日沛樂膜衣錠 240 毫克(Zelboraf) 醫療科技評估報告
「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要
藥品名稱
Zelboraf film-coated tablets 240mg
成分 vemurafenib
建議者 羅氏大藥廠股份有限公司
藥品許可證持有商 羅氏大藥廠股份有限公司 含量規格劑型 240 毫克 膜衣錠
衛生署許可適應症 Zelboraf 可用於治療 BRAF V600 突變陽性且無法以手術切除或 轉移性的成人黑色素瘤
建議健保給付之適應 症內容
Zelboraf 可用於治療 BRAF V600 突變陽性且無法以手術切除或 轉移性的成人黑色素瘤
建議健保給付條件 ■無
□有，
建議療程 建議病患持續接受 Zelboraf 治療，直到病情惡化或出現無法接受 的毒性為止。
建議者自評是否屬突 破創新新藥
□非突破創新新藥
■突破創新新藥 健保是否還有給付其
他同成分藥品
■無同成分（複方）健保給付藥品
□有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付
醫療科技評估報告摘要
摘要說明：
一、 參考品：本品以第一類新藥申請健保給付，若審議結果認可本品屬於第一類新 藥，則不需核價參考品。但建議以 dacarbazine 作為療效參考品。若審議結果認定 為第二類新藥，因 dacarbazine 與本品有直接比較試驗，根據核價參考品選取原則，
為可能的核價參考品。
二、 主要醫療科技評估組織之給付建議：請參見表二。
三、 相對療效與安全性（人體健康）：
相對療效實證資料係經文獻搜尋篩選所得一篇 BRIM-3 trial 文獻報告。此試驗結果 顯示在整體存活期(OS)以及無惡化存活期(PFS)，vemurafenib 具有達到統計上顯著優於
dacarbazine 的效果。
1. BRIM-3 試驗為多國多中心、隨機、開放標示(非盲性)、活性對照藥品(dacarbazine) 試驗，試驗期間自 2010 年 1 月至 2010 年 12 月，共有 675 位受試者 (罹患第 IIIC 或 IV 期 BRAF V600 突變陽性轉移性黑色素瘤) 以 1:1 的比例被隨機分派至接受口 服 vemurafenib (960 mg 每日兩次；人數=337）或 dacarbazine (每平方公尺體表面積 1000 mg，每 3 週靜脈輸注一次；人數=338) 直到疾病惡化或出現無法耐受之毒性 反應為止，並對兩藥品進行比較。
2. 主要療效評估指標為包括整體存活時間(OS)及無惡化存活時間(PFS)之共同主要療 效指標(joint primary outcome)。根據 2010 年 12 月資料截斷點(data cut-off point)分 析之相對療效結果：
接受vemurafenib的治療可使死亡率達到統計上顯著的降低（hazard ratio：
0.37；95% CI：0.26 to 0.55）；於6個月時，vemurafenib組的整體存活率為84%
（95% CI：78 to 89%），而dacarbazine組為64%（95% CI：56 to 73%）。
接受vemurafenib治療者也在腫瘤惡化率(tumor progression)方面呈現統計上顯 著的降低效果（hazard ratio：0.26；95% CI：0.20 to 0.33；p<0.001）；無惡化 存活時間中位數估計值（於549名受試者中評估而得）在vemurafenib組內為5.32 個月（95% CI：4.86 to 6.57），而dacarbazine組則為1.61個月（95% CI：1.58 to 1.74）。
3. 次要療效指標之腫瘤客觀反應率：共有439名(65%)受試者可評估之。在vemurafenib 治療組219名受試者中，有106人（48%；95% CI：42 to 55%）產生經確認之客觀 反應（包含產生完全反應者2人，以及產生部分反應者104人），且反應出現前所經 時間的中位數為1.45個月。而在接受dacarbazine治療的220名受試者中，則僅有12 人 （5%；95% CI：3 to 9%）產生部分反應（無人產生完全反應），且反應出現前 所經時間的中位數為2.7個月。
4. 安全性（採用 2010 年 12 月的資料截斷點）
接受vemurafenib治療者中，共有61人（18%）曾發生第3級皮膚鱗狀細胞癌、角 化棘皮瘤、或同時罹患兩者，並接受了單純切除的治療。
接受 vemurafenib 治療者中，記錄到治療相關不良事件的人數較多。不良事件 導致 vemurafenib 組內 38%受試者（336 人中有 129 人）劑量受到調整或治療中 斷，而 dacarbazine 組內則為 16%（282 人中有 44 人）。調整劑量的最常見原因 為不良事件，或治療週期內漏服藥品。在 vemurafenib 治療組受試者中，因不 良事件而停用治療的受試者人數多於 dacarbazine 組（88 人比上 15 人）
四、 醫療倫理：無本土相關資料可供參考。不過本品 NICE 認為本品的相關特性符 合其「延長壽命」(預期可因治療多得到 3 個月以上的餘命)、「生命末期」(若不治 療其餘命小於 24 個月)之相關規定。
五、 成本效益：無本土成本效果分析資料可供參考。
六、 財務衝擊：廠商預估若 vemurafenib 納入給付後，第一年之年度藥物費用約兩 千萬元，第五年降至七百萬元。查驗中心以全部黑色素瘤病人數重新估算可能使用 本藥物的病人數，並排除廠商預估市場占有率將逐年下降之假設，預估每年度藥費 將增加約 2,770 萬元-4,247 萬元。
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料
本案藥品 參考品 1
商品名 Zelboraf Dacarbazine
主成分/含量 Vemurafenib/240mg/tab Dacarbazine/200 mg/vial
劑型/包裝 膜衣錠 凍晶注射劑
WHO/ATC 碼 L01XE15 L01AX04
衛生署許可適應 症
Zelboraf 可用於治療 BRAF V600 突變陽性且無法以手術切
除或轉移性的成人黑色素瘤
惡性黑色素腫瘤症狀之改善
健保給付 條件 擬訂中 無
健保給付價 擬訂中 879 元
仿單建議 劑量與 用法
口服 960 mg (4 顆 240mg 錠 劑)，一日 2 次。
250 mg/m2/day 連續投與 5 天，
每隔 3 星期再重複投與。
療程 建議病患持續接受 Zelboraf 治 療，直到病情惡化或出現無法 接受的毒性為止。
連續五天，每隔 3 星期再重複 投與。
每療程 花費
擬訂中 以 BSA=1.6/m2計算，每 3 週一 次的療程費用為:8790 元 具直接比較試驗
（head-to-head comparison） 具間接比較
（indirect comparison）
近年來，最多病人使用或使用量最多的藥品
目前臨床治療指引建議的首選
其他考量因素，請說明：
註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審 議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據。
表二 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 最新給付建議
CADTH/pCODR
（加拿大）
民國101年6月公告，建議應於vemurafenib（Zelboraf）之成本效 益 修正 至可 接 受之 水 準 後 (cost-effectiveness of
vemurafenib being improved to an acceptable level )，方可提供vemurafenib藥
費補助。PBAC（澳洲） 民國 102 年 3 月公告，暫緩 (deferred) 納入給付。
NICE（英國） 民國 101 年 12 月公告「vemurafenib 治療已轉移或 BRAF V600 突變陽性之黑色素瘤之病人」 之治療指引，其中建議「只有在 藥廠以風險分擔方案（patient access scheme）中所協定之折扣價 供應 vemurafenib 時，方建議以 vemurafenib 作為 BRAF V600 突變陽性且無法切除或已轉移之黑色素瘤的一項治療選項」。
註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；
pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2010 年成 立成為 CADTH 的合作夥伴，主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益；
PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；
NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。
【日沛樂膜衣錠 240 毫克】醫療科技評估報告
報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期: 民國 102 年 10 月 8 日
前言：
近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評 估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品 查驗中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中 央健康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健 保署來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為 全民健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。唯報告結論並不代 表主管機關對本案藥品之給付與核價決議。
