行政院國家科學委員會補助專題研究計畫成果報告
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利 用 添 加 物 來 控 制 藥 物 透 膜 速 率 -輸 送 機 制 之 探 討
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計畫類別：■個別型計畫 □整合型計畫
計畫編號：NSC 89－2214－E－002－036－
執行期間： 88 年 8 月 1 日至 89 年 7 月 31 日
計畫主持人：王大銘
共同主持人：
本成果報告包括以下應繳交之附件：
□赴國外出差或研習心得報告一份
□赴 大 陸 地 區 出 差 或 研 習 心 得 報 告 一 份
□出席國際學術會議心得報告及發表之論文各一份
□國際合作研究計畫國外研究報告書一份
執行單位：國立臺灣大學化學工程系
中 華 民 國 89 年 10 月 30 日
行政院國家科學委員會專題研究計畫成果報告
利 用 添 加 物 來 控 制 藥 物 透 膜 速 率 -輸 送 機 制 之 探 討
Contr ol of the dr ug per meation r ate by additives
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investigation on the tr anspor t mechanism
計劃編號: NSC 89-2214-E-002 –036
執行期間: 88年8月1日至89年7月31日
主持人: 王大銘 臺灣大學化工系
計畫參與人員：王靜亞 臺灣大學化工系
計畫參與人員：鍾欣航 中原大學化工系
一、中文摘要 本 研 究 分 為 兩 部 份 ， 一 部 份 是 探 討 在 親 水 性 藥 物 溶 液 中 (theophylline) 添 加 疏 水 性 藥 物 (benzocaine) 來 提 高 親 水 性 藥 物 透 過 疏 水 性 薄 膜 的 速 率；另 一 部 份 則 是 在 藥 物 溶 劑 中 添 加 界 面 活 性 劑 來 改 變 藥 物 透 膜 速 率。結 果 顯 示 添 加 benzocaine 可 以 大 幅 提 高 theophylline 在 PU 膜 及 EVAc 膜 中 的 透 過 速 率，而 其 提 升 的 機 制 是 源 自 於 benzocaine 的 透 過 可 攜 帶 theophylline 透 過 ， 此 種 攜 帶 作 用 與 藥 物 間 的 作 用 力 有 十 分 密 切 的 關 係。添 加 界 面 活 性 劑 亦 可 改 變 藥 物 的 透 膜 速 率，但 其 主 要 機 制 是 界 面 活 性 劑 會 改 變 溶 媒 對 膜 材 的 膨 潤 度，提 高 膨 潤 度 的 界 面 活 性 劑 可 提 高 藥 物 透 膜 速 率，減 少 膨 潤 度 者 則 降 低 速 率。 關 鍵 詞 ： 藥 物 控 釋 ， 添 加 物 ， 界 面 活 性 劑 ， 攜 帶 作 用 ， 膨 潤 現 象 Abstr actIn this work, benzocaine (a hydrophobic drug) was added in the donor cell to enhance the permeation flux of theophylline (a hydrophilic drug) in the EVAc and PU (hydrophobic) membranes. It was observed that the theophylline flux could be greatly enhanced when benzocaine was added in the drug formula. Evidence was obtained showing that the enhancement effect on theophylline flux was originated from the
synergetic transport of benzocaine and theophylline. Data were also obtained indicating that the synergetic transport was strongly related to the interaction between the drugs involved. Besides, the addition of surfactants in the drug formula could also change the drug permeation rate. The effect stemmed from that the addition of surfactant could affect the swelling of membranes. Surfactants increasing the degree of swelling would enhance the drug permeation rate. And surfactants decreasing the degree of swelling would have the opposite effect.
