有機催化連鎖反應與外消旋化合物之光學分割
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(2) 有機催化連鎖反應與外消旋化合物之光學分割 第一章. 導論 .......................................................1. 1-1 前言........................................................1 1-2 有機催化劑的發展與應用 .......................................3 1-3 不對稱胺催化反應 .............................................9 1-4 有機催化劑在連鎖反應的應用.................................12 1-5 光學分割反應介紹.........................................17 1-6 研究動機...................................................21 第二章. 實驗結果與討論...........................................22. 2-1 不對稱連鎖反應與光學分割 .............................22 2-1-1 有機催化劑製備 ......................................23 2-1-2 起始物 nitroallylic acetate 的製備........................25 2-1-3 溶劑效應(1).........................................26 2-1-4 戊二醛之當量數及催化劑量效應.........................28 2-1-5 添加劑效應(1).......................................29 2-1-6 催化劑篩選..........................................32 2-1-7 溶劑效應(2) .........................................34 2-1-8 添加劑效應(2) .......................................36 2-1-9HPLC 光譜分析......................................38 2-1-10 取代基效應..........................................39 2-2 絕對立體組態鑑定.........................................41 2-2-1 起始物立體組態鑑定..................................41 2-2-2 產物立體組態鑑定....................................43 2-3 反應機構探討.............................................43 2-4 結論.....................................................46.
(3) 第三章. 實驗部分 .................................................47. 3-1 分析儀器及基本實驗操作...................................47 3-2 實驗步驟及光譜數據.......................................49 3-2-1 有機催化劑 92 製備...................................49 3-2-2 起始物 nitroallylic acetate87 製備........................50 3-2-3. 不對稱有機催化連鎖反應及光學分割反應之實驗步驟....51. 3-3 參考文獻.................................................67 附錄一、 1H-NMR、13C-NMR 光譜..................................70.
(4) 摘要 有機催化連鎖反應和光學分割結合是很有趣的反應類型。本實驗使用醋酸硝 基丙烯酯外消旋混合物和戊二醛，以催化劑 50 催化，進行 SN2’-Michael 共軛加 成-脫去連鎖反應，得到高立體選擇性四取代基環戊烯衍生物(高達 96% ee 和 12:1 dr)。回收反應性較低的起始物，同樣得到高光學純度(高達 99% ee)。在文 獻上，此反應是第一次利用不對稱有機催化經由 SN2’-Michael 共軛加成-脫去連 鎖反應，合成高選擇性環戊烯衍生物，並且得到光學分割效率(s)高達 143。. 關鍵字： 光學分割 有機催化 連鎖反應 Michael 加成反應 環戊烯.
(5) Abstract The combination of organocatalytic cascade reaction and kinetic resolution is conceptually new in organocatalytic reaction. Treatment of racemic nitroallylic acetates 87 with glutaraldehyde 90 in the presence of a catalyst 50 to give tetrasubstituted cyclopentenes 118 with high to excellent stereoselectivities (up to 96% ee and 12:1 dr) via sequential SN2'-Michael process. The less reactive enantiomeric substrates were generally recovered with good to excellent optical purities (up to 99% ee). This is the first organocatalytic process for the synthesis of functionalized. cyclopentenes. with. excellent. stereoselectivities. via. an. SN2′-Michaelconjugate addition-elimination process. The selectivity factors (s) for the reaction ranged from 50 - 143.. Key word： Kinetic resolution Organocatalysis Cascade Michael reaction Cyclopentene.
(6) 縮寫表 Abbreviation. Chemical Name. Chemical Structure. Ac. acetyl. Boc. t-butoxycarbonyl. CSA. Camphorsufonic acid. DCC. dicyclohexylcarbodiimide. DMAP. N,N-dimethylaminopyridine. DMF. N,N-dimethylformamide. DMSO. dimethylsulfoxide. dr. diastereomeric ratio. NA. ee. enantiomeric excess. NA. MS. molecular sieves. NA. MTBE. methyl t-butyl ether. p. para. Tf. trifluoromethanesulfonyl. TFA. Trifluoroacetic acid. THF. tetrahydrofuran. Ts. p-toluenesulfonyl. NA.
(7) . 第一章. 導論. 1-1 前言 有機化學是化學領域中極重要的分支，與日常生活食、衣、住、行息息相關。舉 凡食品、電子材料、塑膠原料、藥品、化妝品等等生活用品皆與有機化合物有關， 有機化學的發展影響著時代的演進。 長久以來，存在著化學只能合成無機物的生命力學說，1828 年，弗里德里希·維 勒(Friedrich Wöhler)以無機物氰酸鉀(potassium cyanate)與硫酸銨(ammonium sulfate)合成尿素(urea)分子，破除有機物只能經由生命體產生的迷思，打破有機 / 無機化學的界線，開啟了有機化學的另一頁。1858 年，庫柏 (Couper) 提出， 有機分子中碳原子為四價，且相互建結成碳鏈的理論。而後 1874 年，范特霍夫 (Vant Hoff) 和勒貝爾 (Lebel)分別提出有機分子以碳原子為中心，組成一正四 面體結構。在此正四面體架構中，如果碳原子上四個鍵結的原子或基團不相同時， 則形成兩種空間排列組合的分子。兩種分子之間，如同左右手一般，互為鏡像， 在空間排列上無法重疊，此類分子之組成原子，鍵結順序及結構皆相同，但是各 原子空間排列不同，具有手性 (chirality) 性質，此類分子稱為鏡像異構物 (enantiomer)。. 圖一、鏡像異構物. 自然界中，大部分的生物大分子皆為手性性質，具有光學活性，例如：蛋白 1 .
(8) . 質、醣類、核酸、盤尼西林、賀爾蒙等等。人體裡的醣類分子以右旋形式存在， 蛋白質中的氨基酸，除了不具有掌性中心 (chiral center) 的甘胺酸之外，其他胺 基酸皆以左旋形式存在。生物體對互為鏡像，且具生物活性的分子認知不同。例 如，人體是一個手性的環境，當藥物分子進入人體，經由人體中的受體辨識 (recognition) 後，後續作用衍生藥物療效。許多具有手性藥物分子，往往只有單 一鏡像異構物，具有生理活性，其鏡像異構物是不具藥效的，還可能具有毒性， 產生嚴重的副作用。萘普生(naproxen) 是一種非類固醇的消炎藥，用來舒緩疼 痛、發炎，治療關節炎、痛風等等病症。其鏡像異構物既不具有止痛療效外，對 肝臟具有嚴重的傷害。在 1960 年代，發生手性藥物以外消旋混合物 (racemic mixture) 形式服用，造成難以彌補不幸事件。當時，沙利竇邁 (thalidomide) 以 外消旋混合(R-沙利竇邁 和 S-沙利竇邁)方式提供孕婦使用，作為抗妊娠反應藥 物，舒緩孕婦嘔吐現象。R-沙利竇邁具有良好的鎮定效果，S-沙利竇邁則會造成 嚴重的畸胎性。在當時造成許多懷孕的婦女服用後，生出四肢萎縮畸形的海豹嬰 悲劇。不過既使服用 R-沙利竇邁，在人體內鏡像異構物仍會互相轉換，無法避 免畸胎性的發生。近年來，相關研究發現，沙利竇邁能抑制血管新生的作用，應 用在癌症治療上，再度引起大家的注意。所以，鏡像異構物的性質在藥物化學研 究是重要的課題，這也凸顯製備單一高純度鏡像異構物的重要程度。. 圖二、S-沙利竇邁和 R-沙利竇邁的化學結構. 2 .
(9) . 1-2 有機催化劑的發展與應用 有機合成方法中，製備高純度鏡像異構物，不對稱合成是最廣泛使用的技術， 在天然物全合成及藥物合成中占重要的地位。不對稱合成方法可分為三種：(1) 對掌輔助劑 (chiral auxiliary) ─利用對掌輔助劑與反應物共價鍵結後，進行反應， 得到單一鏡像產物，再將對掌輔助劑由產物分子中切除回收。(2) 對掌試劑 (chiral reagent) ─由手性分子製成反應試劑，進行不對稱合成反應。 (3) 對掌 催化劑 (chiral catalyst) ─使用少量催化劑活化反應物，以催化方式獲得單一鏡 像產物。三種不對稱合成方法中，對掌催化劑只需少量試劑，即可產生大量的不 對稱產物，是最經濟環保的不對稱合成方法，但是其挑戰性亦最高。 在一個世紀之前，使用有機小分子做為催化劑，進行合成反應已被人們熟知。 1. 1896 年，克諾維納蓋爾(Emil Knoevenagel) 發現，使用等當量的苯甲醛 2 和乙. 醯乙酸乙酯 7，加入催化量的哌啶(piperidine) 6 進行反應，得到縮合產物亞苯甲 基丙二酸二乙酯 (Diethyl benzylidenemalonate) 5。此反應為製備,-不飽和化 合物常用方法之一。之後，胺催化反應發展如圖四所示。. 圖三、Knoevenagel 縮合反應 3 .
(10) . 圖四、胺催化反應發展之里程碑. 早 期 的 有 機 催 化 例 子 ， 以 Z.G. Hajos 和 D.R. Parrish 等 團 隊 發 展 的 Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert 反應最被人們熟知。Hajos 和 Parrish 使用非 手性的三酮 9 為起始物，以 L-脯胺酸 8 做催化劑，進行分子內的羥醛反應 (aldol reaction)，得到產率 99%、93% ee 的雙環酮醇產物 14。而此反應的反應機制一 直存在爭議，Hajos (1974) 當時提出，以半縮胺的過渡態進行反應，Agami (1984) 提出，經由烯胺中間體，且由另一個脯胺酸分子參與質子轉移進行反應， Houk(2001) 則提出，只有一個脯胺酸參與的反應機制，藉由脯胺酸的羧基與酮 羰基以氫鍵作用，穩定過渡態結構，Houk 其反應機構如圖五所示。. 式一、Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert 反應 4 .
(11) . . 圖五、Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert 反應機構. 1998年以前，不對稱催化反應，以有機金屬催化為主要研究領域，有機金屬催化 也廣泛應用在不對稱合成中，甚至許多已應用在工業製程上。諾爾斯(William. S. Knowles) 發展的不對稱銠錯合催化劑，能有效地進行氫化反應，合成不對稱產 物–L型竇巴，使用在治療巴金氏症上。這個合成方法稱為孟山都製程(Mosanto process)，是第一個不對稱催化反應，應用在商業化製程。野依良治(Ryoji Noyori) 發展的不對稱釕錯合催化劑，應用在止痛藥Ｓ型萘普生(S-naproxen) 的製程上。 在2000年，不對稱胺催化反應有突破性的發展，B. List教授使用L-脯胺酸8作催 5 .
