文 │彰基兒童醫院兒童過敏免疫風濕科 蔡易晉主任
呼氣一氧化氮
(FENO)
於兒童過敏氣喘臨床運用發展
台
灣 過 敏 氣 喘 的 盛 行 率 有 逐 年 上 升 的 現 象， 根 據 科 技 部 與 彰 化 縣 政 府 衛 生 局 委 託2016 年彰化縣國中小學童 過 敏 氣 喘 疾 病 盛 行 率 與 環 境 影 響 調 查 研 究(CARE study)， 發 現 學 童 過 敏 性 氣 喘 症狀之『現在喘鳴症狀』問卷約佔所有學 童6.6% 盛 行 率，『 過 去 曾 經 喘 鳴 症 狀 』 約佔所有學童 16.6% 盛行率，而追蹤比較 2007 年 學 童『 過 去 曾 經 喘 鳴 症 狀 』 學 童 11.9% 盛行率有明顯上升，代表環境影響 可能是造成氣喘盛行率增加因素。氣喘是 兒童最常見的慢性疾病，若能提早找出氣 喘孩童、早點加以治療，對其日後疾病控 制 更 有 幫 助， 可 避 免 未 來 氣 道 變 形 與 肺 功能受損。 氣喘的主要定義為呼吸道的『慢性發 炎』，合併『氣道過度敏感』與『反覆氣道 阻塞』。氣喘是一種異質性很大的疾病，最 主要的兩項臨床表徵為『喘鳴、呼吸急促、 胸悶、咳嗽』與『呼氣氣流受阻』，這些 症狀的發生頻率及嚴重度會隨著時間而有 所變化。現有臨床使用肺功能(spirometry) 與 支 氣 管 刺 激 檢 查(hyperresponsiveness test)，主要提供呼氣氣流阻塞與氣道敏感證 影響FENO 濃度判讀相關疾病與因素【表一】 FENO 下降 FENO 上升 疾病因素Primary ciliary dyskinesia Cystic fibrosis Bronchiectasis Corticosteroid use Omalizumab Anti-leukotriene agents NOS inhibitors Asthma Allergic rhinitis Atopic dermatitis
Nonasthmatic Eosinophilic bronchitis Upper respiratory tract infection
非疾病因素 Repeated Spirometry Exercise Provocation test Sputum induction Airway obstruction Smoking Obesity Age Race
Ingestion of nitrite/nitrate foods Air pollution exposure
52 兒科最前線︱ FRONTLINE PEDIATRICS 封面故事
據，然而無法因此得知氣道過敏發炎狀況。『呼 氣一氧化氮濃度』(Fractional nitric oxide, FENO) 的測量是一種評估『呼吸道嗜酸性過敏氣道發 炎 』(eosinophilic airway inflammation) 的 非 侵 入性方法並可得知對『吸入型類固醇(Inhaled corticosteroids, ICS)』反應的可能性。2020 美國 國家衛生院(National Institutes of Health) 氣喘診 療指引指出，檢測FENO 值可用作氣喘診斷與監 測的參考『輔助工具』。
人 體 內 因 性 一 氧 化 氮(NO) 的 製 造 是 通 過『 一 氧 化 氮 合 成 酶（Nitric oxide synthase, NOS）』作用將 L– 精氨酸 (L–arginine) 轉化為 L– 瓜氨酸(L–citrulline) 而產生的。氣喘患者過敏發 炎細胞包含『嗜酸性白血球』與呼吸道黏膜上皮 細胞會增加(up–regulation)『誘發一氧化氮合成 酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)』，進而 增加呼氣中的一氧化氮濃度。過去FENO 檢查原 理是採用『化學發光法(chemiluminescence)』， 因機器需製造臭氧與NO 產生光化學反應相當笨 重。現有(NIOX system®) 利用電化學晶片的掌 上型裝置則非常方便於臨床應用，單一次的呼吸 便可測量FENO 值而且結果重現性佳。FENO 檢 測時由吹嘴吸入不含NO 的空氣到『全肺量 (total lung capacity)』後，隨即以一固定速度（50 mL/s） 吹氣至儀器中。在吹氣過程中需對抗儀器所產生 的固定反向正壓，受試者的軟顎會因此關閉避免 鼻腔中NO 汙染檢測的樣本。FENO 值的升高和 降低受到多種因素的影響：富含硝酸鹽的飲食會 增加FENO 濃度，因此檢測前 2 小時建議受測者 勿食用香腸、火腿、培根、醃魚等醃清食物。另 外肺功能(spirometry) 檢測也會減少 FENO 濃度， 因此建議應在FENO 檢查前施做。過敏氣喘等異 位性疾病會明顯增加FENO 濃度，而使用皮質類 固醇、吸煙與纖毛運動障礙疾病會降低FENO 濃 度，相關影響FENO 檢測值判讀因素整理於【表 一】。根據美國胸腔醫學會所建議的指引，正常 成人FENO 檢測值小於 25ppb 的值（兒童 <20 ppb），而 FENO 中間值在成人為 25 至 50 ppb （兒童20–35 ppb），成人中高值大於 50 ppb（兒 童>35 ppb）【表二】。 