Keywor d s: controlled release, additive,
surfactant, synergetic effect, swelling
二、計畫緣由與目的 在 儲 槽 式 的 藥 物 控 釋 系 統 中 ， 藥 物 通 常 是 溶 於 溶 媒 中，再 以 能 夠 控 制 釋 放 速 率 的 薄 膜 包 覆 [1]。會 影 響 藥 物 透 過 速 率 的 最 主 要 因 素 是 薄 膜 的 物 理 化 學 性 質 [2]；亦 有 研 究 顯 示 所 用 的 溶 媒 對 藥 物 的 溶 解 度 及 對 薄 膜 的 膨 潤 度，對 藥 物 透 膜 速 率 亦 有 十 分 重 要 的 影 響 [3]。在 大 部 分 相 關 研 究 中，均 是 對 單 一 藥 物 系 統，來 探 討 上 述 膜 材 性 質 及 溶 媒 性 質 對 透 膜 速 率 的 影 響。但 是 實 際 應 用 上，在 藥 物 的 配 方 中，有 可 能 會 利 用 兩 種 藥 物 來 增 加 療 效 [4]，或 是 如 在 穿 皮 投 藥 系 統 中，添 加 促 進 劑 (enhancer) 來 提 高 給 藥 速 率 [5]。在 這 些 情 況 下，則 必 須 考 量 藥 物
與 藥 物 間，或 藥 物 與 添 加 劑 間，以 及 添 加 劑 -溶 媒 -薄 膜 間 的 交 互 作 用 對 藥 物 透 膜 速 率 的 影 響。本 研 究 的 主 要 目 的 是 探 討 在 藥 物 配 方 中 加 入 其 它 藥 物 以 及 加 入 界 面 活 性 劑 作 為 添 加 劑 時，藥 物 透 膜 速 率 所 受 到 的 影 響，並 探 討 其 影 響 的 機 制 。 三、研究方法 系 統 選 取 在 探 討 添 加 其 他 藥 物 對 原 來 藥 物 透 膜 速 率 之 影 響 時，所 用 的 藥 物 是 親 水 性 的 theophylline， 所 用 的 膜 材 是 PU 及 EVAc（ 疏 水 性 膜 材 ）。由 於 親 水 性 藥 物 在 疏 水 性 膜 材 中 的 溶 解 性 較 小 ，因 此 透 膜 速 率 較 低，在 藥 物 配 方 中 加 入 疏 水 性 藥 物 benzocaine， 探 討 其 是 否 能 有 效 提 高 theophylline 之 透 過 速 率。另 外 在 界 面 活 性 劑 添 加 方 面 ， 所 用 的 膜 材 是 疏 水 性 PU 及 親 水 性 Nylon-4， 在 藥 物 配 方 中 加 入 不 同 親 疏 水 性 的 界 面 活 性 劑，探 討 對 疏 水 性 藥 物 nitroglycerin 及 親 水 性 藥 物 theophylline 透 過 速 率 的 影 響 。 薄 膜 製 備
EVAc 高 分 子 由 Aldrich Co. 購 得，其 vinyl acetate 的 含 量 是 40％ 。 PU 自 行 合 成 ， 係 用 H1 2MDI 為 硬 質 段 ， HTPB 為 軟 質 段 ，1,4-BD 為 鏈 延 長 劑 所 合 成，合 成 之 方 法 可 參 考 [6]。 Nylon-4 則 是 由 丁 內 醯 胺 (2-pyrrolidone) 加 入 氫 氧 化 鉀 及 二 氧 化 碳 所 合 成，合 成 之 方 法 可 參 考 [7]。薄 膜 係 以 乾 式 法 製 成，將 靜 置 後 之 高 分 子 溶 液 倒 在 玻 璃 板 上，以 刮 刀 刮 膜 ， 迅 速 移 至 烘 箱 ， 讓 溶 劑 揮 發 成 膜 。 藥 物 透 過 實 驗 利 用 side-by-side cells 來 量 測 藥 物 透 膜 速 率，詳 細 的 實 驗 裝 置 與 步 驟 請 參 考 【 8】 。 單 一 藥 物 濃 度 的 量 測 是 用 UV， 而 多 種 藥 物 存 在 時 ， 則 是 用 HPLC 先 分 離 再 量 測 濃 度 。 膨 潤 度 量 測 將 薄 膜 放 入 溶 液 中 ， 置 於 恆 溫 震 盪 槽 中 24 小 時 ， 使 膨 潤 達 平 衡 ， 量 測 膨 潤 前 後 薄 膜 之 重 量，計 算 單 位 乾 膜 重 所 吸 的 液 體 重，定 義 為 薄 膜 之 膨 潤 度 。 四、結果與討論 疏 水 性 藥 物 對 親 水 性 藥 物 透 過 疏 水 性 薄 膜 的 促 進 作 用 將 theophylline 溶 於 乙 醇 水 溶 液 中，置 於 side-by-side cells 中 的 donor cell，receptor cell 中 置 入 與 donor cell 濃 度 相 同 的 乙 醇 水 溶 液（ 不 含 藥 ）， 量 測 receptor cell 中 theophylline 濃 度 隨 時 間 的 變 化，其 斜 率 即 是 藥 物 透 膜 速 率 ， 所 得 之 結 果 如 Fig. 1、 Fig. 2 所 示 。 