本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，
讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。
一、疾病治療現況
黑色素瘤 (melanoma) 是一種起源於黑色素細胞系統的腫瘤 [1]。依據國外 的文獻資料指出 [2, 3]，黑色素瘤佔所有皮膚癌案例的比例小於5%，在男性中是 第5位常見的癌症，於女性中則是第6位常見的癌症 [2, 3]。除女性的肺癌以外，
黑色素瘤發生率的上升速度乃高於任何其他實質腫瘤類型 [1]。在高加索人 (Caucasians)，常見的黑色素瘤亞型為表淺擴散型黑色素瘤 (superficial spreading melanoma, SSM)；在亞洲，最常見的黑色素瘤亞型卻為肢端型黑色素瘤 (acral lentiginous melanoma, ALM) [4-7]。與黑色素瘤有關的基因突變主要包括BRAF (V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1) gene、NRAS (neuroblastoma RAS viral [v-ras] oncogene homolog)、c-KIT、CDK4 (cyclin-dependent kinase 4)等；
其中最常見、和皮膚黑色素瘤(cutaneous melanoma)有關的基因突變為BRAF，而 c-KIT基因突變則較常見於亞裔族群且與黏膜型(mucosal melanoma)和肢端型黑 色素瘤(acral melanoma)的發生有關聯。針對BRAF基因突變的發生率在台灣的文 獻相當有限，ㄧ項在中國進行之包括432位黑色素瘤的世代研究中，發現BRAF 基因突變的發生率約為25.5% (110/432) [8]。其中，在110位BRAF基因突變病人 中，98位 (89.1%)為V600E突變 [8]。
於2012年，估計美國國內至少有76,000例成人黑色素瘤診斷案例（44,000名 男性和32,000名女性）[1]。在這些確診案例當中，估計有9,200人死於此種惡性 腫瘤 [2, 9, 10]。儘管小於65歲的年齡層中，黑色素瘤的發生率在兩性中相近，
但是在大於等於65歲的年齡層中，男性被診斷出黑色素瘤的機率卻是同齡女性的 2倍以上 [1]。此外，白種人有較高的罹病風險，其發生黑色素瘤的可能性為黑 人的10倍 [10, 11]。若為局部疾病，腫瘤有可能獲得治癒，且大多數病人首次就 診時罹患的都是局部疾病 [1]。不過，有2%到5%的病人於首次就診時即已出現 轉移性擴散；這類病人的存活時間中位數不到1年，而且即使接受標準治療，仍 僅有小於10%的病人可達成長期存活之目標 [2, 9, 12]。在台灣，ㄧ針對181位惡 性黑色素瘤 (melanoma) 之病程預後研究 (prognostic study) 發現，病人的發病 年齡中位數為61歲，依據黑色素瘤分期stages I、II、III及IV，5年的存活率分別 為84.39%、56.03%、34.7% 及 0% [7]。
過去30年來，此種惡性腫瘤的治療方式效果始終相當有限 [11, 13-15]。雖然 相關研究指出，支持性化學治療作為緩解性療法使用時可帶來效益，但一般不認 為化學治療可提供持久的治療反應，而且過去也並未指出任何藥品或藥品組合可 顯著延長病人之存活時間 [1]。
細胞毒性化學治療（尤其是dacarbazine療法）長久以來一直被認為是大部分 已發生轉移性擴散之黑色素瘤病人的標準療法 [16, 17]。組合式化學療法過去亦 曾改善治療反應，但與dacarbazine (DTIC)單一療法相同的是，組合式化學療法也 未能使病人的存活時間延長 [1]。而相關研究指出高劑量介白素-2 (hight dose interleukin-2, HDIL-2) 治療可能僅適用於體能狀態極佳，及未罹患重大共存疾病 者 [18-20]；即使在這群挑選過、除黑色素瘤外其他方面尚屬健康的病人中，出 現完全反應的比例也僅接近5%，治療對整體存活狀況並未達到顯著影響 [1]。然 而於2010年的研究指出，免疫療法中的單株抗體藥品ipilimumab（可阻斷細胞毒 性T淋巴球相關抗原4 〔cytotoxic T lymphocyte–associated antigen 4 , CTLA4〕）可 增加病人的整體存活時間，且效果優於gp100抗癌疫苗（死亡方面的危險比〔HR〕
= 0.66；P = 0.003）[21, 22]；其後ipilimumab於2011年3月取得美國食品藥品管理 局（FDA）核准使用於無法切除或轉移性黑色素瘤 [1]。但相較於標準療法（對 照組），ipilimumab於研究中所觀察到的長期效益並不大，且治療僅額外影響了 10%的病人 [22-24]。
約40-60%的黑色素瘤，會出現負責轉譯出蛋白激酶serine-threonine protein kinase BRAF的基因上的突變 [25-27]，在這些BRAF突變中，約90%涉及BRAF V600E突變 [26, 27]。BRAF V600E突變會不間斷地活化BRAF蛋白，以及MAPK (mitogen-activated protein kinase) 路徑中的下游訊號傳導作用 [26-28]，這會導致 細胞在沒有生長因子的環境下仍可增生（正常情況下需要生長因子才會出現增生 作 用 ）[26, 29] 。 最 近 的 研究 則 顯示 ， 阻斷 此 類 訊 號 傳導 的 抑制 劑 (signal
transduction inhibitors) 如 vemurafenib、dabrafenib，可以有效的延長病人存活的 時間 [39]。
本申請藥品，vemurafenib（一種選擇性小分子 BRAF V600E 抑制劑），此藥 為口服劑型小分子激酶抑制劑，能夠以具有 BRAF V600E 突變的細胞作為選擇 性作用標的 [1, 30-32]。美國國家癌症中心聯盟（National Comprehensive Cancer Network） 治療指引建議用以治療轉移性或無法切除之黑色素瘤患者的全身性治 療選項之一 [12]。美國食品藥物管理局於 2011 年 8 月核准 vemurafenib 的上市 申請，可用以治療轉移性或無法切除之黑色素瘤 [27, 33-36]。在歐洲，已核准 vemurafenib 可治療罹患 BRAFV600 突變陽性且無法切除或轉移性黑色素瘤的成 年患者 [29]。
二、疾病治療藥品於我國之收載現況
1. 本申請藥品vemurafenib依WHO ATC code查詢，其ATC code為L01XE15，而與 本案藥品 (L01XE15) 相同ATC的藥品類別（L01XE Protein kinase inhibitors）
另有21個成分，但目前查無與本品ATC code前5碼相同且適應症相似可用於治 療「黑色素瘤」之藥品a
[37]。
2. 於衛生福利部食品藥物管理局，藥品許可證暨相關資料查詢作業 [38]，於適 應症 (藥品) 部分以關鍵字「黑色素瘤」、「黑色瘤」、「黑色素腫瘤」、「黑色素
細胞瘤」或「黑色素癌」查詢，共有 5 個藥品成分及 1 個偵測黑色素瘤注射劑，
Iner Fludeoxyglucose F18 Injection (適應症：肺癌、大腸癌、淋巴瘤、黑色素瘤、
冠心病、癲癇之偵測) ，相關藥品分述如表三整理，而 dacarbazine 與本申請藥 品 vemurafenib 有直接比較之研究 [39]。
表三 與本案藥品具有相近治療地位之藥品：我國上市與健保給付狀況 [37, 38]
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 劑型 單位含量 健 保 現 行
給付條件
L01XX05 Hydroxyurea
黑色素瘤、抵抗性慢性髓性 白血病、復發、轉移或不可 開刀之卵巢癌、與輻射線治 療併用於除唇外之原發性頭 及頸麟狀細胞癌之局部控制
膠囊劑
500/cap同 許 可 適 應 症 範 圍 內容
L01AA03 局部惡性黑色素瘤、軟組織
凍 晶 乾
50 mg/inj 同 許 可 適a 與 vemurafenib 具相同前五碼 ATC code 且適應症相似者有 dabrafenib，於 2013.05.30 取得 U.S
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 劑型 單位含量 健 保 現 行
給付條件 Melphalan
injection
肉瘤、多發性骨髓瘤、卵巢 癌、神經母細胞瘤
燥 注 射 劑
應 症 範 圍 內容 L03AC01
Aldesleukin
治療轉移性腎細胞癌及惡性 黑色素癌
凍 晶 乾 燥 注 射 劑
18 MIU/mL
同 許 可 適 應 症 範 圍 內容
L03AB05 Interferon alph-2B
慢性Ｂ型肝炎、慢性Ｃ型肝 炎/非Ａ非Ｂ型肝炎、多毛狀 細胞白血球過多病、慢性骨 髓 性 白 血 病 、 多 發 性 白 血 病 、 非 何 杰 金 氏 淋 巴 瘤 、 AIDS 病 患 之 卡 波 西 氏 肉 瘤、惡性黑色素細胞瘤
注射劑 15 MIU/mL
同 許 可 適 應 症 範 圍 內容
L01AX04
Dacarbazine 惡性黑色素腫瘤症狀之改善
凍 晶 注
射劑
200mg/inj同 許 可 適 應 症 範 圍 內容 L01XE23
