苯乙腈的區域選擇開關反應
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(3) 目 錄 中文摘要 ........................................................................................................................ I Abstract ......................................................................................................................... II . 第壹章、前言 一、 概觀區域選擇開關反應............................................................................ 1 1. 介紹................................................................................................................ 1 2. 文獻回顧........................................................................................................ 1 2-1. 添加劑開關反應.................................................................................... 1 2-2. 配位體開關反應.................................................................................... 2 2-3. 保護基開關反應.................................................................................... 3 2-4. 溶劑開關反應........................................................................................ 3 2-5. 溫度開關反應........................................................................................ 4 2-6. 氧化劑開關反應.................................................................................... 4 2-7. 催化劑開關反應.................................................................................... 5 2-7-1. 金屬催化........................................................................................ 5 2-7-2. 酸催化............................................................................................ 7 2-7-3. 鹼催化............................................................................................ 8 2-7-4. 促進劑催化.................................................................................... 8 2-7-5. 有機催化........................................................................................ 9 2-8. 鹼開關反應............................................................................................ 9 二、 苯乙腈和其在反應中的角色之簡介...................................................... 11 1. 親核性試劑 (nucleophile) .......................................................................... 11 2. 氰化試劑 (cyanating reagent)..................................................................... 12 3. 苯甲醯化試劑 (benzoylating reagent) ....................................................... 13 三、 研究動機與目標...................................................................................... 14 . 第貳章、開關反應之結果與討論 第一部分、 1. 2. 3. . 苯乙腈作為親核性試劑.............................................................. 15 . 咪唑啉酮融合異喹啉酮的介紹.................................................................. 15 文獻回顧...................................................................................................... 16 結果與討論.................................................................................................. 18 3‐1. 最佳化條件探討.................................................................................. 18 3-2. 化合物 3a 取代基效應的探討............................................................ 22 3-3. 合成方法的限制.................................................................................. 29 .
(4) 3-4. 反應機構.............................................................................................. 30 4. 結論.............................................................................................................. 31 第二部分、 . 苯乙腈作為氰化試劑.................................................................. 32 . 亞胺基異吲哚啉酮的介紹.......................................................................... 32 文獻回顧...................................................................................................... 33 結果與討論.................................................................................................. 37 3‐1. 最佳化條件探討.................................................................................. 37 3-2. 化合物 6a 取代基效應的探討............................................................ 39 3‐3. 反應機構.............................................................................................. 42 4. 結論.............................................................................................................. 43 . 1. 2. 3. . 第三部分、 . 苯乙腈作為苯甲醯化試劑.......................................................... 44 . 3-羥基-3-取代異吲哚啉酮的介紹.............................................................. 44 文獻回顧...................................................................................................... 46 結果與討論.................................................................................................. 49 3‐1. 反應條件的確定.................................................................................. 49 3-2. 嘗試一鍋化進行反應.......................................................................... 51 3-3. 最佳化條件探討.................................................................................. 53 3-3-1. 第一步反應.................................................................................. 53 3-3-2. 第二步反應.................................................................................. 55 3-4. 化合物 9c 取代基效應的探討 ............................................................ 56 4. 結論.............................................................................................................. 59 參考文獻.................................................................................................................. 60 1. 2. 3. . 實驗部分 分析儀器及基本實驗操作 ......................................................................................... 67 第一部分實驗步驟.................................................................................................. 68 緩衝溶液配置法.................................................................................................. 69 第二部分實驗步驟.................................................................................................. 70 第三部分實驗步驟.................................................................................................. 70 光譜資料 ..................................................................................................................... 72 1 H-NMR 及 13C-NMR 光譜附圖 ............................................................................. 104 單晶繞射 X-ray 結構圖 ............................................................................................ 205 .