(12) . 化劑，以丙酮16和醛類化合物17，進行分子間不對稱羥醛反應。2此反應經由烯 胺催化 (enamine catalysis) 的反應路徑，藉由L-脯胺酸8上的羧基與醛類上的羰 基經由氫鍵作用，形成六員環椅型過渡態18，醛類的re-face攻擊，得到不對稱的 醇醛產物19，有97%產率及96% ee鏡像超越值(式二)。. 式二、L-脯胺酸催化分子間不對稱 aldol 反應. 大部分有機金屬催化反應中，價格昂貴、有毒、對空氣及反應對水敏感等問題。 因此，開發其他不對稱催化方式，一直是化學家努力方向。B. List教授在L-脯胺 酸催化反應上的研究成果，證明了不含金屬的小分子催化劑，也能達到高產率、 高選擇性的結果。這篇論文開啟有機催化反應的序幕，也帶動許多的研究團隊， 投入有機小分子催化劑的開發及應用。 有機催化劑的優點，正好彌補過渡金屬催化反應所面臨的問題。有機催化劑的優 點包括：反應條件對氧和水不敏感，無需特殊的反應容器、儲存容器。各式各樣 的有機試劑，像是氨基酸、碳水化合物和羥基酸等，皆是天然的手性分子，有機 催化劑可以較便宜的方法製備。有機小分子較為無毒、環保，在實驗操作、工業 製程上較為安全。由圖六有機催化化學文獻發表數目發現，2000年是有機催化的 分水嶺，2000年後有機催化研究才如火如荼發展。3. 6 .
(13) . 圖六、有機催化化學文獻發表數. 90 年代以來，超過 130 種有機催化反應被發展。上百種有機催化反應裡，以其 催化方式，歸納出烯胺活化 (enamine catalysis)、氫鍵活化(hydrogen-bonding catalysis)、亞銨離子活化 (iminium catalysis)、SOMO 活化(singly occupied molecular orbital catalysis)、反離子活化 (counterion catalysis)等 5 種催化模式。. 7 .
(14) . . 圖七、五種催化模式 8 .
(15) . 1-3 不對稱胺催化反應 烯胺催化和亞銨離子催化，是胺催化反應中廣泛應用的催化模式。在烯胺催 化反應，羰基化合物與催化劑經由脫水、去質子化，形成較具親核性的烯胺，在 轉換過程提高了 HOMO(highest occupied molecular orbital) 的能量，較容易與親 電子性化合物進行反應。反之，在亞銨離子催化反應，羰基化合物轉換成亞銨離 子時，降低了 LUMO(lowest unoccupied molecular orbital) 的能量，變得比較具 親電子性、酸性，與親核性化合物進行催化反應。雖然，烯胺和亞銨離子催化為 兩種不同類型的有機催化反應，不過，在烯胺催化反應中，脫水及反應後，皆伴 隨亞銨離子形式的中間體。反之，在亞銨離子催化反應中，反應進行間也會形成 烯胺中間體。由此可知，兩種催化反應的機構，互生互滅，相互依存，如同中國 傳統的陰陽概念，看似對立，實則相關。4. 圖八、陰陽概念圖及亞銨離子-烯胺催化反應. 近年來，胺催化反應的主要反應模式，可分為以下四種：(1)羰基化合物的. -官能基化反應；(2)-不飽和羰基化合物的-官能基化反應；(3)-不飽 和羰基化合物的-官能基化反應；(4)自由基及光致氧化還原有機催化反應。5 9 .
(16) . (1) 羰基化合物的-官能基化反應 羰基化合物與胺催化劑形成電子密度大，較親核性質的烯胺中間體，此中間體能 與不同的親電子性試劑反應，形成亞銨離子後，再水解脫去催化劑，得到-官 能基化醛或酮類產物。同時，建構在-碳上的絕對立體化學中心。. 式三、-官能基化反應. (2) -不飽和羰基化合物的-官能基化反應 羰基化合物與胺催化劑結合後，形成共軛亞銨離子中間體，親核試劑攻擊位， 進行加成反應，形成烯胺化合物，再互變異構平衡，形成相對亞銨離子化合 物後，水解後，脫去催化劑，得到-官能基化醛或酮類產物。. 式四、-官能基化反應. (3)-不飽和羰基化合物的-官能基化反應 羰基化合物與胺催化劑結合後，形成亞銨離子化合物 34，在位去質子化後，形 成多電子的雙烯胺中間體 35, 36，與各種的親電子性試劑進行加成反應。. 10 .
(17) . 式五、 -官能基化反應. 式六、羰基化合物與胺催化劑結合，形成亞銨離子及雙烯胺中間體. (4) 自由基及光致氧化還原有機催化反應 一般傳統的醛類化合物，進行不對稱有機催化-烷基化反應，受到催化劑 N-烷基化反應影響，必須微調烷基化試劑、醛類化合物、催化劑，以避免副產 物產生。近年來，發展的單電子反應型式成功解決上述問題發生。. 式七、建立高選擇性 C-C 或 C-O 鍵. 醛類化合物 28 與催化劑結合後，形成烯胺分子，在氧化劑存在下，烯胺分 子轉變成碳陽離子自由基 39，經由 SOMO 催化反應後，形成新的自由基中間體 11 .
(18) . 41，接著與第二個氧化劑作用、水解後，即得到-烷基化產物 42 (式八)。另外， 不同的自由基反應途徑，使用光化學催化，形成自由基試劑，與烯胺中間體反應， 形成自由基中間體 45，再經過氧化劑氧化成亞胺離子、水解後得-烷基化產物 46 (式九)。. R'' O. aminocatalysis. O R'. N. O R'. X 40. oxidation/ hydrolysis. N. N R. N. oxidant. R''. X X. R. O R'' R. R. 28. X = "C", "O" 39. 41. 42. . 式八、碳陽離子自由基中間體 SOMO 催化反應 . 式九、自由基試劑參與 SOMO 催化反應. 1-4 有機催化劑在連鎖反應的應用 近年來，有機催化反應的蓬勃發展，藉由上述反應模式，發展出許多有趣的 催化連鎖反應。例如：-不飽和醛類化合物為起始物，在有機催化劑存在下， 可 進 行 ： 環 化 加 成 反 應 、 Michael-aldol 反 應 、 Michael-Mannich 反 應 、 Michael-Michael反應、Michael-Henry反應、Michael-Michael-aldol反應等等。6 2006年，D. Enders教授使用直鏈醛47、硝基烯48、,-不飽和醛49，加入 手性的二級胺分子50反應，進行三分子的Michael-Michael-aldol連鎖反應，合成 四取代基環己烯基甲醛51。7 反應一開始，直鏈醛47與催化劑50結合，形成烯胺. 12 .
(19) . 中間體後，與硝基烯48，經由烯胺催化形式進行Michael加成反應，得到化合物 52，接著與,-不飽和醛49和催化劑50結合的亞胺離子，進行亞胺離子催化形 式的Michael加成反應，得到化合物53，最後，經由烯胺催化形式，進行分子內 aldol反應，得到環己烷中間體54，水解後得產物51 (圖九)。此連鎖反應得到的 產物51，除了建立四個連續的立體中心之外，產率可達到58%，並有極佳之非鏡 像異構物比例 (9.9：0.1) 及高鏡像超越值 (>99% ee)。. 式十、三分子Michael-Michael-aldol連鎖反應. 圖九、三分子Michael-Michael-aldol連鎖反應之反應機構. 13 .
(20) . 2010年，D.W. C. MacMillan教授使用SOMO催化形式，將多烯烴醛類化合物 55、胺催化劑56與金屬氧化劑 (Cu(OTf)2) 作用，進行環化連鎖反應，得到多烯 烴連鎖產物57。8多烯烴醛55與胺催化劑56作用，經氧化劑氧化失去一個電子後， 形成-亞胺自由基中間體58，接著，經過分子內6-endo-trig自由基環化反應， 形成環己二烯自由基59，加入氧化劑，脫去催化劑56和一個電子後，得到多烯烴 連鎖產物57。此反應經由SOMO有機催化策略，合成類萜和甾族化合物，其中更 建立六個新的碳-碳鍵結和十一個連續立體中心，且每一碳-碳鍵的生成高達92% 產率，是一高效率的環化連鎖反應。 . 圖十、SOMO催化多烯烴醛類化合物55之環化連鎖反應 14 .
(21) . 天然物全合成往往需要繁瑣的合成步驟，一般需要保護基的處理，經由多步 驟的反應，才能合成出目標產物。在單一步驟反應，因上保護基/去保護基的操 作，增加許多操作步驟、副產物和廢棄物生成，降低了合成效率。現代有機合成 反應發展趨勢，朝著高選擇性、原子經濟性、綠色化學趨勢發展，尤其不對稱合 成，已是有機合成中重要的研究領域之一。近年來有機催化領域的發展，越來越 多的研究將有機催化連鎖反應，應用在天然物全合成上。其較仿生合成的操作， 減少了保護基的處理、氧化還原經濟性、原子經濟性、步驟經濟性，縮短了反應 消耗時間，可較快速取得高選擇性產物。 1998年，S.Terashima教授使用有機催化連鎖反應方法，應用在合成石杉鹼甲 ((−)-Huperzine A)66。9石杉鹼甲66是一種地衣植物中所含的類生物鹼，用來治 療記憶力衰退症狀。S.Terashima教授使用金雞納啶 ((−)-cinchonidine) 63催化， 進行Michael-aldol連鎖反應，得到60%產率及64% ee之三環核心架構化合物65。. N. H. OH N. N. OMe CHO. +. HO. 63. HO. DCM, 10 d, -10 oC 45%. CO2Me 61. AcONa, AcOH N OMe. O CO2Me 64. 62. 5 steps. O. N. NH. OMe. O CO2Me 65. O NH2. 64% ee. 120 oC, 24 h. N. 66 (-)-Huperzine A. N H O O OMe H. 15 . OMe. O Intermediate ionic complex. 圖十一、有機催化連鎖反應應用在天然物全合成反應. . N.
(22) . 2009年，Y. Hayashi教授發展有機催化連鎖反應，一鍋化(one-pot)合成奧司 他韋 (Oseltamivir) 76，10奧司他韋磷酸鹽試劑其商品名為克流感 (Tamiflu)，是 對抗流感最有效的藥物之一。此合成步驟由醛68和硝基烯70反應，以催化劑67 與醛類反應，經由烯胺催化形式，形成中間體72，與乙烯基磷酸酯73經由 Henry-type Michael 加 成 反 應 ， 得 到 化 合 物 74 。 再 經 由 分 子 內 的 Horner–Wadsworth–Emmons烯化反應，得到環己烯核心架構化合物75，由後續 一鍋化反應，得到總產率57%的奧司他韋76。有機催化連鎖反應的開發，為化學 家在天然物及生物活性的全合成上，帶來簡捷有效的合成策略。減少操作步驟及 廢棄物的產生，降低對環境的危害，符合近年綠色化學發展的趨勢。. 圖十二、一鍋化合成奧司他韋. 16 .