Fig. 1 中 的 溶 媒 是 含 95wt%乙 醇 的 乙 醇 水 溶 液， 相 較 於 Fig. 2 中 含 47wt%乙 醇 的 溶 媒 ， 對 EVAc 具 有 較 高 的 膨 潤 度 ， 因 此 Fig. 1 中 theophylline 的 透 過 率 較 Fig. 2 為 高 。 當 配 方 中 無 benzocaine 時 ， theophylline 的 透 膜 速 率 較 低 ， 而 在 donor cell 中 加 入 benzocaine 後 ， 透 膜 速 率 有 明 顯 的 提 升，對 以 47wt%乙 醇 水 溶 液 為 溶 媒 之 系 統 所 產 生 的 效 果 (提 升 約 十 倍 )較 以 95wt%乙 醇 水 溶 液 為 溶 媒 之 系 統（ 提 升 約 四 倍 ）要 更 明 顯 。 若 將 膜 材 改 為 PU， 類 似 的 提 升 效 果 依 然 存 在 。 除 了 benzocaine 外，在 donor cell 中 加 入 nitroglycerin 亦 會 有 提 升 的 效 果，但 提 升 的 效 果 遠 低 於 benzocaine。透 過 FTIR 的 分 析 ， 可 發 現 benzocaine 與 theophylline 間 有 很 強 的 作 用 ， 而 nitroglycerin 與 theophylline 間 的 作 用 較 弱 ， 可 知 上 述 的 提 升 效 果，與 藥 物 間 的 作 用 有 十 分 密 切 的 關 係 。 促 進 效 用 的 機 制 產 生 促 進 效 用 的 可 能 機 制 有 許 多：如 疏 水 性 藥 物 可 能 會 塑 化 疏 水 性 薄 膜，或 增 加 膜 材 的 膨 潤 度，以 及 提 高 theophylline 在 膜 中 的 分 配 係 數
等。但 如 果 是 屬 於 上 述 機 制，在 donor
cell 及 receptor cell 中 同 時 加 入
benzocaine， 提 昇 效 果 應 仍 然 存 在 ， 甚 至 更 高 ， 但 由 Fig.1 及 Fig.2 可 看 出 ， 在 donor cell 及 receptor cell 中 同 時 加 入 benzocaine， 提 昇 效 果 完 全 消 失，所 以 顯 然 並 非 由 上 述 機 制 產 生 提 昇 效 果 。 合 理 的 提 昇 機 制 應 是 benzocaine 對 theophtlline 的 攜 帶 作 用 :只 在 donor cell 中 置 入 benzocaine 時，因 膜 兩 端 有 濃 度 梯 度，benzocaine 可 透 過 薄 膜 ， 攜 帶 theophylline 一 起 透 過 ； 而 donor cell 與 receptor cell 中 同 時 加 入 benzocaine， 濃 度 梯 度 消 失 ， benzocaine 不 再 透 過 薄 膜 ， 無 法 產 生 攜 帶 作 用，故 沒 有 提 昇 效 果。根 據 上 述 機 制 ， benzocaine 透 過 速 率 的 提 昇 ， 應 可 促 進 theophylline 透 過 速 率，實 驗 結 果（ Fig.3）完 全 支 持 上 述 推 論 。 界 面 活 性 劑 的 影 響 當 界 面 活 性 劑 加 入 藥 物 配 方 中 ， 亦 可 有 效 地 調 整 藥 物 透 膜 速 率，當 界 面 活 性 劑 只 加 於 donor cell 中 時 ， 效 應 較 小，而 同 時 加 於 donor 及 receptor cells 中 時，趨 勢 相 同，但 效 應 明 顯 較 大 ， 實 驗 結 果 示 於 Fig.4 中 。 當 疏 水 性 界 面 活 性 劑（ span 20，span 80）加 入 時 ，可 提 昇 藥 物 透 膜 速 率；而 加 入 親 水 性 界 面 活 性 劑（ Tween 80）則 會 降 低 藥 物 透 膜 速 率 。 Fig.4 中 所 採 用 的 藥 物 是 nitroglycerin（ 疏 水 性 ） ， 將 藥 物 換 為 theophylline（ 親 水 性 ） 時 ， 可 觀 察 到 相 同 趨 勢 的 效 應 (Fig.5)；若 將 膜 材 由 PU 膜 換 為 EVAc 膜（ 二 者 均 為 疏 水 性 ），趨 勢 亦 相 同 ； 但 若 膜 材 為 Nylon4（ 親 水 性 ）時，則 加 入 親 水 性 界 面 活 性 劑 反 而 可 以 提 昇 theophylline 透 膜 速 率 。 上 述 提 升 效 應 的 機 制 是 源 自 於 界 面 活 性 劑 會 改 變 溶 媒 對 薄 膜 的 膨 潤 度，當 膨 潤 度 提 高 時 ，藥 物 速 率 提 升，膨 潤 度 降 低 時 ， 藥 物 速 率 降 低 。 五 、參考文獻