Dabrafenib 我國尚未上市
膠囊
50mg,70mg /capsule我 國 尚 未 上市
三、療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建議者提 供之資料；視需要輔以其他醫療科技評估組織報告或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議及目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR（加拿大） 於 2012 年 6 月 1 日公告。
PBAC（澳洲） 於 2013 年 3 月公告。
NICE（英國） 於 2012 年 12 月公告。
其他實證資料 SMC（蘇格蘭）醫療科技評估報告。
Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料 查驗中心在 2013 年 9 月 6 日（Day 10）收到本案 廠商遞送之補充資料。
註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。
(一)
CADTH/pCODR（加拿大）[40]
評估日期：2012 年 6 月
加 拿 大 腫 瘤 藥 物 共 同 評 估 組 織 （ pan-Canadian Oncology Drug Review, pCODR）專家審議委員會（pCODR Expert Review Committee, pERC）建議之重 點摘要如表四所示 [40]：
表四、加拿大腫瘤藥物共同評估組織家審議委員會建議之重點摘要 [40]
pERC 建議
應於vemurafenib（Zelboraf）之成本效益修正至可接受之水準 後，方可提供vemurafenib藥費補助。
(1) 提供藥費補助時的適應症應為：
作為第一線療法，治療罹患BRAF V600突變陽性且無法切除 之第IIIC或IV期黑色素瘤的病人，或發生轉移性疾病的病 人。病人應具備（ECOG ≤ 1分），若已發生腦部轉移，則轉 移瘤須已接受治療且處於穩定狀態。治療可持續施行至疾病 惡化為止。
(2) 委 員 會 認 為 儘 管 臨 床 試 驗 之 設 計 存 在 些 許 缺 點 ， 但 vemurafenib仍具有優於dacarbazine之整體臨床效益。然而，
就此次提案中之價格與經濟指引小組（Economic Guidance Panel）對於成本效益比(ICER)增加之最佳估計值而言，仍 無法將vemurafenib之成本效益視為優於dacarbazine。
利 害 關 係 人 後 續 可 採 取 之措施
(1) 調整定價 (pricing arrangements) 以改善成本效益：
有鑑於 pERC 已確信「儘管臨床試驗之設計存在些許缺點，
vemurafenib 仍具備淨臨床效益」，各轄區可考慮調整定價及
／或成本結構，進而將 vemurafenib 之成本效益改善至可接 受之水準。
(2) Vemurafenib 與 BRAF 基因突變檢測之並行：
由於使用 vemurafenib 的前提為「病人罹患 BRAF V600 突 變陽性黑色素瘤」，因此 vemurafenib 若欲取得藥費補助，應 推出 BRAF V600 突變之診斷性檢測。
(3) 在第二線治療情境中，對 vemurafenib 的時效性需求：
實行vemurafenib之藥費補助建議時，各轄區可考慮解決「於 vemurafenib 上 市 前 接 受 第 一 線 治 療 後 疾 病 惡 化 的 BRAF V600突變陽性患者」 此一小群對象在第二線治療情境中對 vemurafenib的短期、附時效需求，但委員會同時也認為以 vemurafenib作為第二線療法之成本效益分析實證方面，缺乏 強健 (robust) 的數據支持。
Summary of pERC Deliberations
pERC 認為：
目前轉移性黑色素瘤並無標準療法，而醫界需要可以在整體存活期上展現改 善效果的較佳療法。
於 未 曾 接 受 治 療 的 轉 移 性 黑 色 素 瘤 患 者 中 ， 最 常 用 的 第 一 線 療 法 為 dacarbazine，而且直到最近，大多數第二線療法一直都是效果不佳。
一項對 vemurafenib 和 dacarbazine 進行比較的開放標示、隨機對照試驗
（BRIM-3；已納入 pCODR 的系統性回顧之中），其結果乃適用於第一線治 療的情境。
pERC 已對 BRIM-3 試驗的結果進行評估；該試驗是以 960 mg 每日兩次（每 日 8 錠）之劑量口服 vemurafenib 作為轉移性黑色素瘤第一線療法的治療情 況。
pERC 做出下列結論：
1. 儘管 BRIM-3 試驗中可觀察到些許限制，但 vemurafenib 仍具備淨臨床效益。
pERC 認為：於大約 6 個月時進行的預定期中分析中，以及於預定期中分析 的 3 個月後和 10 個月後進行的探索性整體存活狀況分析中，在整體存活期的 hazard ratio 方面都出現統計上顯著的改善。pERC 也對第三次分析中所取得 之整體存活時間中位數數據進行評估，並認定該等數據具有臨床意義。不過，
pERC 認為該 BRIM-3 試驗缺乏盲性設計，可能因此影響到試驗結果的正確性 及效益觀察值的大小。
2. pERC 認為：
雖然在非盲性試驗中整體存活狀況可能不會受到直接的影響，但試驗中 受試者所接受的支持性照護處置卻可能受到影響，因而對整體試驗結果 造成偏誤。
委員會認為隨機雙盲試驗為公認之黃金標準（gold standard），因此對口 服和靜脈注射療法進行比較時，可嘗試採用雙虛擬（double dummy）的 設計。
3. 若在第二線治療情境下使用 vemurafenib 的考量
pERC 認為 BRIM-3 試驗僅納入未曾接受治療的病人，且目前尚無針對先 前曾接受治療之病人評估 vemurafenib 的隨機對照試驗證據。pERC 針對 藥廠在第二線治療情境下使用 vemurafenib 的相關證據方面所提出之資 料進行考量，並進一步對 BRIM-2 試驗（一項針對先前曾接受治療的病 人所進行的單組試驗）的結果進行評估。pERC 討論到非隨機分派試驗 的缺點，並認定支持 vemurafenib 使用於第二線治療情境的證據，其品質 並不強健 (robust)，且試驗原本應可採行更有力的試驗設計。
pERC 認為：由於 BRIM-2 試驗缺乏對照組，因此，vemurafenib 治療反
應的幅度並不明確，而且很可能高估了 vemurafenib 使用於先前曾接受治 療之病人時所產生之臨床效益的幅度。儘管證據有上述缺點，pERC 仍 討論了 BRAF V600 突變陽性患者是否有在第二線治療情境下使用 vemurafenib 的需求。
針對省級顧問小組（Provincial Advisory Group）所提出、認為「存在部 分 BRAF V600 突變陽性患者曾於 vemurafenib 上市之前使用其他藥品作 為第一線療法」的資料，pERC 進行了考量。由於有前述事情，這些病 人因此不具資格於第一線治療情境中獲得 vemurafenib 的藥費補助；而且 除非開放 vemurafenib 可作為第二線療法使用，否則這些病人將沒有機會 接受 vemurafenib 的治療。
pERC 已認定：過去在 vemurafenib 上市以前，第一線治療情境下的治療 選 項 種 類 有 限 ； 如 果 在 某 一 時 限 內 ， 准 許 於 接 受 第 一 線 療 法 （ 如 dacarbazine、臨床試驗中的療法）後疾病惡化的 BRAF V600 陽性患者於 第二線治療情境下有機會使用 vemurafenib，將會是臨床上合理之做法。
4. 對於 BRAF V600 基因突變之診斷性檢測的考量
pERC 認為：vemurafenib 的有效性乃取決於病人是否患有 BRAF V600 突變陽性黑色素瘤。pERC 建議：vemurafenib 若欲取得藥費補助，應同 時推出 BRAF V600 突變之診斷性檢測。
5. 安全性
pERC根據BRIM-3試驗所觀察到的嚴重不良事件，探討vemurafenib的毒 性特性。
相較於dacarbazine組受試者，vemurafenib組受試者有較高比例曾經歷非 致命性嚴重不良事件。
Vemurafenib 組 受 試 者 中 有 超 過 四 分 之 一 曾 發 生 皮 膚 鱗 狀 細 胞 癌 (cutaneous squamous cell carcinomas)、新出現的原發性惡性黑色素瘤 (new primary malignant melanomas) 及其他皮膚病灶，而dacarbazine組則 少於1%。pERC認為這些不良事件都可以透過切除或局部療法加以處 置，但委員會仍對vemurafenib可能帶來的長期影響表示關切。
pERC決議：由於試驗追蹤期較短（約為7個月），因此vemurafenib的長期 安全性仍屬不明；且應針對長期存活者施行監測，以瞭解長期、連續施 用vemurafenib後是否會發生不良事件。
6. 病人權益促進小組提供的資料
針對病人權益促進小組 (patient advocacy group) 所提出：「若治療有機會 延長壽命且副作用可獲得有效的控制，病人往往對新療法的副作用具有 相當高的耐受力」的資料，pERC 也進行了斟酌。pERC 也認知，具有 vemurafenib 使用經驗的病人曾指出：相較於其他用於末期黑色素瘤的療 法（如 dacarbazine），vemurafenib 的副作用較為輕微。
病人往往較偏好口服療法，且口服途徑可能提升治療的可近性。