(5) 中文摘要. 本論文主要分為兩個章節。第壹章先針對區域選擇開關反應的定 義做簡單的介紹，並回顧近年來各種區域選擇開關反應的相關文獻； 另外，由於本論文研究主體為苯乙腈的相關研究，亦探討其在反應中 可扮演的角色。 第貳章為開關反應之結果與討論。此章節共分為三個部分。第一 部分為苯乙腈在強鹼 (叔丁醇鉀)的作用下作為親核性試劑的反應探 討，利用碘化亞銅催化由胺基酸酯類合成的鄰碘苯醯胺類與苯乙腈進 行反應而合成咪唑啉酮融合異喹啉酮的衍生物。 第二部分為苯乙腈作為氰化試劑的反應探討，利用碘化亞銅催化 由胺基酸酯類合成的鄰碘苯醯胺類與苯乙腈進行反應並在弱鹼 (磷 酸鉀)的作用下而合成具有生物活性的亞胺基異吲哚啉酮衍生物。 第三部分為苯乙腈作為苯甲醯化試劑的反應探討，此反應透過苯 乙腈先作為親核性試劑與苯甲醯胺類起始物反應後再進行縮環，最後 合成出在醫療研究上具有潛力的 3-羥基-3-取代異吲哚啉酮衍生物。. 關鍵字：區域選擇開關反應、苯乙腈、咪唑啉酮融合異喹啉酮衍生物、亞胺基異 吲哚啉酮衍生物、3-羥基-3-取代異吲哚啉酮衍生物 . I.
(6) Abstract The thesis is mainly divided into two chapters. The first chapter is the preface of the thesis, which gives a simple introduction of the definition of regioselective switching reaction and the literature review of different regioselective switching reaction in recent years. Moreover, as a result of this thesis’s research emphasis is benzyl cyanide, we also make a brief introduction of its role in various reactions. Then we enclose our research motive and research goals at the end of the first chapter. Chapter II is the results and discussions for the switching reaction. This chapter is subdivided into three parts. The first part is about utilization of benzyl cyanide as a nucleophile. In this part, we synthesized imidazolinone fused isoquinolinone derivatives from the reaction between 2-iodobenzamides derived from amino acid esters and benzyl cyanide by using copper(I) iodide as a catalyst and strong base (potassium tert-butoxide). The second part of Chapter II describes the utilization of benzyl cyanide as a cyanating reagent. In this section, we synthesized the bioactive iminoisoindolinone derivatives from the reaction between 2-iodobenzamides derived from amino acid esters and benzyl cyanide by using copper(I) iodide as a catalyst and mild base (potassium phosphate). The third part of Chapter II deals with the utilization of benzyl cyanide as a benzoylating reagent. In this section, we synthesized 3-hydroxy-3-substituted isoindolinone derivatives from the reaction between 2-iodobenzamides derived from various amines and benzyl cyanide by using copper(I) iodide as a catalyst and cesium carbonate. The product was achieved in two steps.. key words: regioselective switching reaction, benzyl cyanide, imidazolinone fused isoquinolinone derivatives, iminoisoindolinone derivatives, 3-hydroxy-3-substituted isoindolinone derivatives . II.
(7) 第壹章、前言 Preface.
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(9) . 一、 1.. 概觀區域選擇開關反應. 介紹 有機合成化學家盡相當大的努力於催化選擇性合成[1] (catalytic selective. synthesis) 方法的研究，雖然以設計配位體和催化劑的方式來影響反應的走向仍 被視為困難的路，這方面的研究卻在過去30年有著令人難以置信的成就。近年來， 由於藥品較以往容易取得，使得化學家在尋找反應條件時可以更換、替代的藥品 也日益增多，有許多化學家發現，同一個化合物，就算反應條件幾乎相同，竟然 可以在更換其中一個反應參數下得到不同的產物。這樣的反應在最近10年獲得了 普遍的關注，其可被稱為區域選擇開關反應 (regioselective switching reaction)。. 區域選擇開關反應，或稱作區域控制開關反應 (regiocontrolled switching reaction)，名符其實，反應就如同開關一樣可以隨意變換方向，這些反應的特點 是以共通性的建構基礎 (common building block) 在反應條件的微調下得到兩種 或多種不同的產物，過去幾年，文獻中有大量的區域選擇開關反應的相關期刊， 反應可以微調的條件諸如添加劑[2](additive)、配位體[3](ligand)、保護基[4] (protecting group)、溶劑[5]、溫度[6]、氧化劑[7]、催化劑[8-12]以及鹼[13]。以下針對 這幾種反應參數進行區域選擇開關反應的文獻回顧。. 2.. 文獻回顧. 2-1. 添加劑開關反應 於 2014 年，Chang 教授團隊在 JACS 期刊發表了研究結果[2]，在釕金屬的催 化下可以得到以六員環 (six-member ring) 內醯胺類 (lactam) 為主要的產物，但 是當在反應內另外加入四丁基碘化銨 (Bu4NI) 作為添加劑時，卻可以得到以五 員環 (five-member ring) 內醯胺類為主要的產物，如式 1-1 所示。. . 1.