(23) . 圖十三、有機催化連鎖反應類型. 1-5 光學分割反應介紹 製備高純度的鏡像異構物是有機合成重要的課題，以合成技術，製備高純度 鏡像異構物是其中方法，然而，無法直接製備高光學純度化合物時，製備外消旋 混合物，再進行光學分割鏡像異構物，是有效替代方法。分離外消旋混合物的技 術，發展非常早，在1848年，巴斯德 (L. Pasteur) 由酒石酸鈉銨的結晶中，分離 兩種不同晶體，得到相反的旋光度值，是歷史上第一個成功由外消旋混合物中， 分離出鏡像異構物的例子。主要分離外消旋混合物的方法，可分為以下三種： (1)結晶法：可分為優先結晶法及直接結晶法。優先結晶法是在熱或過飽和外消 旋溶液中，加入純光學活性異構物晶種，在溫度冷卻後，過量或與晶種相同 的異構物優先結晶。直接結晶法，外消旋混合物會，結晶形成聚集體 (conglomerate)，等量析出互為鏡像結晶，再以人工方式分離。 (2)酶解法：利用酶催化外消旋混合物，只有單一異構物參與反應，生成產物與 未反應異構物的物理化學性質明顯不同，以物理分離方法分離。此分離方法 17 .
(24) . 產率高、分離產物光學純度高，加上酶品種少、保存條件較嚴苛、侷限稍大、 價格昂貴。 (3)化學法：將外消旋混合物與手性試劑反應，形成非鏡像異構物，再以物理分 離方法分離。抗憂鬱藥物杜洛西汀 (Duloxetine) 合成方法，即使用此分離法 分離外消旋混合物。另一化學分離法，利用外消旋混合物中，兩種鏡像異構 物(SR、SS)，其中一個鏡像異構物 (SR) 反應較快，另一個鏡像異構物 (SS) 反應較慢或不反應，以反應速率快慢不同，達到分離效果，稱為光學分割 (Kinetic resolution)。. 式十一、利用反應速率快慢分離外消旋混合物. 光學分割反應機制與反應活化能有關，起始物與手性試劑或催化劑結合後， 形成兩非鏡像異構物過渡態，兩者的活化能 (G ) 決定產物的生成，若兩者活 化能相差越大 (G )，則相對反應速率常數 (krel) 越大，光學分割的效率 (efficiency)就越顯著。光學分割效率又稱selectivity factor(s)，selectivity factor可 由式十二表示。11. G = G (slow) - G (fast) slow reacting enantiomer. Potential Energy. fast reacting enantiomer (S) + (R) SM. major product. minor product. 圖十四、光學分割示意圖 18 .
(25) . s = krel =. s=. kfast kslow. ∆∆G RT. = e. ln༌[൫1-C൯൫1-ee൯]. ln༌[1-Cሺ1+ee'ሻ] ---(1)s= ---(2) ln༌[1-C൫1-ee'൯] ln༌[൫1-C൯ሺ1+eeሻ]. C：conversion of the reactioneeof the recovered substrateee’ of the product 式十二、selectivity factor. 若一光學分割反應，得到產物鏡像超越值為 95% ee，回收起始物鏡像超越 值為 95% ee，此反應轉換率 (C) 由方程式 ee / (ee + ee’)計算，轉換率為 50%。 將轉換率及回收起始物鏡像超越值(ee)代入式十二 (1)，可求得光學分割效率 (s) 為146。. 1981年，K. B. Sharpless教授將烯丙醇外消旋混合物，在四異丙氧基鈦(Ti(iOPr)4) 催化劑、第三丁氧基過氧化氫 (tBuOOH) 條件下，進行環氧化反應，成功地將 烯丙醇外消旋混合物77，轉換成高選擇性的 erythro和 threo環氧化產物79及80， 其光學分割效率的selectivity factor(s) 高達104，是光學分割發展的重要里程碑。 12. 19 .
(26) . 圖十五、環氧化光學分割反應. 應用小分子有機催化劑在光學分割，已成為從外消旋混合物中，分離高光學 純度鏡像異構物的重要方法。2010年，B. List教授將縮醛化合物 (homoaldol acetal) 81以磷酸催化劑82催化，進行不對稱轉縮 (transacetalization) 反應，成功地將一 鏡像異構物反應，得到環縮醛 (cyclic acetal) 產物83，94% ee。13乙醇是此反應 唯一副產物，且不需要任何計量試劑參與反應，是一高效率的光學分割反應。. 式十三、不對稱催化轉縮光學分割. 20 .
(27) . 在此同時，S. E. Brenner-Moyer教授也成功發展出，不對稱有機催化連鎖反 應與光學分割結合的反應類型。將外消旋醛類化合物84以催化劑50催化，進行分 子內oxa-Michael 加成反應，得到四氫吡喃化合物。14 其中反應較快的四氫吡喃 鏡像異構物，會與硝基苯乙烯，進行分子間的Michael 加成反應，得到四氫吡喃 產物86。此反應經由Iminium-Enamine連鎖反應過程，進行光學分割，得到不錯 產率及高達99% ee鏡像選擇性。 . 式十四、不對稱共軛加成-脫去光學分割反應. 1-6 研究動機 近年來，使用小分子有機催化劑，進行光學分割反應，逐漸受到化學家重視， 並應用在高光學純度化合物製備。15 文獻上以O/N-醯化反應 (O/N-acylation)16 和O-矽烷化反應(O-silylation)17，有效分離外消旋醇類及胺類化合物。利用光學 分割反應，在反應速率較快的鏡像異構物進行反應，建立新的立體中心，是光學 分割領域中，具發展潛力及新穎的研究概念，目前文獻上較少提及此類型反應。 18. 另外，將光學分割反應與不對稱有機催化連鎖反應結合，藉著連鎖反應減少. 反應步驟，減少廢棄物生成、縮短反應時間，有效率地將外消旋化合物，進行光 學分割，合成高光學純度的產物，同時也回收高光學純度的起始物分子，在合成 化學上的應用值得開發。 21 .
(28) . 第二章. 實驗結果與討論. 2-1 不對稱連鎖反應與光學分割 有機催化劑應用在光學分割反應上，是本實驗室近年研究重點之一 19。本 實驗室 Dr. Reddy 成功以有機催化劑 50，將醋酸硝基丙烯酯(nitroallylic acetates) 外消旋混合物 87 與醛類化合物 88，進行不對稱共軛加成-脫去反應(conjugate addition - elimination)及光學分割，得到產率 54%產物 89，選擇性高達 99% ee。 希望使用醋酸硝基丙烯酯外消旋混合物 87 與戊二醛 90 20，進行不對稱有機催 化連鎖反應及光學分割，得到四取代基環戊烯衍生物 91。. 式十五、不對稱共軛加成-脫去光學分割反應. 式十六、不對稱有機催化連鎖反應及光學分割. 五員碳環是許多具生物活性的天然物及藥物分子的重要結構，文獻上許多對環戊 烷衍生物合成的研究，21 不過對環戊烯衍生物的製備較少被討論。近來，文獻上 報 導 環 戊 烯 衍 生 物 的 合 成 方 法 ， 透 過 Michael-aldol 、 benzoin-oxy-Cope 、. 22 .
(29) . Stetter-Michael-Aldol 等等環加成反應合成。22 本實驗則經由不對稱有機催化連 鎖反應及光學分割之反應途徑，合成高選擇性，多取代基環戊烯衍生物。. 圖十六、具環戊烯架構之天然物. 2-1-1 有機催化劑製備 近年來，二級胺分子的催化劑已廣泛使用在不對稱催化反應，且有不錯的產 率及立體選擇性。有機催化劑的設計延續之前研究，使用 L-脯胺酸分子與本實驗 室使用之的樟腦分子結合，製備有機催化劑 92。. 式十七、有機催化劑 92 的逆合成策略 23 .
(30) . 合成方法由 L-脯胺酸 8 開始，以 Boc2O(Di-tert-butyl dicarbonate)保護 L-脯胺酸的 二級氮，避免胺基干擾後續反應進行，同時也增加對有機溶劑的溶解度。接著， 將化合物 94 酸基還原成醇基，得到化合物 95。冰浴下，加入對甲苯磺醯氯 (p-toluenesulfonyl chloride) ，將醇基轉換成較好的離去基-OTs。加入疊氮化鈉 (sodium azide) 作親核試劑，將-OTs 取代為疊氮 (azide)。接著經由 Staudinger 反 應，得到一級胺化合物 98。將樟腦菘酮酸 (ketopinic acid) 93 與 SOCl2(thionyl chloride)反應，得到醯氯衍生物 99 後，與化合物 98 偶合，得到化合物 100。將 化合物 100 樟腦架構上的酮基還原成醇基。最後，加入三氟乙酸 (trifluoroacetic acid)移除 Boc 保護基後，得到產物 92 總產率 8 步 54%。產物 92 分子結構經由 1. H-NMR、13C-NMR、HRMS、絕對立體組態由 X-ray 單晶繞射確定結構。23 O OH. N H. O. NEt3, Boc2O CH3CN, 0 C, 1 h (95%). 8. 0 oC to rt, 1 d (87%). 96. 64 oC, 4 h. N Boc. (86%). 97. N3 THF, reflux, 4 h (99%). O. O Cl. 98. 0 oC to rt, 2 h. Me O. 100. Me. N H HH. Me OH. TFA CH2Cl2, rt, 1 d. N H. (99%). 101. 式十八、有機催化劑 92 的製備. 24 . Me. N H. O. O N Boc. N H Boc. (97%). 99. NaBH4. 98. O. NEt3, CH2Cl2 +. N Boc. Me. NH2. (82%). 95. PPh3, H2O. OTs. Me. OH. N Boc. (97%). NaN3, DMSO N Boc. CH2Cl2/MeOH (1:1), rt, 1 d. THF, 0 oC to rt, 2.5 h. 94. TsCl, Pyridine. N Boc. OH. N Boc. o. BH3·THF. Me. N H HH. Me OH. 92. NH2.
(31) . 將 L-脯胺酸 8 上羧酸修飾成不同官能基，製備各種 L-脯胺酸衍生有機催化劑， 提 供 更 佳 的 立 體 障 礙 、 氫 鍵 效 應 。 另 外 ， 將 樟 腦 (camphor) 及 弱 金 雞 納 鹼 (cinchonine)與尿素、硫脲(thiourea)結合，提供不對稱催化氫鍵效應 (圖十七)。. 圖十七、各種有機催化劑分子結構. 2-1-2 起始物 nitroallylic acetate 的製備 以乙醛酸乙酯 (ethyl glyoxylate)115 和 β-硝基苯乙烯(β-nitrostyrene)116 為起 始物，加入咪唑 (imidazole)，三氯甲烷為溶劑，在室溫下反應 3 小時，得到 Morita-Baylis-Hillman 反應產物硝基丙烯醇 (nitroallylic alcohol)117，產率 88%。 而後加入乙醯氯(acetyl chloride)及吡啶 (pyridine)，以二氯甲烷為溶劑，0 oC 至室 溫反應 3 小時，經由乙醯化反應，得到 nitroallylic acetate87，產率 92%。 25 .