考量到病人權益促進小組所提供的資料，pERC 認定 vemurafenib 能夠貼 近病人的價值觀。然而，pERC 也認為生活品質是一項病人所明示之價 值 (patient-expressed value)，而 pCODR 黑色素瘤臨床指引小組（pCODR Melanoma Clinical Guidance Panel）認定 BRIM-3 試驗中的生活品質數據 並未達到強健 (robust) 程度，因此無法評斷 vemurafenib 對生活品質所 帶來的影響。
pERC 討論到：生活品質是一項相當重要的評估指標，因此試驗委託者
（包含藥廠）應於臨床試驗中，針對此項對病人極為重要的評估指標收 集品質良好的數據。在檢視病人權益促進小組所提供的資料時，pERC 認為該等資料的依據僅為一小群病人的回覆。雖然體認到病人權益促進 小組可能難以聯絡到大量的病人，但 pERC 仍認為應自為數更多的病人 中取得資料（以同時納入 vemurafenib 的正面和負面使用經驗），才是較 有助益的做法。
7. 轉移性黑色素瘤所造成的疾病負荷
pERC 認為：雖然此疾病僅發生於少數人身上，但其並非罕見疾病，且 發生率有逐漸上升的趨勢。儘管患者不多，但若考量到其財務衝擊，pERC 也認為：由於沒有明確的治療期間，因此病人對於 vemurafenib 的負擔能 力具有不確定性。
pERC 也考量了病人權益促進小組所提供的資料，並認為：黑色素瘤患 者往往較為年輕，而患者工作、充當家人之經濟支柱的能力可能受到負 面影響。
整體臨床效益
1. pCODR review scope
pCODR 的審查乃針對罹患 BRAF V600 突變陽性且無法切除或轉移性黑色素 瘤的患者，評估以 vemurafenib、相較於以標準療法、安慰劑或最佳支持性照 護治療前述患者的治療情況。
2. 納入考量之臨床研究
pCODR 以系統性文獻回顧方式 (systematic review) 後，納入一項針對罹 患無法切除、BRAF V600E 突變陽性之第 IIIC 或 IV 期黑色素瘤且先前 未曾接受治療的患者身上，比較 vemurafenib（960 mg 每日兩次；亦即每 日 8 錠）和 dacarbazine 的開放標示、隨機對照試驗（BRIM-3）。
BRIM-3 試驗的共同主要評估指標為整體存活時間，以及無惡化存活時 間。
根據預定期中分析時達到統計上顯著的結果，數據暨安全監督委員會建 議 應 於 大 約 6 個 月 後 停 止 試 驗 對 受 試 者 的 進 一 步 招 收 ， 且 接 受 dacarbazine 治療的受試者得以跨組而開始接受 vemurafenib 的治療。
3. pCODR 的審查也為 BRAF 突變檢測及 BRIM-2 試驗提供的資訊。該試驗
（Sosman，2012 [36]）是一項於先前曾接受治療的患者中對 vemurafenib 進 行評估的單組、非隨機分派試驗；但由於該試驗缺少對照治療組，因此並未 納入此次系統性審查中。
4. BRIM-3 試驗納入研究的受試者:
針對於未曾接受治療而具良好的體能狀態且 BRAF V600 突變陽性之黑色素 瘤患者
5. pERC 於 BRIM-3 試驗中認為：
進入試驗時，各治療組整體而言在人口統計學和疾病特性上都相當近似。
BRIM-3 試驗僅納入 ECOG 分數為 0 或 1 分的受試者，代表受試者的體 能狀態良好。且 BRIM-3 試驗排除了先前曾接受治療的病人。
目前尚無針對先前曾接受治療之病人評估 vemurafenib 的隨機對照試驗 證據，但有一項非隨機單組試驗（BRIM-2 試驗，總人數=132）曾於先 前曾接受治療的病人中對 vemurafenib 進行評估。
BRAF V600 突變是透過藥廠的診斷性檢測 （Cobas 4800 BRAF V600 突 變）而找出。由於 vemurafenib 的臨床效果僅限於具有 V600 突變的病人，
因此 pERC 認定診斷性檢測有其存在的必要性；若欲實行 vemurafenib 的藥費補助建議，將需要診斷性檢測的一併實行。
6. 關鍵療效結果 (Key efficacy results)：Vemurafenib 的整體存活效益
pERC 所考量的關鍵療效評估指標為整體存活時間。而在 BRIM-3 試驗中 的共同主要評估指標為整體存活時間 (overall survival, OS)及無惡化存 活時間 (progression-free survival, PFS)。
於 6 個月時進行的預定期中分析中，接受 vemurafenib 治療的受試者在整 體存活時間方面展現出統計上顯著優於 dacarbazine 組的表現 （HR：
0.37；95% CI：0.26 to 0.55）。
存活時間中位數估計值係於第三次分析中取得（約於期中分析的 10 個月 後進行）。此時（數據因跨組而遭到截斷），vemurafenib 組和 dacarbazine 組的存活時間中位數估計值分別為 13.2 個月和 9.6 個月（HR：0.62；95%
CI：0.49 to 0.77）。於此項第三次分析中，總共有 81 名 dacarbazine 組受 試者從 dacarbazine 組跨組而接受 vemurafenib 的治療。
7. 療程時間: Vemurafenib treatment duration unknown
BRIM-3 試驗中並無固定的治療長度，且受試者可持續接受治療，直到 受試者經歷腫瘤惡化、無法耐受之毒性反應、死亡或試驗因其他因素終 止為止。
Vemurafenib 組的治療長度中位數為 4.2 個月，而 dacarbazine 組為 0.8 個 月。因此，pERC 認定長期、連續施用 vemurafenib 所帶來的影響仍屬未 知，且該治療的可負擔性及財務衝擊也同樣不明。
8. 生活品質: Quality of life data not robust
Vemurafenib 對生活品質的影響是 BRIM-3 試驗中預定評估的一項次要評
估指標。然而，由於受試者只有在疾病惡化前才需要填寫問卷，因此僅 有少數受試者完成全部的生活品質評估程序，而這些數據的強健度也不 足以在 vemurafenib 對末期黑色素瘤患者之生活品質所造成的影響方 面，做出具體的結論。
pERC 曾對此進行斟酌，並認為生活品質對病人相當重要，因此務必測 定 vemurafenib 對生活品質所帶來的影響。pERC 建議：試驗主持人與藥 廠應於臨床試驗中，為此項評估指標收集品質良好的數據。
9. 安全性
Vemurafenib 治療組內有 43%受試者發生嚴重非致命性不良事件，而 dacarbazine 組有 18%。pERC 也考量了下列事實：vemurafenib 組內有超 過 4 分之一的受試者經歷皮膚鱗狀細胞癌、新發生的原發性惡性黑色素 瘤及其他皮膚病灶，而 dacarbazine 組則不到 1%。
pERC 認為這些是具有臨床重要性的不良事件，但是都可以透過切除或 局部療法獲得控制。pERC 認為能夠控制不良事件對於病人而言相當重 要，也認為：有 vemurafenib 使用經驗的病人曾指出其副作用比標準療法
（如 dacarbazine）所帶來的副作用更加輕微。
針對 vemurafenib 可能造成的長期影響，委員會認為：由於試驗追蹤期較 短（約為 7 個月），因此 vemurafenib 的長期安全性仍屬不明；且應針對 長期存活者施行監測，以瞭解長期、連續施用 vemurafenib 後是否會發生 不良事件（包含發生於其他部位的鱗狀細胞癌）。
10. 主要臨床試驗之研究限制: 缺乏盲性設計及追蹤時間短
BRIM-3 試驗是一項非盲性試驗，而這樣的設計可能已經衍生出觀察者偏 誤（observer bias），同時導致 dacarbazine 組的退出率偏高。雖然在非盲性 試驗中整體存活狀況可能不會受到直接的影響，但試驗中受試者所接受的 支持性照護處置卻可能受到影響，間接影響到試驗的整體結果。
Dacarbazine 組內約有 11%受試者退出試驗，而 vemurafenib 組則無人退出。
BRIM-3 試驗由於追蹤期較短（約為 7 個月），因此會使有關 vemurafenib 之長期安全性和有效性、以及藥品利用和治療長度方面的結論有所侷限。
11. 先前曾接受治療的病人：證據並不強健，且效益幅度不明確
pERC 針對藥廠在第二線治療情境下使用 vemurafenib 的相關證據方面所 提出之資料進行考量，並進一步對 BRIM-2 試驗的結果進行評估。
pERC 曾討論到非隨機分派試驗的缺點，並認定支持 vemurafenib 使用於 第二線治療情境的證據，其品質並不強健，且認為原本應可採行更有力 的試驗設計（例如：與最佳支持性照護進行比較，或採用歷史性對照組）。 pERC 認為該試驗中達成了 53%的最佳整體反應率（95%信賴區間：44%
到 62%），且其中 6%受試者產生完全反應。
由於缺乏對照組，因此 vemurafenib 治療反應的幅度並不明確，而且很可 能高估了 vemurafenib 臨床效益的幅度。
12. 需求：可改善整體存活狀況的新治療選項
pERC 認為醫界目前需要可治療轉移性黑色素瘤的有效療法。目前沒有證據 顯 示 dacarbazine （ 最 常 用 的 第 一 線 療 法 ） 可 改 善 整 體 存 活 狀 況 ， 而 且 dacarbazine 可能帶來病人有時難以耐受的副作用。pERC 也認為轉移性黑色 素瘤患者往往較為年輕；儘管這種癌症可能僅影響少數患者，但其發生率正 持續攀升，而且無法被視為一項罕見疾病。
13. 以病人觀點為基礎之價值 (Patient-based values)
末期黑色素瘤患者的價值觀：延長壽命與改善生活品質
病人權益促進小組所提供的資料指出：對於末期黑色素瘤患者而言，其所 能選用的療法種類有限，因此可能延長其預期餘命的新療法對他們而言十 分重要。BRIM-3 試驗中接受 vemurafenib 治療者，其整體存活時間大約 比接受 dacarbazine 治療者延長 3.6 個月。