(10) . 式 1-1：以 Bu4NI 為添加劑時可得到不同主產物 2-2. 配位體開關反應 於 2010 年，Buchwald 教授等人在鈀金屬的催化下利用 L2、L3、L4 三種配 位體來得到[6, 7, 6]環、[6, 5, 6]環和[6, 6, 6]環三種不同類型的產物[3a]，如式 1-2 所示。. 式 1-2：在鈀金屬催化下不同配位體可得到不同產物 另外，Ito 教授在 2011 年發表於 Angewandte 的期刊中[3b]，利用雙磷烷 (diphosphine) 和三苯基烷 (PPh3)使 B(pin) 具有選擇性的加成在雙鍵或是三鍵 上，因而得到兩種性質截然不同的產物，如式 1-3 所示。. 式 1-3：利用不同的磷化物作為配位體使加成反應具有選擇性. . 2.
(11) . 2-3. 保護基開關反應 2006 年，由 Gaunt 教授帶領的團隊在相同的實驗條件下，藉由更換吡咯 (pyrrole) 氮上的保護基，以電子效應 (Boc) 或是立體效應 (TIPS) 的方式可以得 到烯基化於 C2 或 C3 的產物[4]，如式 1-4 所示。. 式 1-4：利用保護基的特性使反應具有選擇性 2-4. 溶劑開關反應 Liu 教授在 2013 年刊登其團隊所做的研究結果說明了溶劑對反應的影響程 度[5a]，如式 1-5 所示。若溶劑為四氫呋喃 (THF)，會進行加成-消去反應，而得 到具有兩個雙鍵的苯並呋喃 (benzofuran)；若溶劑改為極性非質子溶劑二甲基亞 碸 (DMSO) 時，則會進行加成-開環-合環反應，最後得到的是異喹啉酮衍生物。. 式 1-5：Liu 教授等人變換溶劑以產生不同的產物 同年，Yus 教授團隊也發表了一篇關於溶劑開關反應的實驗[5b]，發現在無溶 劑條件下所得到的產物會不一樣，如式 1-6 所示，一個產物是吲哚嗪 (indolizine)， 另一個是含氮雜環的烯酮類。. . 3.
(12) . 式 1-6：在無溶劑的條件下可以得到另一種產物 2-5. 溫度開關反應 2012 年，Lee 教授所帶領的團隊發表了研究成果，從式 1-7 來看，在金的催 化下，若是反應溫度在 0℃，可以得到烯基化的吲哚 (indole)；若將反應置於加 熱迴流下 (溶劑為二氯甲烷)，則可以得到雙吲哚的烷類[6]。. 式 1-7：將溫度提高可以得到雙吲哚的產物 2-6. 氧化劑開關反應 氧化劑對於反應的影響可由 Li 教授在 2011 年的期刊得知，如式 1-8 所示， 利用銠金屬的催化，使吡啶 (pyridine) 衍生物和炔類在碳酸銀或是醋酸銅這兩種 氧化劑的存在下，分別可以得到萘啶酮 (naphthyridinone) 的衍生物或是喹啉 (quinoline) 的衍生物[7a]。. 式 1-8：氧化劑的不同使反應有選擇性. . 4.
(13) . 除了上述例子以外，氧氣也是很好的氧化劑，Kundu 教授於 2014 年的發表 就是很好的範例[7b]。如式 1-9 所示，在碘化亞銅 (CuI) 催化下，反應的主產物 為三唑 (triazole) 化合物，但是在氧氣的存在下，卻可以得到單一化的酮類化合 物。. 式 1-9：氧氣在反應中也扮演著重要的角色 2-7. 催化劑開關反應 催化劑開關反應是所有開關反應中最普遍的一個，查考文獻後可以將其再細 分為五項：金屬催化[8]、酸催化[9]、鹼催化[10]、促進劑 (co-catalyst) 催化[11]以及 有機催化[12]。以下針對各類別代表性的期刊做簡單的介紹。 2-7-1.. 金屬催化. 在 2011 年，Chen 教授等人發表金作為催化劑時對反應的影響[8a]，如式 1-10 所示，在一價金的催化下，水會進行加成反應而形成環己醇的衍生物；當利用三 價金時，可以更進一步得到內酯類產物。. . 5.