(32) . 式十九、起始物 nitroallylic acetate87a 製備 2-1-3 溶劑效應(1) 首先，以本實驗室發展的有機催化劑 92，進行不對稱有機催化及光學分割 反應，在 20 mol%催化劑量及溫度 35 oC 條件下，進行溶劑的篩選。篩選各種非 極性非質子、極性非質子、極性質子為反應溶劑，反應 2-96 小時，得到不對稱 有機催化產物 118a 和回收起始物醋酸硝基丙烯酯(R)-87a。首先，不加催化劑 92 的條件，以二氯甲烷為反應溶劑，反應 96 小時，無產物 118a 生成(entry 1)。可 以得知，此反應在無催化劑參與反應情形下，反應無法進行。在室溫(entry 2)及 5 oC (entry 3)，二氯甲烷為溶劑下反應，產物產率極低。在己烷為反應溶劑條件 下，起始物醋酸硝基丙烯酯外消旋混和物 87a 無法溶解於反應溶劑，反應無法發 生(entry 4)。以甲苯為溶劑條件下反應，雖然得到很高的非鏡像異構物比例 (>20:1)(entry 5)，不過產物產率僅有 19%，回收起始物醋酸硝基丙烯酯(R)-87a 產率 7%，鏡像超越值為 55% ee。在以 CHCl3(entry 6)和 CH2Cl2(entry 8)為反應 溶劑，可得到較高的產率 34%和 35%，非鏡像異構物比例(d.r.)，也有不錯的結 果(13:1 和 12:1)。在以四氫呋喃(entry 9)及二甲基甲醯胺(entry 12)為溶劑條件 下，反應時間可縮短至 2 - 3 小時，不過產物產率及非鏡像異構物比例結果較差。 在飽和食鹽水和蒸餾水(entry 15)為反應溶劑條件下，起始物醋酸硝基丙烯酯外 消旋混合物 87a，對反應溶劑溶解度差，反應無法發生。在所篩選溶劑，起始物 醋酸硝基丙烯酯(R)-87a 回收到的量稀少(<7%)，甚至完全消耗完畢，推測起始 物 87a 在此反應中不穩定。另外，在溶劑的篩選中，由於環戊烯二醛產物 118a 無法找到 HPLC 分析條件，無法測得產物之鏡像超越值(% ee)。篩選後，以 CH2Cl2 (entry 8)為反應溶劑時，產物產率最高，為最佳反應條件。 26 .
(33) . product. recover acetate. entry a. solvent. time (h). yield (%)b. drc. yield (%)b. ee %d. 1e. CH2Cl2. 96. -. -. trace. -. 2f. CH2Cl2. 24. 16. 12:1. trace. -. 3g. CH2Cl2. 48. <10. 13:1. trace. -. 4. hexanes. 72. 0. -. -. -. 5. toluene. 48. 19. >20:1. 7. 55. 6. CHCl3. 36. 34. 13:1. trace. -. 7. ether. 12. 21. 11:1. trace. -. 8. CH2Cl2. 36. 35. 12:1. trace. -. 9. THF. 2. 21. 3:1. trace. -. 10. acetone. 72. messy. -. -. -. 11. CH3CN. 72. messy. -. -. -. 12. DMF. 3. 11. 1:1.4. trace. -. 13. DMSO. 72. messy. -. -. -. 14. MeOH. 72. messy. -. -. -. 15. H2O. 72. 0. -. -. -. a. Unless otherwise noted, all reactions were carried out with 87a (0.1 mmol) and glutaraldehyde 90 (0.4 mmol) with Cat. 92 (20 mol %) in the indicated solvent (0.5 mL) at 35 oC; bIsolated yield; cDetermined by 1H NMR; dDetermined by HPLC on a chiral stationary phase; eNo catalyst was added; fThe reaction was carried out at room temperature; gThe reaction was carried out at 5 oC. 表一、不對稱有機催化連鎖反應及光學分割之溶劑效應 27 .
(34) . 2-1-4 戊二醛之當量數及催化劑量效應 由於環戊烯二醛化合物 118a 具雙醛官能基，較不穩定，加上無法取得環戊烯二 醛化合物 118a 的 HPLC 分析條件，所以將環戊烯二醛化合物 118a 以氰基硼氫化 鈉(NaCNBH3)，還原成環戊烯二醇化合物 119a。以 entry 2 為例，得環戊烯二醇 化合物 119a 產率 68%，45% ee。. 式二十、以氰基硼氫化鈉還原環戊烯二醛 118a. 以二氯甲烷為反應溶劑，改變戊二醛 90 之當量數(X)。以 2.0 當量之戊二醛 90 反應 18 小時，得到低產物產率 19%和高的非鏡像異構物比例(18:1)(entry 1)。 將戊二醛 90 之當量數增加至 4.0、5.0、8.0 當量(entries 2- 4)時，以 4.0 當量之 戊二醛 90，得到的產物產率 34%最佳，回收起始物 87a 產率<10%，其鏡像超越 值為 63% ee。得知增加戊二醛 90 之當量數，產物 119a 之非鏡像異構物比例和 鏡像超越值皆無明顯的變化。接著，改變反應之催化劑量(Y)，將催化劑量降至 5 mol%(entry 5)、10 mol%(entries 6,7)時，產物之鏡像超越值可提升至 57% ee， 表示降低催化劑量，反應時間延長，產物之立體選擇性增加。另外，提高反應溫 度(entry 8)及降低反應溫度(entry 9)時，鏡像超越值無明顯改變，而產物產率卻 降低至<20%。在調整戊二醛 90 之當量數(X)和催化劑量(Y)後，以 entry 6 使用 4.0 當量之戊二醛 90 及 10 mol%催化劑量為最佳反應條件。. 28 .
(35) . product entry. 90 (X equiv). 92 (Y mol%). time (h). yield (%)a. drb. ee% c. 1. 2. 20. 18. 19. 18:1. 44. 2. 4. 20. 15. 34. 14:1. 45. 3. 5. 20. 18. 24. 14:1. 45. 4. 8. 20. 18. 20. 12:1. 43. 5. 4. 5. 144. 24. 5:1. 53. 6. 4. 10. 72. 28. 9:1. 57. 7. 5. 10. 66. 26. 9:1. 54. 8d. 4. 20. 1. 19. 9:1. 44. 9e. 4. 20. 5d. 15. >20:1. 47. a. Isolated yield; b Determined by 1H NMR; c Determined by HPLC on a chiral stationary phase; dThe reaction was carried out at 50 oC; eThe reaction was carried out at 5 oC. 表二、戊二醛之當量數及催化劑量效應. 2-1-5 添加劑效應(1) 在篩選催化劑量及戊二醛當量數後，以 10 mol%的催化劑量及 4.0 當量戊二 醛進行添加劑的篩選。在反應中，各添加 20 mol%酸或鹼添加劑，其實驗結果如 表三所示。使用無機酸(entries 2, 3)作添加劑時，比起無添加劑加入，產率明顯 29 .
(36) . 減少。在加入醋酸(pKa = 4.76)為添加劑時(entry 4)，可以得到最佳的鏡像超越 值(62% ee)，不過，產率卻沒有增加。嘗試增加醋酸用量至 0.5、1.0 當量時，產 物產率也無法提升。在加入苯甲酸(pKa = 4.21)為添加劑時(entry 5)，產率明顯 增加。加入 1.0 當量苯甲酸時，產率可增加至 44%，鏡像超越值有 59% ee。使用 強酸(entries 8, 9)作添加劑時，甚至沒有產物生成。加入醋酸鈉(entry 10)至反應 條件中，產率無明顯改變，然而鏡像超越值卻減少至 48% ee，可得知加鹼無法 改善反應結果，反而降低其立體選擇性。在篩選添加劑之後，以 entry 6 加入 1.0 當量之苯甲酸為最佳反應條件。 經過一系列最佳化篩選及反應條件微調後，以催化劑 92 進行不對稱有機催 化連鎖反應及光學分割，雖然得到>40%產物產率、不錯的非鏡像異構物比例(16 : 1)，然而，在鏡像超越值方面，仍無法有效提升。另外，在回收起始物(R)-87a 方面，無論任何條件，起始物回收量依然不多，甚至完全消耗完，其鏡像超越值 最高也只有 67% ee(entry 1)。. 30 .
(37) . O Me 1.. O. NO2. O. H. H 90. CO2Et. + Ph. OAc. N H. N H HH. Me. OH 92 (10 mol%) addative (20 mol%), CH2Cl2, 35 oC 2. NaCNBH3, AcOH, EtOH/CH2Cl2, rt, 3 h. OH. OH. NO2 CO2Et. +. rac-87a. Ph. CO2Et. Ph 119a. OAc. (R)-87a. product entry. additive. time (d). yield (%)a. drb. ee%. 1. -. 3. 28. 9:1. 57. 2. NH4OAc. 3. messy. -. -. 3. NH4Cl. 3. 10. -. -. 4. Acetic acid. 3. 22. 11:1. 62. 5. Benzoic acid. 3. 37. 12:1. 57. 6. Benzoic acid (1 equiv). 3. 44. 16:1. 59. 7. 3,5-dinitrobenzoic acid. 3. trace. -. -. 8. CSA. 3. 0. -. -. 9. TFA. 3. 0. -. -. 10. NaOAc. 3. 29. 14:1. 48. 11. NEt3. 3. messy. -. -. 12. 2,6-lutidine. 3. messy. -. -. a. Isolated yield; b Determined by HPLC on a chiral stationary phase.. 表三、添加劑效應. 31 . .