pERC 也認為生活品質是一項病人所明示之價值，而 pCODR 黑色素瘤臨床 指引小組（pCODR Melanoma Clinical Guidance Panel）認定 BRIM-3 試驗 中的生活品質數據並未達到強健程度，因此無法評斷 vemurafenib 對生活 品質所帶來的影響。pERC 認為生活品質是一項重要的評估指標，因此試 驗委託者及藥廠應於臨床試驗中，針對此項對病人極為重要的評估指標收 集品質良好的數據。
14. 病人在治療方面的價值觀 (patient values on treatment)：偏好口服療法且願意 忍受副作用
pERC 曾討論到病人權益促進小組所提供的資料指出：病人往往偏好口 服 療 法 ， 且 口 服 途 徑 可 能 提 升 治 療 對 病 人 而 言 的 可 近 性 。 儘 管 vemurafenib 可能帶來副作用，但病人權益促進小組所提供的資料指出：
如果新療法可延長其預期餘命，病人往往願意耐受某些副作用。
在 vemurafenib 的使用經驗中，最常見的嚴重不良事件為次發性皮膚癌的 發生率上升，但此項副作用可以利用切除或其他局部療法加以處置。
pERC 也認知具有 vemurafenib 使用經驗的病人曾指出：相較於其他用於 末期黑色素瘤的療法（如 dacarbazine），vemurafenib 的副作用較為輕微。
在檢視病人權益促進小組所提供的資料時，pERC 認為該等資料的依據 僅為一小群病人的回覆。雖然體認到病人權益促進小組可能難以聯絡到 大量的病人，但 pERC 仍認為應自為數更多的病人中取得資料（以同時 納入 vemurafenib 的正面和負面使用經驗），才是較有助益的做法。
pERC 檢視一個病人權益促進小組針對 pERC 的 vemurafenib 初步建議所 提出的回饋資料後，發現有些人的意見與 pERC 的建議一致。針對於 vemurafenib 以 第 一 線 療 法 的 型 態 上 市 之 前 接 受 第 一 線 療 法 （ 如 dacarbazine、臨床試驗中的療法）後疾病惡化的 BRAF 突變陽性患者，
pERC 可體會這些患者的需求。
pERC 已認定：如果在某一時限內，讓這類 BRAF V600 突變陽性患者（雖
然先前曾接受治療）仍有機會使用 vemurafenib，將會是臨床上合理之做 法，而且也會與病人所認定的價值觀一致。
(二) PBAC（澳洲）[41]
Product: Vemurafenib; 240 mg/tablet, Zelboraf 評估日期:2013 年 3 月
PBAC 結論
暫緩 (deferred) 廠商在此次申請的提案「vemurafenib 治療 WHO 體能狀態
≤2、BRAF V600 突變陽性且罹患無法切除（第 IIIC 期）或轉移性（第 IV 期）黑 色素瘤之病人的用途上，列為一項須事先授權（authority required）的藥品」 之 藥品給付。
背景說明
廠商在 2012 年 7 月首次向 PBAC 提出須事先授權（authority required）藥品 之申請。PBAC 於該次會議的主要建議為：PBAC 需要從廠商與 Medical Services Advisory Committee (MSAC) 獲得更多資訊才得已作最後決定。PBAC 為了減少 風險分擔方案中的不確定性，請 MSAC 針對相關因素提供意見，其中包括此ㄧ 疾病有哪些已給付的檢驗方式需檢測、需作幾次檢測、每位病人需多久進行ㄧ次 檢測、以 vemurafenib 治療之病人的檢測花費需花多少、檢測抗藥性的花費為多 少與 BRFA 突變陽性的普及率 [42]。
本次廠商再提案 (re-submission) 目的為：尋求讓 vemurafenib 在治療 WHO 體能狀態 ≤2、BRAF V600 突變陽性且罹患無法切除（第 IIIC 期）或轉移性（第 IV 期）黑色素瘤之病人的用途上，列為一項須事先授權（authority required）的 藥品 [41]。
Registration Status
Vemurafenib 於 2012 年 5 月 10 日獲得 TGA 核可的適應症為治療 BRAF V600 突變陽性且罹患無法切除（第 IIIC 期）或轉移性（第 IV 期）黑色素瘤之病人。
臨床定位
黑色素瘤（melanoma）是一種由黑色素細胞所衍生的惡性腫瘤。晚期黑色 素瘤（無法切除的第 III 期至第 IV 期黑色素瘤，或轉移性黑色素瘤）則是一種具
有侵略性和侵犯性的疾病，其存活時間之中位數約為 6 至 9 個月。在黑色素瘤的 形成過程中，最強的環境危險因子為日光紫外線輻射的間歇性曝曬。澳洲的地理 位置及其主要由白種人構成的族群特性，共同促使澳洲具有世界上最高的每人發 生率[41]。
在晚期黑色素瘤中，治療目標為針對疾病各期做出最佳處置，同時盡量延長 整體存活時間。晚期黑色素瘤的療法種類相當有限，包含全身性療法（dacarbazine [DTIC]、fotemustine、ipilimumab或temozolomide）、緩和性療護 (palliative care)
／放射治療、緩和性手術，或不予治療。
此次的再提案提議：以 vemurafenib 作為第一線療法，治療 WHO 體能狀態 小於等於 2、BRAF V600 突變陽性且罹患無法切除（第 IIIC 期）或轉移性（第 IV 期）黑色素瘤之病人。
比較藥品
主要比較藥品為 dacarbazine（DTIC）。另外，以 fotemustine 為次要比較藥品。
在 PBAC 的要求下，由於假設最佳支持性照護將會是 WHO 體能狀態為 2 之病人 的比較藥品，因此也將其納入。
臨床試驗
在此再次申請中，廠商更新BRIM 3 試驗至2012年2月截止(cut-off)的資料。
試驗結果
BRIM-3試驗中的共同主要評估指標為「整體存活時間 (OS)」及「無惡化存 活時間 (PFS)」。
結果指出，接受vemurafenib治療的病人，在療效指標部分顯著優於對照組 dacarbazine (DTIC)。
在「整體存活時間 (OS)」部分，接受vemurafenib治療的病人較對照組 dacarbazine多3.3個月 (中位數) (without censoring at crossover; HR 0.76; 95%
CI 0.63 to 0.93; p<0.001) 至 3.9個月(with censoring at crossover),
在「無惡化存活時間 (PFS)」部分，接受vemurafenib治療的病人較對照組 dacarbazine增加5.2個月(中位數) (HR 0.38; 95% CT 0.32 to 0.46; p<0.001) 。 PBAC認為「整體存活時間增幅的真實數值，將落在以兩種方法（有censoring
和無censoring）估算而得的數值之間」。
安全性部分
於 2012 年 2 月的數據中 (cut-off) 並無安全性數據，且文獻中並未找到新的 安全性相關試驗。不過，2012 年 7 月提案中的證據指出：接受 vemurafenib
治療時，最常見的嚴重不良事件為「任何類型的腫瘤」，且皮膚的鱗狀細胞 癌 （ cutaneous squamous cell carcinomas , cuSCC ） 和 角 化 棘 皮 瘤
（keratocanthoma , KAs）為其中最常見者。
接受 vemurafenib 治療時，相較於 dacarbazine，這兩種事件的發生率絕對增 幅為 25%（RR = 143.5；95% CI：8.94 to 2302.99）。PBAC 因此做出下列結 論：vemurafenib 的副作用特性乃有別於化學治療。
於範圍為 2011 年 8 月 17 日到 2012 年 2 月 16 日之間的定期安全性更新報告
（Periodic Safety Update Report，PSUR）中，不良事件（AE）發生率乃高於 BRIM 3 試驗的數據。此次提案中並無證據指出存在新的安全性疑慮。
PBAC 做出下列結論：vemurafenib 和 DTIC 的毒性特性並不相同，而 vemurafenib 的使用會伴隨可處置的不良事件。針對 vemurafenib 的最常見不 良事件，其發生率數據與 BRIM 3 試驗的數據一致。
臨床部分的訴求
此次提案資料根據 BRIM 3 試驗做出下列結論：以 vemurafenib 治療先前未 接受治療的無法切除（第 IIIC 期）或轉移性（第 IV 期）黑色素瘤時，會比 DTIC 顯著更加有效，而且兩種藥品具有不同的毒性特性。
根據以上的評估，PBAC 建議：
1. 符合資格而可接受突變檢測以及（若為 BRAF V600 陽性）vemurafenib 療法 的族群，應包含罹患無法切除之第 III 期（亦即包含第 IIIA、IIIB、IIIC 期）
疾病者（PBAC 同時認為這與 ipilimumab 的建議合格族群一致），但關鍵試驗
（BRIM 3 試驗）中僅納入少量的第 III 期疾病人者；
2. 符合 vemurafenib 治療資格的族群應包含具有任何一種 BRAF V600 突變者，
而非僅限於具有 V600E 者。PBAC 認為：若欲採用較寬鬆的限制條件，將需 要輔以一項資料收集程序，進一步調查各種 V600 突變於澳洲的盛行率以及 vemurafenib 於各種 V600 突變類型中的療效；
3. 符合 vemurafenib 治療資格的族群應為先前不曾為其第 III 或第 IV 期黑色素瘤 接受治療者；但可能的例外為：正對另一種 BRAF 抑制劑（如 dabrafenib）
產生不耐受性而必須永久停用者；
4. 符合 vemurafenib 治療資格的族群，除了 WHO 體能狀態為 0 或 1 者以外，尚 應包含 WHO 體能狀態為 2 者：此部分雖然可證明「vemurafenib 在預期所佔 比例不高的 WHO 體能狀態為 2 者之次族群組中有療效」的薄弱證據僅取自 觀察性研究，但 PBAC 仍體認到此藥在所有 WHO 次族群組中都可能帶來有 利的治療反應，且具有可處置的毒性特性；