(14) . 式 1-10：一價金和三價金的催化有不同效果 2012 年，Van der Eycken 教授團隊在 Chem. Commun 發表關於金屬催化使多 組成反應 (multi-component reaction) 導向兩種不同的產物[8b]。如式 1-11 所示， 在一價金催化下，反應趨向外選擇性 (exo selective)，得到的是[5, 6]環產物；另 一方面，在二價鉑的催化下，反應趨向內選擇性 (endo selective)，得到的是[5, 7] 環產物。. 式 1-11：金和鉑的催化使反應的趨向不同 同年，Jiao 教授團隊將其研究結果發表於 Organic Letter 期刊上[8c]，使用醋 酸銅或氯化鎳作為催化劑時，分別產生 2, 4-二芳香基或 3, 4-二芳香基取代的吡 咯化合物，如式 1-12 所示。. . 6.
(15) . 式 1-12：醋酸銅和氯化鎳的催化產生不同位置取代的吡咯化合物 2-7-2.. 酸催化. 在 2011 年，Shi 教授團隊報導利用樟腦磺酸 (CSA) 和三氟甲磺酸 (TfOH) 做為酸催化劑使反應可以經由 5-外環化 (5-exo cyclization) 得到四氫呋喃 (THF) 衍生物或是經由 6-內環化 (6-endo cyclization) 得到四氫吡喃 (tetrahydropyrans) 衍生物[9a]，反應式如式 1-13 所示。. 式 1-13：CSA 和 TfOH 的催化結果不同 另外，於 2014 年，關於酸催化使起始物相同而產物不同的研究結果也由 Grée 教授實驗室發表在國際期刊上[9b]。其研究指出，強的路易士酸或布忍斯特酸所 得到的是六氫噻吩吡喃 (hexahydro-thienopyran) 化合物；弱的路易士酸或布忍斯 特酸所得到的則是六氫噻喃呋喃 (hexahydro-thiopyranofuran) 化合物，如式 1-14 所示。. 式 1-14：路易士酸獲布忍斯特酸的強弱會影響產物的形成. . 7.
(16) . 2-7-3.. 鹼催化. 鹼催化的例子可由 2012 年 Shi 教授發表的期刊論文作為代表[10]。色烯酮 (chromenone) 衍生物在 1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷 (DABCO) 的存在下會形成 具有吡喃 (pyran) 結構的色烯酮衍生物；當使用三丁基磷 (PBu3) 作為鹼催化劑 時，產物則是具有環戊烯結構的色烯酮衍生物，如式 1-15 所示。. 式 1-15：DABCO 和 PBu3 作為鹼催化劑使產物不同 2-7-4.. 促進劑催化. 除了原有的催化劑外，反應中有時還會加入促進劑。促進劑的用途為提高催 化劑的活性，而 Kundu 教授團隊在 2013 年發表的一篇期刊論文則展現促進劑在 開關反應上的實際範例[11]，如式 1-16 所示。在一價金催化劑的存在下，加入的 促進劑若為三氟甲磺酸銀 (AgOTf)，可以得到氮環化 (N-cyclization) 的產物； 若促進劑為硝酸銀 (AgNO3)，則是得到氧環化 (O-cyclization) 的產物。. 式 1-16：選擇不同的促進劑可以使環化的方式不同. . 8.