(38) . 2-1-6 催化劑篩選 接著，使用實驗室合成之樟腦衍生及文獻上已知之催化劑，進行催化劑的篩 選，改變添加的催化劑，是否能提升產物的鏡像選擇性。一開始使用 L-脯胺酸 作為催化劑，在二氯甲烷為溶劑下反應，反應五天後，仍沒有反應發生(entry 1)。 以催化劑 102 進行反應，沒有反應發生(entry 2)。使用具雙苯基、矽氧基催化劑 50 進行反應，可得到高的鏡像選擇性(86% ee)(entry 3)。另外，較少量的非鏡像 異構物中，只存在一鏡像異構物(>99% ee)。以催化劑 50 催化可獲得高的鏡像超 越值之後，以類似的催化劑 103 進行反應，卻得到非鏡像異構物比例與催化劑 50 相反的不同結果(entry 4)。使用以樟腦(camphor)和萘(naphthyl)為架構的 L脯胺酸衍生催化劑(entries 5 - 11)，雖然有很高的非鏡像異構物比例(entries 7, 8)， 其結果鏡像選擇性卻不高，甚至沒有鏡像選擇性。以磷酸 (entry 12)、硫脲及金 雞納啶衍生氫鍵模式，催化反應(entries 13 - 16)，僅得到較差的反應結果或沒有 產物生成。在催化劑的篩選發現，催化劑的立體障礙效應，影響反應甚鉅。篩選 後，以具雙苯基、矽氧基催化劑 50 (entry 3)獲得鏡像選擇性結果最佳(86% ee)， 所以使用此催化劑進行不對稱催化連鎖反應及光學分割。. 圖十八、產物 119a HPLC 圖譜；左圖：racemic 圖，右圖：使用催化劑 50 之光 譜圖。HPLC：Chiralcel AD-H (hexanes/i-PrOH, 90/10, flow rate 0.5 mL/min, = 220 32 .
(39) . nm)；tR = 34.1 min (major), 38.0 min (minor)。. product entry. cat. a. time (d). yield(%). dr. ee%. 1. 8. 5. 0. -. -. 2. 102. 3. 0. -. -. 3. 50. 6. 15. 5:1. 86b. 4. 103. 4. 12. 1:3. 19b. 5. 104. 6. 0. -. -. 6. 92. 3. 28. 9:1. 57. 7. 105. 4. 16. 35 : 1. 42. 8. 106. 6. 10. 21 : 1. 49. 9. 107. 6. 0. -. -. 10. 108. 18 h. 12. 13 : 1. 0. 11. 109. 3. 14. 13 : 1. 0. 12. 110. 3. 0. -. -. 13. 111. 3. 0. -. -. 14. 112. 3. 0. -. -. 15. 113. 3. 14. 15 : 1. 37. 16. 114. 3. 0. -. -. a. The structure of catalysts in page 25; bee of the corresponding diol minor isomer was found to be >99% ee 表四、催化劑篩選 33 . .
(40) . 2-1-7 溶劑效應(2) 使用催化劑 50 重新進行溶劑的篩選。以甲苯(entry 3)和二甲苯(entry 12)為 溶劑時，得到高的產物鏡像選擇性(91% ee)。然而回收起始物產率皆不佳(<10%)， 以甲苯為溶劑，回收起始物產率可提升至 22%，且鏡像選擇性可高達 90% ee。 以醚類為溶劑(entries 2, 5,11)，可獲得較快的反應速率，並且可獲得高的產物產 率(>40%)，可惜選擇性不高。以醇類(entries 1, 10)質子溶劑，作反應溶劑，得 到較差的反應結果。在篩選反應溶劑後，以甲苯為溶劑時(entry 3)，得到產物及 回收起始物鏡像選擇性結果最佳。. 34 .
(41) . product. recovered acetate. entry. solvent. time (h). yield (%)a. drb. 1. EtOH. 12. messy. -. -. 0. -. 2. THF. 6. 41. 1.2 : 1. 67. <5. -. 3. toluene. 24. 24. 5:1. 91. 22. 90. 4. CHCl3. 24. 26. 1.1 : 1. 63. <10. 76. 5. ether. 6. 25. 1.2 : 1. 77. <5. -. 6. CH2Cl2. 6d. 15. 5:1. 86. 10. 77. 7. DMF. 24. 29. 2:1. -13. <5. -. 8. ClCH2CH2Cl. 24. 31. 1:1. 79. <10. -. 9. 1,4-dioxane. 24. 25. 1 : 1.2. 54. <5. -. 10. t-BuOH. 6. 16. -. -. 0. -. 11. MTBE. 6. 42. 1.2 : 1. 69. 10. 70. 12. p-xylene. 24. 22. 2:1. 91. <10. -. a. ee%cd yield (%)a. ee%c. Isolated yield; b dr was determined by 1H NMR analysis of the crude reaction mixture; cDetermined by chiral HPLC analyses;dee of the corresponding diol minor isomer was found to be >99% ee. 表五、溶劑效應. 35 .
(42) . 2-1-8 添加劑效應(2) 以甲苯為反應溶劑後，試著改變反應的濃度，探討反應濃度效應。發現濃度 改變，對此反應沒造成明顯的改變，所以嘗試加入添加劑提升反應結果。使用先 前催化劑 92 篩選結果較佳的醋酸、苯甲酸作酸性添加劑，試著提高催化劑 50 與戊二醛 90，形成亞胺離子的速率。雖然產率沒有明顯改善，甚至以苯甲酸做 添加劑的回收起始物產率降低，其產物鏡像選擇性仍稍微增加。嘗試加入手性酸 性添加劑(entries 3, 4)，改善反應結果，發現加入樟腦磺酸(pKa = 1.2)產率皆明 顯增加，不過選擇性卻降低。加入 D-酒石酸(pKa1= 2.95, pKa2= 4.25)結果卻相反， 產物鏡像選擇性可高達 99% ee，可惜產率結果不高。另外，加入 silica gel(entry 5) 及 4Å M.S. (entry 6)，回收起始物鏡像選擇性明顯降低。由 entries 3,4 發現，較 酸條件可提升產率，加入二質子酸，能提高鏡像選擇性，所以試著加入 1.0、1.5、 2.0 當量苯甲酸及醋酸(entries 7-11)改變產率及鏡像選擇性。發現在加入 1.5 當量 醋酸反應 6 小時條件下(entry 10)，可得到產率高及鏡像選擇性高的結果。另外， 使用立體中心相反之(R)-催化劑 50(entry 12)，加入 1.5 當量醋酸反應 6 小時條件 反應，也可以得到高產率及相反高鏡像選擇性結果。. 36 .
(43) . . product. recovered acetate. entry. additive. time (h). yield (%)a. drb. 1. Acetic acid. 12. 23. 2:1. 93. 26. 89. 2. Benzoic acid. 12. 25. 5:1. 96. 14. 91. 3. CSA. 11. 29. 1:1. 81. 34. 81. 4. D-(-)-tartaric acid. 11. 21. 6:1. 99. 16. 88. 5. Silica gele. 12. 20. 1:1. 91. 37. 77. 6. 4Å MS. 12. 13. -. -. 55. 44. 7. Benzoic acid f. 12. 17. -. -. 10. 99. 8. Acetic acid f. 12. 27. 3:1. 96. 18. 94. 9. Acetic acidg. 12. 25. 5:1. 96. 20. 95. 10. Acetic acidg. 6. 45. 9:1. 96. 33. 88. 11. Acetic acidh. 12. 25. 4:1. 96. 21. 95. 12i. Acetic acidg. 6. 43. 3:1. -96. 37. -91. a. ee%cd yield (%)a ee%c. Isolated yield; bdr was determined by 1H NMR analysis of the crude reaction mixture; c Determined by chiral HPLC analyses;dee of the corresponding diol minor isomer was found to be >99% ee; eThe reaction was carried out using 20 mg of silica gel; fThe reaction was carried out using 1.0 equiv. of acid; gThe reaction was carried out using 1.5 equiv. of acetic acid; hThe reaction was carried out using 2.0 equiv. of acetic acid; i. Using (R)-catalyst 50 instead of (S)-catalyst 50. 表六、添加劑效應. 37 .
(44) . 2-1-9HPLC 光譜分析 篩選最佳化條件後，得到產物 119a 之鏡像超越值 96% ee，回收起始物之鏡 像超越值 88% ee(表六，entry10)。由外消旋產物之 HPLC 光譜，可見四個異構 物之成分峰(tR = 50.3, 56.9, 80.5, 96.6 min)，反應得到主要非鏡像異構物為 tR = 50.3, 56.9 min 成分峰，得鏡像超越值 96% ee。由外消旋起始物 87a 之 HPLC 光 譜得知，外消旋異構物為 tR = 22.2, 24.9 min 成分峰，回收起始物之鏡像超越值為 88% ee。. 圖十九、產物 119a 之 HPLC 圖；左圖：外消旋產物；右圖：鏡像產物. NO2 CO2Et (R) Ph OAc. 圖二十、起始物 87a 之 HPLC 圖；左圖：外消旋起始物；右圖：鏡像起始物 38 .
(45) . 2-1-10 取代基效應 由上述實驗操作，以 4.0 當量戊二醛 90，加入 20 mol%催化劑 50 及 1.5 當 量醋酸，與醋酸硝基丙烯酯外消旋混合物 87a，在甲苯(0.2 M)、35 oC 下反應， 為實驗最佳化條件。使用各種芳基和雜環取代基之醋酸硝基丙烯酯外消旋起始物 87，進行不對稱有機催化連鎖反應及光學分割，結果如表七所示。比較 meta 及 para 位取代芳基部分(entries 2-9)，不論是 meta 及 para 位取代基，皆可以得到 高產率和鏡像選擇性。因為 para 位取代基共振推電子能力強，在硝基苯乙烯部 分較多電子狀態使得反應性較差，在 meta 取代基部分，得到較快的反應速率， 尤其溴和氯誘導拉電子取代基，反應時間可縮短至 2 小時完成(entries 4, 6)。由 於 meta 位取代造成立體障礙較大，得到產物產率較 para 位低，不過在鏡像選擇 性上，能獲得較高的鏡像超越值。萘取代基產率雖然稍微降低，不過仍可得到不 錯的選擇性(entry 10)。雜環取代之硝基苯乙烯，反應需 18 小時才完成，不過在 非鏡像異構物比例及鏡像選擇性部分，可獲得不錯的反應結果(entry 11)。將取 代基換成烷基取代(87k)，反應 50 小時後，僅可獲得 27%產物產率和合理的鏡 像超越值(<70% ee)。若將反應劑量放大 50 倍，同樣地能獲得不錯的產率及選擇 性結果(entry 3)。改變不同取代基後，此不對稱有機催化連鎖反應，皆有不錯的 光學分割效率值(s = 50 - 143)。24. 39 .