5. 符合 vemurafenib 治療資格的族群不應排除患有腦部轉移的病人；
6. 符合 vemurafenib 治療資格的族群，一開始可包含未曾經歷疾病惡化而遭到排
除的病人；
7. 由 PBS 補助藥費的 vemurafenib 療法在疾病惡化後，即不得繼續施用。
8. PBAC 對提案中所提的 vemurafenib 比較藥品表示認可，但考量到 dabrafenib
（另一種 BRAF 抑制劑，因此也是 vemurafenib 在藥理學上的類似物）的提 案曾於 2013 年 3 月的 PBAC 會議上提出，因此 PBAC 認為 dabrafenib 也是一 項合理的比較藥品。
9. PBAC 認同 vemurafenib 確實比 DTIC 更有效：無惡化存活時間（在現有最晚 近的數據截斷點上 (cut off)，中位數增幅為 5.2 個月）和整體存活時間（中位 數增幅落在 3.3 至 3.9 個月之間）方面都出現統計上和臨床上顯著的改善效 果，且 PBAC 也認同 vemurafenib 和 DTIC 的毒性特性並不相同：vemurafenib 的使用會伴隨可處置的毒性反應。
10. 因此 PBAC 做出下列結論：vemurafenib 比 DTIC 更能滿足明確的臨床需求。
PBAC 更進一步歸結：整體而言，dabrafenib 和 vemurafenib 在臨床上都不劣 於對方。此一結論的主要依據為兩者在無惡化存活時間上相較於 DTIC 的增 幅相近。不過，PBAC 也認為 dabrafenib 的毒性特性較佳─證據為其劑量強 度調降次數較少且調降幅度較低，而且在不良事件（例如光敏感性、皮膚鱗 狀細胞癌；但不包含發燒）發生率上表現也較佳。但是，dabrafenib 與 vemurafenib 不同，並未展現出 dabrafenib 勝過 DTIC 的明確整體存活優勢。
11. PBAC 在 此 份 報 告 的 建 議 結 論 部 分 以 “ 暫 緩 (deferred)” 「 vemurafenib
（Zelboraf）治療 WHO 體能狀態 ≤2、BRAF V600 突變陽性且罹患無法切除
（第 IIIC 期）或轉移性（第 IV 期）黑色素瘤之病人的用途上，列為一項須 事先授權（authority required）的藥品」 之建議。
(三) NICE（英國）[43]
英國 NICE 於 2012 年 12 月發表ㄧ「vemurafenib 治療已轉移或 BRAF V600 突變 陽性之黑色素瘤之病人」之醫療科技評議指引。其中建議：
「只有在藥廠以風險分擔方案（patient access scheme）中所協定之折扣價供應 vemurafenib 時，方建議以 vemurafenib 作為 BRAF V600 突變陽性且無法切除或 已轉移之黑色素瘤的一項治療選項」[43]。
The Technology
Vemurafenib（Zelboraf）是一種口服型酪胺酸激酶抑制劑 (oral tyrosine kinase inhibitor)，可抑制具有致癌性的 BRAF V600 蛋白激酶 (oncogenic BRAF V600 protein kinase)。此藥已於英國獲准上市，能夠「治療罹患 BRAF V600 突變陽性
且無法切除或已轉移之黑色素瘤的成年患者」。所有開始接受 vemurafenib 療法的 病人，均應事先接受 BRAF V600 突變檢測並取得陽性檢測結果。Vemurafenib 的 開發乃配合羅氏的 cobas 4800 BRAF V600 突變檢測一併進行，而後者已於歐盟 上市。Vemurafenib 的藥廠目前正為英國 3 處 BRAF 參考檢測中心提供資金，藉 此使 BRAF V600 突變檢測維持免費 [43]。
The manufacturer's submission
1. 關 鍵 臨 床 證 據 乃 源 自 一 項 多 中 心 、 隨 機 、 開 放 標 示 、 活 性 藥 品 對 照 (active-controlled trial) 試驗（BRIM3）；該試驗在罹患第 IIIC 或 IV 期 BRAF V600 突變陽性轉移性黑色素瘤、且先前未曾接受治療的成年人身上，持續施 用 vemurafenib （960 mg 每天口服兩次；人數=337）或 dacarbazine（每帄方 公尺體表面積 1000 mg，每 3 週靜脈輸注一次；人數=338）直到疾病惡化或 出現無法耐受之毒性反應為止，並對兩藥品進行比較。其隨機分派程序產生 了人數相同的組別。不過，被隨機分派至 dacarbazine 的受試者中，有 14%
（48/338）並未接受治療 （主因為撤回受試同意或拒絕接受治療）。試驗中 受試者的中位數年齡，在接受 vemurafenib 治療者中為 56 歲，而在接受 dacarbazine 治療者中為 52 歲。約有 60%的受試者來自西歐，而美國東岸癌症 臨床研究合作組織（ECOG）體能分數為 0 的受試者比例，在 vemurafenib 組 和 dacarbazine 組內均為 68%。進入試驗時，超過 90%的受試者罹患第 IV 期 疾病。
2. 在美國食品藥物管理局的要求下，BRIM3試驗的主要療效指標曾經於試驗期 間，從整體存活狀況 （overall survival）變更為由整體存活狀況 (overall survival) 和無惡化存活狀況（progression-free survival）組成的共同主要療效 指標 (joint primary outcome)。次要療效指標 (Secondary outcomes) 則包含：
經確認之最佳整體反應率（confirmed best overall response rate）、反應持續時 間 (duration of response)，以及反應出現前所經時間 (time to response)。
3. 藥廠根據3種不同的數據截斷點 (cut-off points) （2010年12月、2011年3月和 2011年10月）提出了3種整體存活狀況的分析結果。數據暨安全監督委員會 (The Data and Safety Monitoring Board)則是在對預定之期中整體存活狀況分 析結果進行審查後，建議將期中療效分析的結果公布；因此試驗於此時（2010 年12月）終止，並允許受試者跨組接受治療（crossover）。藥廠後來額外進行 了2項分析（採用2011年3月和2011年10月兩種數據截斷點），藉此證明 vemurafenib 於追蹤期間所提供的存活效益 (survival benefit)。
4. 在結果部分，若採用2010年12月之數據截斷點 (cut-off) 的BRIM3試驗結果顯 示：vemurafenib的治療可使死亡率達到統計上顯著的降低（HR：0.37；95%
信賴區間〔CI〕：0.26 to 0.55；p<0.001）。於6個月時，vemurafenib組的整體 存活率為84%（95% CI：78 to 89%），而dacarbazine組為64%（95% CI：56 to 73%）。接受vemurafenib治療者也在腫瘤惡化率方面呈現統計上顯著降低的效
果（HR：0.26；95% CI：0.20 to 0.33；p<0.001）。
5. 無惡化存活時間中位數估計值（於549名受試者中評估而得）在vemurafenib 組內為5.32個月（95% CI：4.86 to 6.57），而dacarbazine組則為1.61個月（95%
CI：1.58 to 1.74）。
6. 針對2010年12月之數據截斷點，有439名受試者可算出經確認腫瘤反應此項次 要療效指標 (secondary outcome)。在vemurafenib治療組219名受試者中，有106 人（48%；95% CI：42 to 55%）產生經確認之客觀反應（包含產生完全反應 者2人，以及產生部分反應者104人），且反應出現前所經時間的中位數為1.45 個月。而在接受dacarbazine治療的220名受試者中，則僅有12人（5%；95% CI：
3 to 9%）產生部分反應（無人產生完全反應），且反應出現前所經時間的中 位數為2.7個月。
7. 若採用2011年3月之數據截斷點的試驗結果，包含了50名（15%）由dacarbazine 換成vemurafenib的受試者。整體存活率的截斷時 (2011年3月) 危險比為0.44
（95% CI：0.33-0.59）。
8. 若採用2011年10月之數據截斷點的試驗結果則包含24%（81名）於疾病惡化 時由dacarbazine換成vemurafenib的受試者；該等結果顯示：vemurafenib組的 整體存活時間中位數為13.2個月，而接受dacarbazine治療者為9.6個月（截斷 時HR：0.62；95% CI：0.49-0.77）。
9. 另外，藥廠也提出了採用2012年2月之數據截斷點的試驗結果（包含了34%由 dacarbazine換成vemurafenib和其他BRAF抑制劑的受試者）。結果顯示：
I. 相較於dacarbazine，vemurafenib可以在無惡化存活時間方面帶來統計上 顯著的效益（HR：0.38；95% CI：0.32-0.46；p<0.001）。
II. 整體存活時間中位數在vemurafenib組內為13.6個月，而在dacarbazine組 內為10.3個月（未截斷HR：0.76；95% CI：0.63-0.93；p<0.01）。
III. 腫瘤反應率 （定義為腫瘤大小至少下降30%）在vemurafenib組內為57%
（337人中有192人），而dacarbazine組內為8.6%。
IV. 在vemurafenib組內，產生完全反應（亦即疾病完全消退）的受試者佔 5.6%，而dacarbazine組內則為1.2%。