(17) . 2-7-5.. 有機催化. 除了前面幾項催化方式外，Yang 教授等人 2011 年發表的期刊論文說明了有 機雜環催化劑的選擇也很重要，其影響著反應的結果[12]，如式 1-17 所示。使用 c1 的噻唑催化劑或是 c2 的三唑催化劑，產物皆為酮醇化合物，但是酮基和羥基 的位置不同。. 式 1-17：不同的有機雜環催化劑產生不同的酮醇化合物 2-8. 鹼開關反應 2013 年，Hu 教授實驗室發表關於鹼開關反應的研究結果[13a]，在一價銅的 催化下，若是反應使用有機強鹼 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)，得到 的產物是具有苯並呋喃結構的嘧啶化合物 (benzofuropyrimidine)；若反應使用無 機鹼碳酸鉀 (K2CO3)，得到的則是具有咪唑 (imidazole)結構的色烯酮化合物，如 式 1-18 所示。. 式 1-18：Hu 教授實驗室藉由變換有機鹼和無機鹼可以得到不同產物 同年，Pedro 教授實驗室的發表亦提及鹼的不同對實驗進行的方向有所影響. . 9.
(18) [13b]. ，如式 1-19 所示，以碳酸銫 (Cs2CO3) 作為鹼可得到吲哚的氮-胺基烷化. (N-aminoalkylation) 的產物；若是以格林納試劑 (Grignard reagent) 作為鹼時， 反應則是得到吲哚 3 號位胺基烷化的產物。. 式 1-19：碳酸銫或格林納試劑作為鹼的反應進行方向不同. . 10.
(19) . 二、. 苯乙腈和其在反應中的角色之簡介. 苯乙腈 (phenylacetonitrile 或 benzyl cyanide，簡寫為 BnCN)是無色油狀芳香 液體，為生產派醋甲酯 (methylphenidate)[14] 、苯巴比妥 (phenobarbital)[15]，和 其他苯丙胺各種有用的或危險的化合物之前驅物。基於這個原因，苯乙腈為美國 緝毒局 (Drug Enforcement Administration，簡稱 DEA) 列管化學物之一。苯乙腈 也可以用來合成鴉片戒癮藥物及鎮痛劑美沙冬 (methadone)[15]、管制鎮痛藥品哌 替啶 (pethidine)[16] 和凱托米酮 (ketobemidone)、減肥藥西布曲明 (sibutramine)、 殺蟲劑辛硫磷 (phoxim)、稻豐散 (phenthoate) 等，如圖 1-1，可見它的廣用及應 用性。. 圖 1-1：各種以苯乙腈作為前驅物的藥物 1.. 親核性試劑 (nucleophile) 在苯乙腈的反應中，由於α位上的氫pKa高於20，因此，在經過去質子化. (deprotonation) 後，苯乙腈可以做為很好的親核性試劑[17]，如式1-20所示。2003 年，You教授團隊將苯乙腈與氯苯進行反應可以得到芳基化後的二苯基乙腈 (diphenylacetonitrile)；2012年，Maietti教授團隊也利用水楊酸甲酯 (methyl salicylate) 與苯乙腈反應得到2-胺基黃酮化合物 (2-aminoflavone)；隔年，Lee教 授團隊更是以苯甲醛做為親電子性試劑進行克萊文蓋爾縮合反應 (Knoevenagel condensation) 產生二苯基丙烯腈 (diphenylacrylonitrile)。以上皆為苯乙腈作為親. . 11.
(20) . 核性試劑的例子，由於反應產生的化合物多數具有未反應的氰基，因此，這些化 合物常是作為合成目標產物的前驅物。 O. O. NH2. O. CN. CN. OMe CHO. OH EtOH. CN. O OEt. CO2Me. Cl. OH. O CN. CO2Me CN. CN. 式 1-20：苯乙腈作為親核性試劑的相關反應 2.. 氰化試劑 (cyanating reagent) 除了作為親核性試劑，苯乙腈在近幾年也被王彥廣教授發表為氰化試劑[18]，. 特別是利用一價銅催化的方式進行碳-氫鍵氧化作用 (C-H oxidation) 形成苯甲 醯氰 (benzoyl cyanide)，接著藉由裂解 (decomposition) 而釋放出氰離子 (cyanide ion) 來和其他反應物反應，如式 1-21 所示。代表性的反應有王教授利 用芳香硼酸試劑進行氰化反應，或是利用碘苯和氰離子在一價銅的催化下進行幾 次單電子轉移 (single electron transfer) 而得到苯甲腈 (benzonitrile)，還有利用吡 啶 (pyridine) 與一價銅先行配位後，再進行單電子轉移與氰離子反應得到氰化後. . 12.