(46) . . entry. 87. time/hb. convb/drb. 1. 87a. 6. 48/9:1. 2. 87b. 5. 3g. 87b. 4. a. yield 119 (%). c. % ee d, e. yield (R)-87 c. % ee d. sf. 119. (%). 45. 96. 33. 88. 143. 48/6:1. 45. 91. 41. 84. 56. 6. 48/6:1. 48. 90. 35. 84. 50. 87c. 2. 47/3:1. 43. 95. 43. 85. 106. 5. 87d. 6. 48/6:1. 37. 91. 36. 85. 58. 6. 87e. 2. 46/4:1. 35. 94. 46. 81. 81. 7. 87f. 7. 45/6:1. 34. 95. 44. 76. 93. 8. 87g. 6. 49/6:1. 32. 91. 31. 88. 62. 9. 87h. 6. 48/4:1. 42. 94. 45. 88. 94. 10. 87i. 6. 49/6:1. 32. 90. 37. 85. 53. 11. 87j. 18. 52/12:1. 35. 91. 46. 99. 111. (R)-87. Unless otherwise noted, all reactions were carried out with87(0.1 mmol) and. glutaraldehyde90 (0.4 mmol) with Cat.50(20 mol %)using toluene (0.5 mL) at 35 oC. b. Determined by 1H NMR analysis of the crude reaction mixture. cIsolated yield.. d. Determined by chiral HPLC analyses. eee of the corresponding diol minor isomer was. found to be >99% ee in most of the entries.fs = ln[(1-C)(1-ees)/ln[(1-C)(1+ees)]; gThe reactions were carried out with87(5 mmol) and glutaraldehyde90 (20 mmol) with Cat.50(20 mol %)using toluene (25 mL) at 35 oC. 表七、篩選不同取代基之醋酸硝基丙烯酯外消旋起始物 87 40 .
(47) . 2-2 絕對立體組態鑑定 2-2-1 起始物立體組態鑑定 回收起始物醋酸硝基丙烯酯 87 的絕對立體化學組態，經由本實驗室使用 X-ray 單晶繞射分析鑑定。由 Dr. Reddy 進行不對稱催化共軛加成-脫去反應，得 到回收起始物 87a，以 Sm(OTf)3 在室溫下反應 12 小時，將乙醯基轉化成羥基， 得到化合物 122。使用對硝基苯甲酸、N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)、4-二甲氨 基吡啶(DMAP)，在室溫下反應 12 小時，得到化合物 123。化合物 123 經由 X-ray 單 晶 繞 射 分 析 鑑 定 為 (R)-form 產 物 ， 其 空 間 群 (space group) 為 單 斜 晶 系 (monoclinic) P 21/a。19b. 式二十一、不對稱催化共軛加成-脫去反應. 式二十二、回收起始物 87a 之立體組態鑑定. 圖二十一、化合物 123 之 X-ray 單晶繞射圖. 41 .
(48) . 由 HPLC 分析對照，本實驗反應回收起始物 87a 與 Dr. Reddy 進行不對稱催 化共軛加成-脫去反應，得到回收起始物 87a 組態相同，所以得知本實驗回收起 始物 87a 為(R)-form。. 式二十三、不對稱催化 SN2’-Michael 加成連鎖反應. NO2. NO2. CO2Et (R) Ph OAc. CO2Et Ph. (R) OAc. 圖二十二、HPLC 圖；左圖：式二十三回收起始物 87a 之 HPLC 圖(tR = 22.5 min (minor), 25.9 min (major))，右圖：式二十一回收起始物 87a 之 HPLC 圖(tR = 20.3 min (minor), 22.9 min (major))。HPLC：Chiralcel AD-H (hexanes/i-PrOH, 95/05, flow rate 0.5 mL/min, = 254 nm)。. 42 .
(49) . 2-2-2 產物立體組態鑑定 由於反應產物環戊烯二醛和環戊烯二醇皆為油狀物，無法藉由結晶鑑定結構。 嘗試將化合物 118b 與 2,4-二硝基苯肼(2,4-dinitrophenylhydrazine)124 進行縮合 反應，得到紅色二硝基苯腙化合物 125 沉澱。可惜仍無法結晶，進行結構鑑定。. 式二十四、化合物 125 合成. 另外，嘗試將化合物 119a 與具手性結構的醯氯化合物 126 反應，希望藉由 樟腦衍生化合物 127，鑑定產物立體組態。其反應產物仍無法順利經由結晶方式， 鑑定產物立體組態，試著以反應機構推測其立體組態。. 式二十五、化合物 127 合成. 2-3 反應機構探討 反應機構及產物立體組態，參考 Y. Hayashi 教授 2007 年發表文獻。24 戊二 醛 90 與催化劑 50 結合後，形成烯胺中間體 129，與硝基苯乙烯基化合物 130 進 43 .
(50) . 行 Michael 加成反應得到化合物 131。再經由 Henry 反應得到環己醛產物 133。. 圖二十三、Michael-Henry 連鎖反應之反應機構. 本實驗反應機構第一步驟，同 Y. Hayashi 教授推測反應機構，戊二醛 90 與 催化劑 50 結合，形成烯胺中間體 129，由烯胺 re-face 攻擊醋酸硝基丙烯酯 87， 進行 SN2’反應。脫去催化劑 50 後，形成二醛化合物 135，再與催化劑 50，結合 形成烯胺中間體 136，進行 5-exo-trig 分子內的 Michael 加成反應，25 得到化合物 137。脫去催化劑 50 後，形成環戊烷二醛化合物 138，脫去一分子亞硝酸，得環 戊烯二醛化產物 118。26 此不對稱有機催化連鎖反應之立體組態，由第一步驟 SN2’ 反應決定，且此連鎖反應形式，是經由較少見 Enamine-Enamine 催化模式，進 行 SN2’-Michael 加成反應。27. 44 .
(51) . 圖二十四、推測 SN2’-Michael 連鎖反應之反應機構. 式二十六、Enamine-Enamine 連鎖反應. 45 .
(52) . 2-4 結論 結合連鎖反應與光學分割是很有趣的反應類型，在文獻鮮少被提及。在本實 驗中，成功地發展不對稱有機催化光學分割的方式，合成高選擇性多官能基環戊 烯衍生物。在反應性較高的(S)-醋酸硝基丙烯酯鏡像異構物，有效地轉換成多取 代基環戊烯化合物，具有很高的鏡像選擇性(up to 96% ee)。在回收反應性較低 的(R)-醋酸硝基丙烯酯鏡像異構物，同樣得到高光學純度(up to 99% ee)。此反 應在文獻上，是第一次利用不對稱有機催化，經由 SN2’-Michael 共軛加成-脫去 連鎖反應，合成高選擇性環戊烯，得到光學分割效率(s)高達 143。現今，綠色 化學是化學合成的發展潮流，希望以實驗室不對稱催化領域，開發出多樣且具原 子經濟性、高選擇性的有機催化連鎖反應及光學分割方法。. 46 .
(53) . 第三章. 實驗部分. 3-1 分析儀器及基本實驗操作 1、紅外線光譜儀（IR）：使用 Perkin Elmer FTIR 500 型紅外線光譜儀為測定 儀器。 2、核磁共振光譜儀（NMR）：以 Bruker 500 MHz 核磁共振光譜儀作為測定 儀 器 (500 MHz for. 1. H and 125 MHz for. 13. C) ， 溶 劑 為 氘 化 氯 仿. （chloroform-d） 。化學位移（chemical shift，δ）以 ppm 為單位，1H-NMR 光譜化學位移以四甲基矽烷（tetramethylsilane，TMS）、氘化氯仿為內標 準，定義其化學位移分別為：0, 7.26 ppm。1H-NMR 光譜分裂形式之定義： s，單重峰（singlet）；d，雙重峰（doublet）；t，三重峰（triplet）；q，四 重峰（quartet） ；m，多重峰（multiplet） 。耦合常數以 J 表示，單位為 Hz。 13. C-NMR 光譜以同型儀器操作，光譜化學位移以氘化氯仿為內標準，定. 義其化學位移為 77.0 ppm。 3、旋光儀：使用 JASCO P-1010 型 Digital polarimeter 自動旋光度計。 4、高解析質譜（HRMS）：使用 JEOL SX-102A 型質譜儀作為測定儀器。由 中研院儀器服務中心(EI、ESI 和 FAB)代為測定。 5、薄層色層分析片（TLC） ：使用 Merck Kieselgel 60 F254 玻璃之 TLC，薄 片展開後，以紫外燈（254 nm）檢視。 6、管柱色層層析：Merck Silica gel 60 F，230-400 mesh ATSM 為填充物，用 加壓快速層析（flash column chromatography），依 Still 之操作方法操作， 溶劑比例是以體積比配製。（J. Org. Chem. 1978, 43, 2923） 7、高效能液相層析儀（HPLC）：使用 JASCO 880-PU 型高壓幫浦及 JASCO 870-UV 型紫外/可見光檢測器；管柱選用 Chiralpak AD-H, OD-H, IA column，並以 Shimadzu C-R6A 型積分器積分。 8、所有反應物與溶劑均為試藥級，純化方式依 Perrin, D. D.; Armarego, W. L. 47 .
(54) . F.; Perrin, D. R.所著 Purification of Laboratory Chemicals 之方法處理。四氫 呋喃以鈉金屬和二苯甲酮加熱迴流成藍紫色後蒸餾使用；二氯甲烷、甲苯、 乙腈以氫化鈣除水後蒸餾使用。 9、減壓濃縮係使用 Büchi Rotavapor R-114 型旋轉濃縮器，連接空氣式或水流 式幫浦。 . 48 .
(55) . 3-2 實驗步驟及光譜數據 3-2-1 有機催化劑製備 取 L-脯胺酸 8(1.0 克, 8.69 毫莫耳)置於 100 mL 圓 底瓶中，加入 20 mL 乙腈為溶劑。在冰浴下，依 序加入 NEt3(1.3 毫升, 9.33 毫莫耳)與 Boc2O(2.0 毫升, 8.71 毫莫耳)。攪拌 2 小時後，先減壓迴旋 濃縮除去 NEt3，再加入鹽酸水溶液 (25%)至溶液 PH 值為 2，以二氯甲烷萃取， 取有機層，加入無水硫酸鎂除水，經由過濾、減壓迴旋濃縮，得產物 94 (1.8 克)。 在 100mL 雙頸瓶中加入化合物 94 (1.0 克, 4.67 毫莫耳)，烤瓶除水後，冰浴下， 加入無水四氫呋喃 10 mL，再緩慢下加入硼烷四氫呋喃 (9.3 毫升, 9.34 毫莫耳)， 攪拌 12 小時後，冰浴下加水終止反應。加入乙酸乙酯 100 mL，以水、飽和食鹽 水、飽和碳酸氫鈉水溶液各 30 mL 萃取一次，取有機層，以無水硫酸鈉除水、 過濾、減壓迴旋濃縮，得產物 95(0.9 克)。取化合物 95 (0.8 克)置 100mL 圓底瓶 中，冰浴下加入吡啶 25 mL，再緩慢加入對甲苯磺醯氯 (1.6 克, 8.32 毫莫耳)，攪 拌 12 小時。加入少量冰塊及 10%鹽酸水溶液終止反應，加入乙醚 100 mL，依序 以 10%鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液個萃取 3 次。取有機層，以無水硫酸鎂 除水、過濾、減壓迴旋濃縮，得產物 96 (1.3 克)。取化合物 96(1.0 克, 2.81 毫莫 耳)置 100 mL 圓底瓶，加入二甲亞碸 20 mL 與疊氮化鈉 (1.1 克, 16.88 毫莫耳)， 以血清塞封口，插上氮氣球，油浴加熱至 70oC，反應 12 小時。加水終止反應後 降至室溫，加入乙醚 100 mL，以水、飽和食鹽水萃取，取有機層，以無水硫酸 鎂除水、過濾、減壓迴旋濃縮，得產物 97 (0.55 克)。將化合物 97 (0.98 克)置 250 mL 雙頸瓶，加入無水四氫呋喃 30 mL 和三苯基化磷(2.4 克, 9.1 毫莫耳)，迴流 2 小時，加入蒸餾水 0.17 mL，反應 0.5 小時。降至室溫，減壓迴旋濃縮除去四氫 呋喃。加水及少許 10%鹽酸水溶液至溶液 PH 值為 2，以二氯甲烷萃取 5 次。取 水層，加入 1M 氫氧化鈉至 PH 值為 12，以二氯甲烷萃取 5 次，取有機層，以無. 49 .