10. 藥 廠 所 陳 送 的 結 果 是 源 自 一 系 列 事 先 預 定 的 次 群 組 (pre-specified subgroups)，包括區分年齡、性別、ECOG體能狀態、腫瘤期別和地理區域所 形成的次群組。該等結果顯示：整體而言，vemurafenib療法所帶來的存活效 益在各個不同次群組內都存在。
11. 在BRIM3試驗中，於接受vemurafenib治療時最常通報的第2級（含）以上不 良事件為皮膚事件、關節痛與疲累（採用2010年12月的數據截斷點，並以618 名受試者為對象）。
I. 接受dacarbazine治療者則曾發生疲累、噁心、嘔吐和嗜中性球低下。
II. 接受vemurafenib治療者中，共有61人（18%）曾發生第3級皮膚鱗狀細 胞癌、角化棘皮瘤、或同時罹患兩者，並接受了單純切除的治療。
III. 接受vemurafenib治療者中，記錄到治療相關不良事件的人數較多；這可 能可以利用「vemurafenib組受試者接受治療的時間長於dacarbazine組受 試者」此一事實加以解釋 （根據截斷於2010年12月的數據，vemurafenib 組為3.1個月，而dacarbazine組為0.76個月）。
IV. 在vemurafenib治療組受試者中，因不良事件而停用治療的受試者人數多 於dacarbazine組（88人比上15人）。
12. 藥廠曾利用癌症療法功能性評估-黑色素瘤（functional assessment of cancer therapy-melanoma，FACT-M）問卷，收集BRIM3試驗中的健康相關生活品質 數據；不過由於填答率偏低，並未提報其分析結果，因此改採一項由Beusterien 等人（2009）所進行之試驗中的效用（utility）數值。此項試驗採用標準博奕 法 (standard gamble methods)，藉此於一般大眾的成員中取得晚期黑色素瘤健 康狀態的效用值 (utilities)。該等數據會與不良事件相關負效用（disutility）
數值（由Beusterien等人〔2009〕和另一項由Nafees等人〔2008〕所進行的試 驗中取得）結合。在藥廠的基礎案例分析（base-case analysis）中，無惡化存 活 率 的 效 用 (a utility for progression-free survival) 經 過 計 算 ， 在 接 受 vemurafenib 治療者中為 0.806，而接受dacarbazine 治療者則為 0.767 。根據 Beusterien等人（2009）所進行的該項試驗估計，疾病惡化的效用為0.59。
13. 經委員會要求後，針對使用其他並未發生受試者跨組治療現象的試驗數據來 代表dacarbazine臨床有效性的做法，藥廠提出了一份相關討論資料。藥廠針 對BRIM3試驗以及其他將dacarbazine納為比較藥品的試驗，比較了兩者的受 試族群。藥廠發現：不同試驗之間存在某些相似之處，但是在已知預後因子
（例如：乳酸脫氫酶 [lactate dehydrogenase]上升的受試者比例）的通報數據 上卻並不一致。其中一項試驗（Bedikian等人〔2011〕）曾在惡性黑色素瘤患 者族群中對dacarbazine進行評估，而其受試者特性在年齡和疾病期別方面都 與BRIM3試驗相近。藥廠曾經表示，在運用其他試驗的數據對dacarbazine組 的存活狀況建立模型時應當謹慎；然而在藥廠的陳送資料中，卻納入了一項 運用Bedikian試驗之分析，作為敏感性分析。
14. 委員會曾要求藥廠另外提供一份比較vemurafenib和dacarbazine的情境分析─
─於該項分析中，要求其應自14個月以後（利用2012年2月的數據截斷點）對 BRIM3試驗各組套用各自獨立的exponential hazards。藥廠拒絕提供此項情境 分析，聲稱於該項外推性分析中，vemurafenib治療組受試者的惡化後存活時 間竟比dacarbazine治療組受試者短了2.2個月，因而認定其為不合理之結果。
藥廠認為這項不合理的結果可能肇因於對 RPSFT法 (the rank preserving structural failure time [RPSFT] method) 所採用之加速係數校正不足，所以認為 此項外推分析在運用上應謹慎。藥廠更為其不提供額外情境分析的決定提供 進一步解釋：登錄庫資料顯示與黑色素瘤相關的死亡機率會隨著時間遞減，
但指數模型 (exponential modeling) 卻假定機率在不同時間點下均保持固 定；因此，任何根據指數模型所估算出的結果，其外部效度都會不佳。
Consideration of the evidence
1. 針對 vemurafenib 在局部晚期或轉移性 BRAF V600 突變陽性惡性黑色素瘤病 人之臨床照護途徑中所具有的地位。委員會自臨床專科醫師處得知：過去 30 年來 dacarbazine 已持續用於第一線處置之中；而儘管其耐受性良好，但 dacarbazine 需要在醫院內透過靜脈途徑給藥。
2. 委員會認為：對於轉移性黑色素瘤患者而言，現有的有效療法種類非常有限，
但也同意目前有越來越多的臨床試驗探討此一疾病的各種新式療法。委員會 自臨床專科醫師處知悉：vemurafenib的疾病反應率 (high disease response rate) 乃高於dacarbazine，而且即使在疾病相當晚期的患者身上，也往往能取得迅 速的症狀改善效果；此外，目前逐步累積中的vemurafenib臨床使用經驗證實 了此藥可為病人帶來其他藥品無法達成的臨床效益 (clinical benefits)。
3. 病人專家指出：vemurafenib可以在數天或數週內緩解症狀，進而改善病人的 生活品質；vemurafenib的副作用比dacarbazine更易於處置；而且由於其為口 服劑型，使用上也比dacarbazine更容易、方便。因此，vemurafenib讓部分病 人有機會返回職場，繼續過正常的生活。委員會已自臨床專科醫師處知悉並 認同：vemurafenib在晚期惡性黑色素瘤的處置上是一項重大變革，且此等病 人族群對於有效的療法有相當大的需求。
臨床效果 (Clinical effectiveness)
1. 委員會曾針對藥廠所提出、與 vemurafenib 臨床有效性有關的研究結果進行考 量。委員會認為，藥廠所提供的療效數據主要都源自 BRIM3 試驗。該試驗顯 示：若採行 2012 年 2 月的數據截斷點，那麼在先前未曾接受治療的晚期或轉 移性疾病人者中，相較於 dacarbazine，vemurafenib 療法可使無惡化存活時間 (PFS) 中位數在統計上顯著延長 5.3 個月（HR：0.38；95% CI：0.32 to 0.46）， 而整體存活時間 (OS) 中位數則延長約 3.3 個月（未截斷 HR：0.76；95% CI：
0.63 to 0.93）。委員會也特別認為對 vemurafenib 療法的反應率會隨著時間提 升，並認同：在 2012 年 2 月的數據截斷點之下，病人對 vemurafenib 療法產 生完全反應的受試者比例為 5.6%，而 2010 年 12 月時則為 0.9%。委員會同 意此療法對於部分病人而言可能具有長期效益，並做出下列結論：對於局部 晚期或轉移性 BRAF V600 突變陽性惡性黑色素瘤而言，vemurafenib 是一項 非常有效的療法。
2. 委員會曾討論 BRIM3 試驗的結果是否可類推到英國地區的臨床醫療實務 上。委員會認為 BRIM3 試驗納入的是 ECOG 體能狀態為 0 或 1 級的病人，
並已針對「ECOG 體能狀態為 2 或 3 級的病人是否可能在英國臨床醫療實務 中接受 vemurafenib 的治療」此一問題進行討論。委員會自臨床專科醫師處知 悉：vemurafenib 的使用對象不太可能僅限於體能狀態良好的病人，因案例研 究已證實即使預後最差的病人仍可自治療中獲益。委員會做出下列結論：
BRIM3 試驗的結果可類推到英國地區的臨床醫療實務上。
3. 針對藥廠所提出的、BRIM3 試驗中的 4 種不同數據截斷點，委員會已加以考 量。委員會已瞭解：數據暨安全監督委員會曾根據一項於 2010 年 12 月進行 的期中分析中、證明 vemurafenib 具有療效的證據，提前終止該試驗，並允許 受試者於疾病惡化後從 dacarbazine 換成 vemurafenib（或其他療法）。
4. 委員會認為：無論數據截斷點為何，vemurafenib 在無惡化存活狀況 (PFS) 和 整體存活 (OS) 狀況等主要療效指標上均優於 dacarbazine，且此等優勢在所 有數據截斷點上都達到統計上顯著。
5. 委員會瞭解：截斷於 2011 年 3 月的數據包含了 15%於疾病惡化後從 dacarbazine 換用 vemurafenib 的受試者，而且儘管 2011 年 10 月和 2012 年 2 月兩種數據截斷點分別提供額外 7 個月和 11 個月的數據，但也包含了較高比 例的、從 dacarbazine 換用 vemurafenib 的受試者（使換藥率上升至 2011 年 10 月的 24%及 2012 年 2 月的 34%）。
6. 臨床專科醫師和藥廠都對委員會提出提醒：利用較晚近之數據截斷點所取得 的整體存活狀況數據不但會受到 dacarbazine 換成 vemurafenib 的換藥行為干 擾，也會因為體內疾病未展現出客觀反應的受試者能夠接受各種其他療法
（包含 ipilimumab〔轉移性黑色素瘤的另一種療法〕和其他研究性 BRAF 抑 制劑療法）而受到干擾。委員會已知悉臨床專科醫師的疑慮，但仍傾向於認 定：2012 年 2 月數據截斷點為 vemurafenib 長期臨床有效性提供較多資訊的 重要性，乃高於相較於先前數據截斷點的數據強健性疑慮。然而，委員會也 同意：在有大量試驗參與者從某種療效有限之藥品換用療效顯著較高之藥品 的情況下，應將前述現象可能對未截斷試驗組之結果所造成的影響納入考量。