(21) . 的產物；另一方面，Kwong 教授更是使用具有生物活性的吲哚進行相同反應， 而得到天然物常有的 3-氰基吲哚結構。. 式 1-21：苯乙腈作為氰離子來源的相關反應 3.. 苯甲醯化試劑 (benzoylating reagent) 根據苯乙腈作為氰化試劑的反應機構，在氧氣存在的條件下，苯乙腈會進行. 碳-氫鍵氧化作用而形成苯甲醯氰 (benzoyl cyanide，簡寫為 BzCN)，而在文獻中， 苯甲醯氰是不錯的苯甲醯化試劑[19]，如式 1-22 所示，因此，苯乙腈在反應中或 許也可以擔任相同的角色。. 式 1-22：苯甲醯氰是苯甲醯化試劑之一. . 13.
(22) . 三、. 研究動機與目標. 最近幾年來，2-鹵苯甲醯胺 (2-halobenzamide) 衍生物利用銅催化的連續環 合 (tandem sequential cyclization) 反應已被證實為合成各樣雜環化合物的起始物 [20]. 。在本實驗室的研究中，也致力發展以銅催化的方式促使碳-碳和碳-氮鍵的生. 成，使得能從 2-碘苯甲醯胺衍生物合成許多雜環化合物，例如吲哚喹啉酮 (indoloquinolinone) 衍生物[21a]、苯並噁唑 (benzoxazoles) 衍生物[21b]和異香豆素 (isocoumarin) 衍生物等[21c]。 另一方面，在前節介紹苯乙腈時已提過其在反應中可扮演親核性試劑、氰化 試劑的角色。就目前所知，苯乙腈在同一個反應裡面作為親核性試劑或氰化試劑 的研究還未有任何團隊著手進行過；還有，在文獻中，也尚未找到苯乙腈作為苯 甲醯化試劑的任何相關文獻報導，這也引發出對於此研究的興趣，希望能夠藉由 苯乙腈在反應條件的微調下能進行區域選擇開關反應而分別得到作為親核性試 劑、氰化試劑或苯甲醯化試劑的不同產物，如圖 1-2 所示。. 圖 1-2：區域選擇開關反應的研究目標. . 14.
(23) 第貳章、開關反應之結果與討論 Results and Discussions of Switching Reaction.
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(25) . 第一部分、 苯乙腈作為親核性試劑 1.. 咪唑啉酮融合異喹啉酮的介紹 異喹啉酮 (isoquinolinone)，其結構常存在於天然物或是藥物中，像是唐松. 草中的白蓬葉靈 (thalifoline)、生物鹼石蒜西定 (lycoricidine)；止痛消炎的氧化 勒鹼[22a] (oxyavicine) 以及其他天然物[22b] dorianine、ruprechstyril、narciclasine、 pancratistatin 等等，如圖 2- 1 所示。. 圖 2-1：含有異喹啉酮結構的天然物及藥物 咪唑啉酮 (imidazolinone)，為除雜草劑常見的主要成分[23]，包括滅草煙 (imazapyr)，甲基咪草煙 (imazapic)，咪草煙 (imazethapyr)，甲氧咪草煙 (imazamox)，咪草酸 (imazamethabenz) 和滅草喹 (imazaquin)，其結構如圖 2-2 所示。 O. N. O. O. OH. OCH3. N. N. HN. OH. HN O. imazapyr. N. N HN O. imazamethabenz. O imazaquin. 圖 2-2：具咪唑啉酮結構的除草劑成分 咪唑啉酮融合異喹啉酮 (imidazolinone fused isoquinolinone)，為異喹啉酮與 咪唑啉酮的融合化合物。根據文獻，其相似的結構具有抗發炎、鎮痛的效用[24a-b]，. . 15.