(56) . 水硫酸鈉除水、過濾、減壓迴旋濃縮，得產物 98 (0.86 克)。取樟腦菘酮酸 93 (0.46 克, 2.52 毫莫耳)置 100mL 雙頸瓶中，加入 SOCl2 約 3 mL。迴流 2 小時後降至室 溫，減壓迴旋濃縮除去剩餘 SOCl2，得產物 99。接著，將化合物 98 (0.5 克, 2.50 毫莫耳)置於 100mL 雙頸瓶中，加入二氯甲烷 10 mL。化合物 99 溶於二氯甲烷 10 mL 後加入反應瓶中，冰浴下加入 NEt3(1.3 毫升, 9.33 毫莫耳)，攪拌 2 小時。 加水終止反應後，以二氯甲烷萃取 3 次，以無水硫酸鎂除水、過濾、減壓迴旋濃 縮，以管柱層析純化，沖提液為正己烷：乙酸乙酯=3：2，得產物 100 (0.88 克)。 取化合物 100 (0.82 克, 2.25 毫莫耳)加入 100mL 圓底瓶，加入二氯甲烷 5 mL 和 甲醇 5 mL。水浴加入硼氫化納，攪拌 1 小時。加水終止反應，以二氯甲烷萃取 3 次。以無水硫酸鎂除水、過濾、減壓迴旋濃縮，以管柱層析純化，沖提液為正 己烷：乙酸乙酯=1：2，得產物 101 (0.68 克)。將化合物 101 (1.0 克)置 100mL 圓 底瓶中，加入二氯甲烷 10 mL 為溶劑，加入三氟乙酸 6 mL，反應 1 小時。冰浴 下加水、2 N 氫氧化鈉水溶液終止反應，以二氯甲烷萃取 2 次，用無水硫酸鎂除 水、過濾、減壓迴旋濃縮，得白色固體產物 92 (0.72 克)。1H-MNR、13C-NMR、 HRMS 及 X-ray 單晶繞射結構鑑定。. 3-2-2 起始物 nitroallylic acetate 87 製備 取 β-硝基苯乙烯 116(2.0 克, 13.4 毫莫耳)置於 100mL 圓底瓶中，加入三氯甲 烷 10 mL 為溶劑，再加入乙醛酸乙酯 115(13.3 毫升, 67.0 毫莫耳)及咪唑(0.92 克, 13.4 毫莫耳)。在室溫下攪拌 3 小時後，加水終止反應，以二氯甲烷萃取 3 次， 取有機層。用無水硫酸鎂除水、過濾、減壓迴旋濃縮，以管柱層析純化，沖提液 為正己烷：乙酸乙酯=4：1，得產物 117(2.9 克, 88%)。取化合物 117(2.9 克)置於 100mL 圓底瓶中，以二氯甲烷 10 mL 為溶劑。在冰浴下依序加入乙醯氯 (1.9 毫 升, 26.8 毫莫耳)及吡啶 (2.2 毫升, 26.8 毫莫耳)，回室溫攪拌 3 小時，加水終止反. 50 .
(57) . 應，以二氯甲烷萃取 3 次，取有機層。用無水硫酸鎂除水、過濾、減壓迴旋濃縮， 以管柱層析純化，沖提液為正己烷：乙酸乙酯=6：1，得產物 87 (3.2 克, 92%)。. 3-2-3 不對稱有機催化連鎖反應及光學分割反應之實驗步驟 將有機催化劑 50(20 mol %)溶於甲苯(0.3mL)加至反應瓶中，加入戊二醛 90(0.4 mmol)、醋酸(0.15mmol)至反應瓶。攪拌 10 分鐘後，將 racemic nitroallylic acetate 87(0.1 mmol)溶於甲苯(0.2 mL)加入，在 35oC 下反應 2-18 小時。藉由 TLC 和 1H NMR 追蹤至反應轉化率約 50%時加水終止反應，以二氯甲烷萃取 3 次， 取有機層。加入無水硫酸鎂除水、過濾、減壓迴旋濃縮，以管柱層析純化，沖提 液為正己烷：乙酸乙酯=4：1，得到環戊烯二醛 118 及剩餘 nitroallylic acetate87。 將環戊烯二醛 118 溶於二氯甲烷 1.0 mL、乙醇 1.0 mL、醋酸 0.2 mL 中，加入氰 基硼氫化鈉(4.0 equiv)，在室溫下攪拌 3 小時。加水終止反應，以二氯甲烷萃取 3 次，取有機層。加入無水硫酸鎂除水、過濾、減壓迴旋濃縮，以管柱層析純化， 沖提液為正己烷：乙酸乙酯 = 1：3，得到環戊烯二醇 119。. 式二十七、不對稱有機催化連鎖反應及光學分割之反應式. 51 .
(58) . Ethyl 2-(2,4-bis(hydroxymethyl)-5-phenylcyclopent-1-en-1-yl)acetate(119a):. Purification: EA/hexanes = 3 : 1 (Rf = 0.28) to give OH. OH. CO2Et 119a. 119a as a colorless oil. [α]D24 +79.2 (c = 0.5,CH2Cl2); IR (CH2Cl2): ν 3300, 2915, 2847, 1731, 1552, 1450, 1368, 1258, 1193, 1028 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.29 (dd, J = 7.5 and 7.5 Hz, 2H),. 7.24-7.19 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.69 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.10 (d, J = 15.6, 1H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 172.2, 143.6, 140.8, 133.3, 128.7, 127.9, 126.7, 66.4, 61.1, 59.5, 58.7, 48.5, 36.9, 32.7, 14.0 ppm; HRMS (ESI) m/z calcd for C17H22O4 (M+ + Na) 313.1418, found 313.1416.. The enantiomeric excess (96% ee) of 119awas determined by HPLC with AD-H column (i-PrOH/hexanes: 5/95; flow rate: 1.0 mL/min; λ = 220 nm); tR (major) = 51.23 min; tR (minor) = 57.96 min.. 52 .
(59) . For recovery acetate(87a): Spectroscopic data are in agreement with recemic substrate 87a. isolated yield: 33% (10 mg). The enantiomeric excess (88% ee) was determined by HPLC with AD-H column (i-PrOH/hexanes: 5/95; flow rate: 0.5 mL/min; λ = 254 nm); tR (major) = 25.92 min; tR (minor) = 22.54 min.. Ethyl 2-(5-(4-bromophenyl)-2,4-bis(hydroxymethyl)cyclopent-1-en-1-yl)acetate (119b):. purification: CH2Cl2/MeOH = 20:1 (Rf = 0.19) to give 119b as a colorless oil. [α]D25 +71.0 (c = 0.6,CH2Cl2); IR (CH2Cl2): ν 3290, 2920, 2847, 1728, 1552, 1462, 1371, 1172,1075,1045 cm-1; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ = 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.05-3.94 (m, 2H), 3.67-3.64 (m, 3H), 3.08 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 172.0, 142.7, 141.3, 132.6, 131.7, 129.7, 120.4, 66.1, 61.2, 59.4, 58.1, 48.5, 36.8, 32.6, 14.0 ppm;HRMS (ESI) m/z calcd for C17H21BrO4 (M+ + Na) 391.0527, found 391.0521. 53 .
(60) . The enantiomeric excess (91% ee) of 119b was determined by HPLC with AD-H column (i-PrOH/hexanes: 8/92; flow rate: 1.0 mL/min; λ = 220 nm); tR (major) = 19.40 min; tR (minor) = 32.12 min.. For recovery acetate(87b): Spectroscopic data are in agreement with recemic substrate 87b. Yield: 43% (16 mg). The enantiomeric excess (84% ee) was determined by HPLC with OD-H column (i-PrOH/hexanes: 5/95; flow rate: 0.5 mL/min; λ = 220 nm); tR (major) = 20.27 min; tR (minor) = 24.51 min.. 54 .
(61) . Ethyl 2-(5-(3-bromophenyl)-2,4-bis(hydroxymethyl)cyclopent-1-en-1-yl)acetate (119c):. Purification: EA/hexane = 3:1 (Rf = 0.33) to give OH. OH. CO2Et 119c. 119c as a colorless oil. [α]D20 +80.4 (c = 1.3,CH2Cl2); IR (CH2Cl2): ν 3307, 2920, 2847, 1643, 1470, 1261, 1065 cm-1; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ = 7.34 (d, J. Br. = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 7.8 and 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 19.7 and 13.0 Hz, 2H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.67-3.65 (m, 3H), 3.10 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm;. 13. C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 172.0, 146.2,. 141.6, 132.3, 130.9, 130.2, 129.8, 126.7, 122.8, 65.9, 61.2, 59.3, 58.2, 48.4, 36.7, 32.6, 14.0 ppm; HRMS (ESI) m/z calcd for C17H21BrO4 (M+ + Na) 391.0518, found 391.0521.. The enantiomeric excess (95% ee) of 119c was determined by HPLC with AD-H column (i-PrOH/hexanes: 5/95; flow rate: 1.0 mL/min; λ = 220 nm); tR (major) = 42.98 min; tR (minor) = 47.78 min.. 55 .
(62) . For recovery acetate(87c): Spectroscopic data are in agreement with recemic substrate 87c. Yield: 46% (17 mg). The enantiomeric excess (85% ee) was determined by HPLC with OD-H column (i-PrOH/hexanes: 5/95; flow rate: 0.5 mL/min; λ = 220 nm); tR (major) = 23.75 min; tR (minor) = 27.89 min.. Ethyl 2-(5-(4-chlorophenyl)-2,4-bis(hydroxymethyl)cyclopent-1-en-1-yl)acetate (119d):. Purification: EA/hexane = 3:1 (Rf = 0.35) to 119d OH. OH. CO2Et. Cl. 119d. give as a colorless oil. [α]D25 +96.4 (c = 0.5,CH2Cl2); IR (CH2Cl2): ν 3432, 2955, 2920, 2852, 1710, 1649, 1555, 1490, 1365, 1255, 1193, 1088, 1028 cm-1; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ = 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H),. 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.05-3.94 (m, 2H), 3.67-3.66 (m, 3H), 3.08 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 13. C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 172.0, 142.2, 141.3, 132.7, 132.4, 129.3, 128.8,. 66.1, 61.2, 59.4, 58.0, 48.6, 36.8, 32.6, 14.0 ppm; HRMS (ESI) m/z calcd for C17H21ClO4 (M+ + Na) 347.1030, found 347.1026. 56 .