[1] Baker, R.W. , Controlled Release of
Biological Active Agents, Wiley, New
York, (1987).
[2] Flynn, G.L., S. H. Yalkowsky, and T. J.
Roseman, J. Pharm. Sci., 63 ,479 (1974).
[3] Chen, S.X. and R.T. Lostritto, J. Control
Release, 38, 185 (1996).
[4] Chen, G.S., D.D. Kim, and Y.W. Chien, J.
Control Release, 34, 129 (1995).
[5] Y. W. Chien, in: Y. W. Chien (Ed), Novel
Drug Delivery Systems, Marcel Dekker,
New York, (1992).
[6] Huang, S.L. and J.Y. Lai, J. Appl. Polym.
Sci., 64, 1235 (1997).
[7] Lai, J.Y., T.C. Chang, Z.J. Wu, and T.S.
Hsieh.H. J. Appl. Polym. Sci., 32, 4709 (1986).
[8] Wang, D.M., H.M. Yeh, and J.Y. Lai, J.
Chin. Inst. Chem. Engrs., 29, 337
(1998). 六 、圖表 Cum u lat iv e am o u n t o f th eo p h y ll in e ( µ g /c m 2) 0 50 100 150 200 250 0 1000 2000 3000 4000 5000 Time (min.)
Fig.1 Cumulative amount of theophylline permeating through EVAc membranes. n≧
(medium contains 95 wt% of ethanol) ( )without benzocaine.
( )with benzocaine (only in donor)
( )with benzocaine(in donor and receptor)
C u m u la ti v e am o u n t o f th eo p h y ll in e ( µ g /c m 2) 0 50 100 150 200 250 300 0 500 1000 1500 2000 2500 Time (min.)
Fig.2 Cumulative amount of theophylline permeating through EVAc membranes.n≧3,
(0.5 wt% of theophylline in the donor) (medium contains 47 wt% of ethanol) ( )without benzocaine.
( )with benzocaine (only in donor)
( )with benzocaine(in donor and receptor)
Fig.3 Relationship between the theophylline flux and the benzocaine flux
Cum ulative a mount of N TG （μ g / cm 2 ） 0 1 2 3 4 0 1000 2000 3000 4000 5000 Time（hr）
Fig.4 Effect of the addition of surfactant on
the nitroglycerin permeation rate through PU membranes. ● ： No surfactant；□：Tween80；:：Span20； ▲：Span80 ；n≧4 Cum ulative a mount of Theop hy ll in e （μ g / cm 2 ） 0 2 4 6 0 1000 2000 3000 Time（hr）
Fig.5 Effect of the addition of surfactant on
the theophylline permeation rate through PU membranes. ● ： No surfactant；□：Tween80；:：Span20； ▲：Span80；n≧4
0 20 40 60
Flux of benzocaine (ug/cm2*t)
0 20 40 60 F lu x o f th eo p h y ll in e (u g /c m 2* t)