(26) . 以及作為抗原蟲的試劑[24c-d]，另有文獻指出具有抗羅德西亞布氏錐蟲、克氏錐蟲 的藥效[24e]，如圖 2-3 所示。. 圖 2-3：咪唑啉酮融合異喹啉酮與具有生物活性的相關結構 2.. 文獻回顧 在 1979 及 1988 年，Muller 教授及 Murakami 教授兩人的期刊論文發表皆提. 到咪唑啉融合異喹啉酮化合物的合成方法[24]。利用鄰羧基苯乙酸 (homophthalic acid) 和乙二胺 (ethylenediamine) 在鄰二氯苯作為溶劑加熱迴流下可以得到產 物，如式 2-1 所示。. 式 2-1：Muller 教授及 Murakami 教授皆使用相同的方法以合成產物 另外，早在 1969 年，Schefczik 教授就已經利用鄰羧基苯乙腈 (o-carboxybenzyl cyanide) 和乙二胺在高溫下反應來得到想要的產物[25a]，如式 2-2 所示。. 式 2-2：Schefczik 教授利用鄰羧基苯乙腈作為起始物參與反應 再者，在 1976 年，Gaozza 教授實驗室團隊利用鄰苯二甲酸酐 (homophthalic anhydride) 取代鄰羧基苯乙腈一樣可以得到相同的產物[25b]，如式 2-3 所示。. . 16.
(27) . 式 2-3：Gaozza 教授實驗室團隊利用鄰苯二甲酸酐可以得到相同的產物 上述的三個文獻皆是關於咪唑啉融合異喹啉酮的合成，然而，直到 2011 年 Fu 教授和其實驗室成員才首先發表一篇關於咪唑啉酮融合異喹啉酮衍生物的合 成方法[25c]。利用從 α-取代的胺基酸酯類 (α-substituted amino acid esters) 與 2-溴 苯甲醯氯而得的 2-溴苯甲醯胺類與苯乙腈在銅催化下反應，可以得到不錯的產率， 如式 2-4 所示。. 式 2-4：Fu 教授團隊成功合成出咪唑啉酮融合異喹啉酮的衍生物 但是，因為其反應時間長且研究僅限於不同 α-取代的胺基酸酯類而已，實在 可惜，因此有繼續研究下去的價值，特別針對無取代基的 α-胺基酸甲酯 (甘胺酸 甲酯)、β-胺基酸甲酯和 γ-胺基酸甲酯進行研究，以下為其研究結果與討論。. . 17.
(28) . 3.. 結果與討論. 3-1. 最佳化條件探討 根據研究目標，便以 2-碘苯甲醯胺化合物 1a (0.5 mmol) 及苯乙腈 (2a，1.2 當量) 作為起始物、碘化亞銅為催化劑、碳酸銫 (3 當量) 作為鹼並以 2 毫升二 甲基亞碸作為溶劑，在 80℃下均勻攪拌，如式 2-5 所示。反應 2 小時後產生二個 產物，在 TLC 片上可以發現其中一個顯示為藍紫色螢光而另一個則是強烈的青 色螢光。當利用管柱層析法純化時，僅可以得到 32％的藍紫色螢光產物，而無 法獲得青色螢光產物。純化過後的藍紫色螢光產物在經過 1H NMR、13C NMR、 LRMS 和 HRMS 分析後，推測產物為由異喹啉酮和咪唑啉酮這兩個主要架構組 成的 10-phenylimidazo[1,2-b]isoquinoline-2,5(1H,3H)-dione (3a)，並且更加進一步 由單晶繞射 X-ray 分析證實結構正確性，如圖 2-4 所示。. 式 2-5：化合物 3a 的反應化學式. 圖 2-4：化合物 3a 之單晶繞射 X-ray 圖 基於此初步的結果，我們篩選各樣的反應參數來獲得化合物 3a 的最佳化反 應條件，包括反應溶劑、鹼、催化劑、溫度等各項變因，如表 2-1 所示。. . 18.