(63) . The enantiomeric excess (91% ee) of 119d was determined by HPLC with IA column (i-PrOH/hexanes: 5/95; flow rate: 1.0 mL/min; λ = 220 nm); tR (major) = 35.08 min; tR (minor) = 41.41 min.. For recovery acetate(87d): Spectroscopic data are in agreement with recemic substrate 87d. Yield: 37% (12 mg). The enantiomeric excess (85% ee) was determined by HPLC with OD-H column (i-PrOH/hexanes: 10/90; flow rate: 1.0 mL/min; λ = 254 nm); tR (major) = 6.76 min; tR (minor) = 7.62 min.. 57 .
(64) . Ethyl 2-(5-(3-chlorophenyl)-2,4-bis(hydroxymethyl)cyclopent-1-en-1-yl)acetate (119e):. Purification: EA/hexane = 3:1 (Rf = 0.35) to give OH. OH. CO2Et 119e. 119e as a colorless oil. [α]D21 +82.7 (c =0.5, CH2Cl2); IR (CH2Cl2): ν 3460, 2920, 2858, 1640, 1473, 1365, 1076, 1023 cm-1; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ =. Cl. 7.24-7.18 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.27-4.22 (m, 2H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.68-3.66 (m, 3H), 3.10 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm;. 13. C NMR. (125 MHz, CDCl3): δ = 172.0, 145.9, 141.5, 134.5, 132.4, 129.9, 128.0, 126.9, 126.2, 66.1, 61.2, 59.4, 58.3, 48.5, 36.7, 32.7, 14.0 ppm; HRMS (ESI) m/z calculated for C17H21ClO4 (M+ + Na) 347.1024, found 347.1026.. The enantiomeric excess (94% ee) of 119e was determined by HPLC with AD-H column (i-PrOH/hexanes: 5/95; flow rate: 0.5 mL/min; λ = 220 nm); tR (major) = 81.56 min; tR (minor) = 92.78 min.. 58 .
(65) . For recovery acetate(87e): Spectroscopic data are in agreement with recemic substrate 87e. Yield: 46% (15 mg). The enantiomeric excess (81% ee) was determined by HPLC with AD-H column (i-PrOH/hexanes: 5/95; flow rate: 0.5 mL/min; λ = 254 nm); tR (major) = 23.82 min; tR (minor) = 18.85 min.. Ethyl 2-(2,4-bis(hydroxymethyl)-5-(4-methoxyphenyl)cyclopent-1-en-1-yl)acetate (119f):. Purification: EA/hexane = 3:1 (Rf = 0.32) to give OH. OH. CO2Et. MeO. 119f. 119f as a colorless oil. [α]D24 +62.4 (c =0.7,CH2Cl2); IR (CH2Cl2): ν 3210, 2915, 2847, 1728, 1552, 1510, 1246, 1176, 1028 cm-1; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ = 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H),. 4.24 (d, J = 12.5 Hz,1H),4.18 (d, J = 12.5 Hz,1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 2.4 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm;. 13. C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 172.5, 158.3, 140.2, 135.6, 133.5, 128.8,. 114.0, 65.9, 61.2, 59.0, 57.4, 55.2, 48.2, 36.6, 32.4, 13.9 ppm; HRMS (ESI) m/z calcd 59 .
(66) . for C18H24O5 (M+ + Na) 343.1516, found 343.1521.. The enantiomeric excess (95% ee) of 119f was determined by HPLC with AD-H column (i-PrOH/hexanes: 5/95; flow rate: 1.0 mL/min; λ = 220 nm); tR (major) = 60.99 min; tR (minor) = 82.05 min.. For recovery acetate(87f): Spectroscopic data are in agreement with recemic substrate 87f. Yield: 46% (15 mg). The enantiomeric excess (76% ee) was determined by HPLC with AD-H column (i-PrOH/hexanes: 10/90; flow rate: 1.0 mL/min; λ = 254 nm); tR (major) = 12.43 min; tR (minor) = 10.82 min.. 60 .
(67) . Ethyl 2-(2,4-bis(hydroxymethyl)-5-(3-methoxyphenyl)cyclopent-1-en-1-yl)acetate (119g):. Purification: EA/hexane = 3:1 (Rf = 0.32) to give OH. OH. CO2Et 119g. 119g as a colorless oil. [α]D21 +90.2 (c =0.3,CH2Cl2); IR (CH2Cl2): ν 3380, 2920, 2847, 1725, 1601, 1584, 1552, 1487, 1261, 1181, 1034 cm-1;. 1. H NMR. OMe. (500MHz, CDCl3) δ = 7.21 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 6.76-6.73 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.09 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 172.3, 159.9, 145.3, 141.0, 133.1, 129.6, 120.4, 113.7, 111.8, 66.4, 61.1, 59.4, 58.7, 55.2, 48.5, 36.9, 32.6, 14.0 ppm; HRMS (ESI) m/z calcd for C18H24O5 (M+ + Na) 343.1529, found 343.1521.. The enantiomeric excess (91% ee) of 119g was determined by HPLC with AD-H column (i-PrOH/hexanes: 5/95; flow rate: 1.0 mL/min; λ = 220 nm); tR (major) = 66.82 min; tR (minor) = 76.62 min.. 61 .
(68) . For recovery acetate(87g): Spectroscopic data are in agreement with recemic substrate 87g. Yield: 31% (10 mg). The enantiomeric excess (88% ee) was determined by HPLC with AD-H column (i-PrOH/hexanes: 5/95; flow rate: 0.3 mL/min; λ = 254 nm); tR (major) = 43.26 min; tR (minor) = 39.36 min.. Ethyl 2-(2,4-bis(hydroxymethyl)-5-(p-tolyl)cyclopent-1-en-1-yl)acetate (119h):. Purification: EA/hexane = 3:1 (Rf= 0.41) to give OH. OH. CO2Et. 119h as a colorless oil. [α]D24 +81.5 (c = 0.5,CH2Cl2); IR (CH2Cl2): ν 3210, 2920, 2852, 1731, 1552, 1510, 1258, 1178, 1025 cm-1; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ. Me. 119h. = 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H),. 4.26-4.20 (m, 2H), 4.05-3.94 (m, 2H), 3.67 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3,): δ = 172.6, 140.8, 140.7, 136.4, 133.7, 129.6, 128.0, 66.6, 61.4, 59.6, 58.4, 48.7, 37.0, 32.8, 21.2, 14.1 ppm; HRMS (ESI) m/z calcd for C18H24O4 (M+ + Na) 327.1570, found 327.1572. 62 .
(69) . The enantiomeric excess (94% ee) of 119h was determined by HPLC with AD-H column (i-PrOH/hexanes: 10/90; flow rate: 1.0 mL/min; λ = 220 nm); tR (major) = 13.77 min; tR (minor) = 17.71 min.. For recovery acetate(87h): Spectroscopic data are in agreement with recemic substrate 87h. Yield: 45% (14 mg). The enantiomeric excess (79% ee) was determined by HPLC with AD-H column (i-PrOH/hexanes: 5/95; flow rate: 0.5 mL/min; λ = 254 nm); tR (major) = 21.46 min; tR (minor) = 18.44 min.. 63 .
(70) . Ethyl 2-(2,4-bis(hydroxymethyl)-5-(naphthalen-2-yl)cyclopent-1-en-1-yl)acetate (119i):. Purification: EA/hexanes = 3:1 (Rf = 0.38) to give 119ias a colorless oil. [α]D25 +98.6 (c =0.6,CH2Cl2); IR (CH2Cl2): ν 3205, 2920, 2847, 1728, 1711, 1598, 1550, 1368, 1176, 1025 cm-1; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ = 7.81-7.75 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 6.8 and 1.6 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.99-3.84 (m, 3H), 3.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.53-2.44 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm;. 13. C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 172.2, 141.1,. 141.0, 133.5, 133.1, 132.5, 128.5, 127.6, 127.6, 126.6, 126.1, 126.1, 125.5, 66.3, 61.1, 59.5, 58.8, 48.5, 37.0, 32.7, 13.8 ppm; HRMS (ESI) m/z calcd for C21H24O4 (M+ + Na) 363.1574, found 363.1572.. The enantiomeric excess (90% ee) of 119i was determined by HPLC with AD-H column (i-PrOH/hexanes: 10/90; flow rate: 1.0 mL/min; λ = 220 nm); tR (major) = 19.47 min; tR (minor) = 23.39 min.. 64 .
(71) . For recovery acetate(87i): Spectroscopic data are in agreement with recemic substrate 87i. Yield: 37% (13 mg). The enantiomeric excess (85% ee) was determined by HPLC with OD-H column (i-PrOH/hexanes: 5/95; flow rate: 1.0 mL/min; λ = 254 nm); tR (major) = 14.26 min; tR (minor) = 17.48 min.. Ethyl 2-(2,4-bis(hydroxymethyl)-5-(thiophen-3-yl)cyclopent-1-en-1-yl)acetate (119j):. Purification: EA/hexanes = 3:1 (Rf = 0.43) to give 119jas a colorless oil. [α]D24 +59.5 (c = 0.5,CH2Cl2); IR (CH2Cl2): ν 3443, 2920, 2847, 1640, 1442, 1365, 1190, 1020 cm-1; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ = 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 5.0 and 3.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 21.3 and 13.6 Hz, 2H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.70 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 16.3 and 8.4 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 16.3 and 5.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 172.1, 147.4, 140.5, 133.0, 126.9, 124.7, 124.0, 66.0, 61.2, 59.5, 53.1, 49.3, 36.2, 32.4, 14.1 ppm; HRMS (ESI) m/z calcd for C15H20O4S (M+ + Na) 319.0986, found 319.0980. 65 .
(72) . The enantiomeric excess (91% ee) of 119j was determined by HPLC with AD-H column (i-PrOH/hexanes: 10/90; flow rate: 1.0 mL/min; λ = 220 nm); tR (major) = 15.98 min; tR (minor) = 18.12 min.. For recovery acetate(87j): Spectroscopic data are in agreement with recemic substrate 87j. Yield: 46% (14 mg). The enantiomeric excess (99% ee) was determined by HPLC with AD-H column (i-PrOH/hexanes: 10/90; flow rate: 0.5 mL/min; λ = 254 nm); tR (major) = 24.04 min; tR (minor) = 26.47 min.. 66 .
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