氣喘的診斷需要整合臨床症狀和病程，氣 喘的初始檢測應包括『肺功能測定和支氣管擴 張劑的給藥』。美國國家衛生院氣喘指引建議當 氣喘診斷仍不確定時（根據病史，理學檢查和 肺功能測定，或者病人無法進行肺功能測定）， FENO 可用作『第 2 型過敏氣喘』輔助診斷的工 具。針對FENO 臨界值對過敏性氣喘診斷整合研 究分析，小於20 ppb 與 20 至 29 ppb 的 FENO 濃度臨界值，敏感度約從0.78 到 0.61 不等，特 異性約為0.79 至 0.89。FENO 測量在預測『咳 嗽變異性氣喘』患者時，特異性0.85 較高於靈 敏度0.72。有研究證實常年性過敏性鼻炎或氣 喘患者的FENO 值大於 34 ppb，可能具有陽性 『可逆性支氣管擴張反應』結果。值得注意單一 的FENO 檢測結果不能作為氣喘診斷，需要結合 臨床資訊來綜合判斷；例如『非嗜酸性氣喘』的 病人檢測FENO 值可能不會上升，而『過敏性鼻 炎患者』的FENO 值會偏高，是臨床判讀 FENO 值的主要混淆因素。根據筆者臨床與學童氣喘 篩檢研究中發現，無氣喘臨床表徵而出現異常高 FENO 檢驗值學童，大部分是『鼻甲肥厚過敏性 鼻炎』患者，可能解釋原因為『嚴重過敏性鼻炎』 會增加下呼吸道過敏發炎。而且這些高FENO 檢 驗值病人血液過敏原檢驗可發現幾乎與『塵蹣』 過敏有高度相關性，代表台灣地區塵蹣對學童 呼吸道過敏發炎反應佔重要角色。 FENO 檢測值判讀臨床建議【表二】
低濃度的FENO 中間濃度的FENO 高濃度的FENO 兒童（12 歲以下）<20 ppb 大人（12 歲以上）<25 ppb 兒童（12 歲以下）20-35 ppb大人（12 歲以上）25-50 ppb 兒童（12 歲以下）>35 ppb大人（12 歲以上）>50 ppb 有症狀的病人較不可能受益於ICS 的治療；需考慮其他診斷的可能性 需小心判讀；可根據臨床判斷開始 ICS 的治療及追蹤 FENO 的變化 有症狀的病人較可能受益於ICS 的 治療；需考慮檢測是否存在特定的 過敏原
( 資料來源：台灣氣喘治療指引 ); ppb: parts per billion.
*17022B FENO 檢測，目前健保給付於 6 至 12 歲的確診氣喘兒童患者每年至多 3 次檢測 FENO。
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研究證實FENO 較專一於『嗜酸性白血球』 所引發的氣道發炎反應，也就是對『吸入型類固 醇反應較好』的族群，所以在某些臨床狀況下可 用來調節『吸入型類固醇』的劑量。在臨床實務 可利用FENO 檢測了解反應氣喘病童氣道過敏發 炎現狀，並提高ICS 順從度。有研究發現 FENO 與尚未接受『氣喘控制型藥物』的兒童『氣喘控 制測試』有相關性，有症狀的氣喘病人其FENO 值升高，則代表示呼吸道處於未受控制的過敏 發炎狀態，主要原因可能是對於ICS 藥物的順從 性很差或可能是ICS 藥物的技巧不足。從我們研 究發現因氣喘急性發作住院病童，有相當程度 病童ICS 藥物順從度不良且有較高 FENO 值。在 氣喘控制不良患者，FENO 值檢測可以提高家長 對氣喘兒童氣道過敏發炎了解，並讓臨床照護 醫師更容易說服家長使用ICS 藥物。
GINA (Global Initiative for Asthma) 氣 喘 指 引指出過敏性氣喘患者使用ICS 合併有升高的 FENO 數值為『氣喘惡化』的危險因子。2016 年 的實症醫學資料庫(Cochrane) 研究，比較現有 文獻關於FENO 與傳統基於『氣喘指引的臨床症 狀或肺功能管理』是否更能調控氣喘抗發炎治 療。它的結論是發現，根據FENO 調控氣喘控制 型藥物可降低兒童氣喘發作的頻率，但對日常 臨床症狀或吸入皮質類固醇劑量使用並沒有影 響。美國國家衛生院氣喘指引建議氣喘患者的 監測追蹤和治療計畫的制定，FENO 的測量可被 考慮作為『評估不受控制的氣喘、ICS 藥物順從 性、減少氣喘惡化的風險並支持氣喘藥物降階 療法』，並建議每2 到 3 個月監測一次。目前台 灣健保給付FENO 檢測於 6 至 12 歲的確診氣喘 兒童患者每年至多 3 次檢測 FENO 值。 參考文獻
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nonadherence in acute asthmatic children. Tsai YG, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2017;118:521-523.e2. 現職 • 彰基兒童醫院兒童過敏免疫風濕科主任 • 中山醫學大學醫學系部定副教授 • 台灣兒童過敏氣喘免疫及風濕病醫學會理事 學歷 • 陽明大學臨醫所醫學博士 經歷 • 三軍總醫院小兒科主治醫師 • 「SNQ 國家品質標章」認證 – 彰基兒童醫院 「全方位兒童氣喘精準照護團隊」主持人 • 國際醫院評鑑 (JCI) 認證合格 – 兒童氣喘臨床 照護計畫(Childhood Asthma CCPC) 主持人
