔2008〕所進行的試 驗中取得）結合。在藥廠的基礎案例分析（base-case analysis）中，無惡化存 活 率 的 效 用 (a utility for progression-free survival) 經 過 計 算 ， 在 接 受 vemurafenib 治療者中為 0.806，而接受dacarbazine 治療者則為 0.767 。根據 Beusterien等人（2009）所進行的該項試驗估計，疾病惡化的效用為0.59。
13. 經委員會要求後，針對使用其他並未發生受試者跨組治療現象的試驗數據來 代表dacarbazine臨床有效性的做法，藥廠提出了一份相關討論資料。藥廠針 對BRIM3試驗以及其他將dacarbazine納為比較藥品的試驗，比較了兩者的受 試族群。藥廠發現：不同試驗之間存在某些相似之處，但是在已知預後因子
（例如：乳酸脫氫酶 [lactate dehydrogenase]上升的受試者比例）的通報數據 上卻並不一致。其中一項試驗（Bedikian等人〔2011〕）曾在惡性黑色素瘤患 者族群中對dacarbazine進行評估，而其受試者特性在年齡和疾病期別方面都 與BRIM3試驗相近。藥廠曾經表示，在運用其他試驗的數據對dacarbazine組 的存活狀況建立模型時應當謹慎；然而在藥廠的陳送資料中，卻納入了一項 運用Bedikian試驗之分析，作為敏感性分析。
14. 委員會曾要求藥廠另外提供一份比較vemurafenib和dacarbazine的情境分析─
─於該項分析中，要求其應自14個月以後（利用2012年2月的數據截斷點）對 BRIM3試驗各組套用各自獨立的exponential hazards。藥廠拒絕提供此項情境 分析，聲稱於該項外推性分析中，vemurafenib治療組受試者的惡化後存活時 間竟比dacarbazine治療組受試者短了2.2個月，因而認定其為不合理之結果。
藥廠認為這項不合理的結果可能肇因於對 RPSFT法 (the rank preserving structural failure time [RPSFT] method) 所採用之加速係數校正不足，所以認為 此項外推分析在運用上應謹慎。藥廠更為其不提供額外情境分析的決定提供 進一步解釋：登錄庫資料顯示與黑色素瘤相關的死亡機率會隨著時間遞減，
但指數模型 (exponential modeling) 卻假定機率在不同時間點下均保持固 定；因此，任何根據指數模型所估算出的結果，其外部效度都會不佳。