7. 委員會曾討論 BRIM3 試驗中的換藥問題。委員會已知悉 dacarbazine 組受試 者可以在疾病惡化後改成接受 vemurafenib 的治療，也瞭解到這種換成更有效 之療法的行為可能干擾 vemurafenib 所帶來之整體存活效益的計算。委員會同 意：應當利用統計模型法或其他技巧，對截斷於 2012 年 2 月的整體存活狀況 結果（其中，vemurafenib 組的整體存活時間中位數估計值為 13.6 個月，而 dacarbazine 組為 10.3 個月〔HR：0.76；95% CI：0.64 to 0.93〕）進行校正，
藉此消弭換藥所造成的干擾。不過委員會也認同：任何以這類技巧獲得的整 體存活時間估計值都還是會有不確定性的問題。
8. 針對藥廠「利用 RPSFT 法，對 BRIM3 試驗中 dacarbazine 組之存活時間估計 值（採用 2012 年 2 月之數據截斷點）進行校正，以避免疾病惡化後將藥品換 成 vemurafenib 的受試者所造成的干擾」之行為。委員會已考量藥廠所概述、
可支撐 RPSFT 法的關鍵前提，以及其相對於 BRIM3 試驗的效度。委員會認 為：藥廠和 ERG 均認同 vemurafenib 療法對死亡率的影響會隨著時間改變，
因此套用單一加速係數的做法可能過度簡化，而且解讀該等結果時應謹慎為 之。為評估以 RPSFT 法取得之 ICER 的合理性，委員會認為整體存活狀況（採 用 2012 年 2 月的數據並以 RPSFT 法校正）的 HR 為 0.64 （95% CI：0.53 to
0.78；p<0.0001），並承認該等數據與利用 2011 年 10 月數據截斷點所算出的 整體存活狀況 HR 一致（截斷後 HR：0.62；95% CI：0.49 to 0.77）。
9. 委員會接著考量利用外部數據（Bedikian 等人〔2011〕）來代表 dacarbazine 臨床有效性的情境，並承認其確實與 BRIM3 試驗的受試族群有相似之處。針 對使用外部試驗而非 BRIM3 試驗現有數據的做法，委員會表示應謹慎進行，
但仍認同：此一做法產生了近似於、但比 RPSFT 法還低的 ICER 數值，得以 信服 RPSFT 法在此例中是合理的處理方式。委員會認同：有證據顯示 vemurafenib 治療下的整體存活時間長於 dacarbazine，並做出下列結論：在各 種為了跨組治療而對 BRIM3 試驗數據進行校正的方法中，RPSFT 法是最合 理的方法，因其分析結果與另一項用以移除跨組治療之影響的間接方法
（Bedikian 等人〔2011〕）一致。
10. 委員會已討論 vemurafenib 相對於 dacarbazine 的效益在治療終止後是否持續 存在，或者反而出現更迅速的疾病惡化現象。委員會認為 ERG 曾討論病人可 能在停用 vemurafenib 療法後，經歷疾病加速惡化的現象。委員會自臨床專科 醫師處知悉：以 vemurafenib 治療後疾病惡化的病人，其體內的腫瘤負荷可能 小於接受 dacarbazine 治療者，因為 vemurafenib 方面可觀察到較高的疾病反 應率。因此，疾病惡化後這些病人可能還是有存活時間上的優勢。臨床專科 醫師亦解釋：部分病人會在停用治療後繼續獲得效益，因為他們會經歷不一 致的惡化現象（若其腫瘤僅有一塊區域〔可獨立接受切除或治療〕惡化，但 其他部分並未惡化）。委員會認為：目前並不確定停止治療後 vemurafenib 的 效 益 是 否 可持 續 存 在或 維 持 其 幅度 ， 但 也同 意 目 前 並無 證 據 顯示 停 用 vemurafenib 治療的病人，其疾病惡化速度會比曾接受 dacarbazine 治療者來得 迅速。
(四) 其他實證資料
1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）[44]
評估日期：2012 年 8 月
結論：SMC 不建議給付 vemurafenib 作為 BRAF V600 突變陽性且無法切除 或已轉移之黑色素瘤的單一治療c。主要因為 SMC 認為廠商未提出足 夠穩健的經濟分析報告，相較於本藥品可提供的臨床好處 (health benefits)，SMC 無法接受廠商提出的藥價。
c 註：原文為 SMC did not accept vemurafenib as monotherapy for the treatment of adult patients with
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population
納入條件：罹患 BRAF V600 突變陽性且無法切 除之黑色素瘤的病人，或發生轉移性疾病的病人。Intervention
口服 vemurafenib 960 mg 每日兩次（每日 8 錠）Comparator
標準療法、安慰劑或最佳支持性照護治療Outcome
主要療效指標：整體存活時間和無惡化存活時間Study design
隨機分派研究依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2013 年 9 月 14 日，以（vemurafenib and melanoma and BRAF and randomized）d做為 關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附錄。
(2) 搜尋結果
在結果部分，僅有一篇為針對「罹患BRAF V600突變陽性且無法切除之黑色 素瘤的病人，或發生轉移性疾病的病人」之非盲性隨機分派研究 [39]。另外，
針對先前接受過全身療法的病人，則有一篇單組、多中心的跨國試驗 [36]，摘 要如後。
1. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation [39]
此為 1 項多中心、隨機、開放標示、活性藥品對照 (active-controlled trial) 試 驗（BRIM3 試驗）；研究期間為自 2010 年 1 月至 2010 年 12 月。共有 675 位受試者以 1:1 的比例被隨機分派至接受口服 vemurafenib (960 mg 每日兩
d ("PLX4032"[Supplementary Concept] OR "PLX4032"[All Fields] OR "vemurafenib"[All Fields]) AND ("melanoma"[MeSH Terms] OR "melanoma"[All Fields]) AND BRAF[All Fields] AND ("random allocation"[MeSH Terms] OR ("random"[All Fields] AND "allocation"[All Fields]) OR
"random allocation"[All Fields] OR "randomized"[All Fields])
次；人數=337）或 dacarbazine (每帄方公尺體表面積 1000 mg，每 3 週靜脈 輸注一次；人數=338) 直到疾病惡化或出現無法耐受之毒性反應為止，並對 兩藥品進行比較。
I.
納入受試資格主要條件包括：罹患第 IIIC 或 IV 期 BRAF V600 突變陽性轉移性黑色素瘤 (其中，僅有 20 位受試者為非 V600E 突變者)、且先前未曾接受治療的成年人身上。且 ECOG 分數為 0 或 1 分。
II. 療效評估指標
主要療效評估指標 (joint primary outcome)：整體存活時間 (overall survival, OS)及無惡化存活時間 (progression-free survival, PFS)。
次要療效指標 (Secondary outcomes) 則包含：經確認之最佳整體反應率
（confirmed best overall response rate）、反應持續時間 (duration of response)，以及反應出現前所經時間 (time to response)。
III. 結果 (根據 2010 年 12 月之數據截斷點)：
主要療效評估指標
接受vemurafenib的治療可使死亡率達到統計上顯著的降低（HR：0.37；
95% 信賴區間〔CI〕：0.26 to 0.55；p<0.001）。
於6個月時，vemurafenib組的整體存活率為84%（95% CI：78 to 89%）， 而dacarbazine組為64%（95% CI：56 to 73%）。
接受vemurafenib治療者也在腫瘤惡化率方面呈現統計上顯著的降低
（HR：0.26；95% CI：0.20 to 0.33；p<0.001）。
無 惡 化 存 活 時 間 中 位 數 估 計 值 （ 於 549 名 受 試 者 中 評 估 而 得 ） 在 vemurafenib組內為5.32個月（95% CI：4.86 to 6.57），而dacarbazine組則 為1.61個月（95% CI：1.58 to 1.74）。接受vemurafenib組在疾病惡化的 HR為0.26；95% 信賴區間〔CI〕：0.20 to 0.33；p<0.001）。
次要療效指標
有439名受試者可算出經確認腫瘤反應此項次要療效指標 (secondary outcome)。
在vemurafenib治療組219名受試者中，有106人（48%；95% CI：42 to 55%）
產生經確認之客觀反應（包含產生完全反應者2人，以及產生部分反應 者104人），且反應出現前所經時間的中位數為1.45個月。
而在接受dacarbazine治療的220名受試者中，則僅有12人（5%；95% CI：