(29) . 表 2-1：化合物 3a 的最佳化條件探討 O. O N H. I. O. OMe +. CN. catalyst, base. Ph. solvent, temp.. N. Ph 1a. 2a. O N H. 3a. Entrya. Solvent. Catalyst. Base. 1. DMSO. CuI. Cs2CO3. 80. 120. 32. 2. DCE. CuI. Cs2CO3. 80. 3060. -. 3. CH3CN. CuI. Cs2CO3. 80. 1320. 20. 4. 1,4-Dioxane. CuI. Cs2CO3. 80. 1200. -. 5. EtOH. CuI. Cs2CO3. 80. 180. 15. 6. DMF. CuI. Cs2CO3. 80. 120. 20. 7. DMSO. CuI. K2CO3. 80. 120. 30. 8. DMSO. CuI. DBU. 20. 35. 17. 9. DMSO. CuI. NaOH. 20. 15. 24. 10. DMSO. CuI. t-BuOK. 20. 10. 50. 11. DMSO. CuCl. t-BuOK. 20. 15. 47. 12c. DMSO. Cu2O. t-BuOK. 20. 30. -. 13. DMSO. CuI. t-BuOK. 50. 10. 37. 14. DMSO. CuI. t-BuOK. ice cold. 15. 33. 15d. DMSO. CuI. t-BuOK. 20. 10. 81. Temp.(oC). Time (min) Yield(%)b. a. Reaction conditions: 1a (0.5 mmol), 2a (1.2 eq.), catalyst (15 mol %), base (3 eq.), solvent (2 mL). Isolated yield. c Decomposed after 30 minutes. d Neutralized with 3N HCl. b. . 溶劑：首先，使用了許多不同的溶劑包括 1,2-二氯乙烷 (DCE)、1,4-二氧陸 圜 (1,4-Dioxane)、乙腈 (CH3CN)、乙醇 (EtOH)、二甲基甲醯胺 (DMF) 和 二甲基亞碸 (DMSO)，如 Entries 1-6。當使用高極性溶劑如二甲基甲醯胺和. . 19.
(30) . CH3CN 雖然有反應，但是產率不高；而使用低極性溶劑如 DCE 和 1,4-Dioxane 則反應不進行；二甲基亞碸是最好的反應溶劑，時間短且產率較其他種類溶 劑高。由此可了解，高極性溶劑較適用於烏爾曼的偶合反應 (Ullmann coupling)。 . 鹼：在碘化亞銅的催化下嘗試了不同種類的鹼，例如 Entries 7-10。鹼的強 度確定會影響反應速率的快慢，特別是苯乙腈的 α 氫 pKa 約為 22，當使用 鹼度較強的有機鹼 DBU 時，雖然反應的時間從 Entry 1 所需的 120 分鐘縮短 為 35 分鐘，但是產率卻下降至 17 ％；另外，使用鹼度較強的無機鹼 NaOH 時，則因為其具有較強的親核性，導致反應除了產物以外，副產物也同時產 生，造成產率不佳 (24 ％)。而 K2CO3 或是 Cs2CO3 則因為鹼性強度不夠導 致產率無明顯提升。然而，令人高興的是，當使用叔丁醇鉀 (t-BuOK)作為 鹼時，因為其 pKa 約為 29，強度足夠使苯乙腈的 α 氫進行去質子化反應， 所以整個反應能夠在室溫 (20 ℃)下進行，反應時間只需 10~15 分鐘，產率 也提高到 50％。. . 銅催化劑：除了碘化亞銅之外的其他銅催化劑也接著進行反應測試，例如氯 化亞銅及氧化銅 (Entries 11-12)。實驗結果顯示，氯化亞銅和碘化亞銅催化 的反應性差不多，可以得到產率約 47 ％的產物，當氧化銅作為催化劑時起 始物 1a 則在 30 分鐘後分解掉。. . 溫度：Entries 13-14 探討的是溫度對反應的影響，由於叔丁醇鉀 (t-BuOK) 的鹼性極強，在 50 ℃下反應能量太高，使得部分產物會逐漸分解，產率不 增反降；當溫度降低至 0 ℃時，混合物則因為二甲基亞碸的凝固點為 18.5 ℃， 導致約 8 分鐘後呈現凝固狀，反應無法繼續進行，只能再加入更多溶劑使之 攪拌，再過 7 分鐘後收起反應，產率受到溶劑凝固的影響而不佳 (33 ％)。 在嘗試不同條件的反應參數後，化合物 3a 的最高產率僅僅達到 50 ％，對. 於這個結果，希望能夠再進一步找出提高產率的方法，考量到有部分的產物仍然 在萃取後的水層之中，但是卻無法完全用溶劑萃取出來。為了要解決這個問題， 純化產物的步驟需要修正。. . 20.
(31) . 當起始物 1a 完全反應完畢後，使用冷水稀釋反應混合物，瓶中發現有固體 析出，在 TLC 上是顯示為藍紫色螢光產物 3a，而強烈的青色螢光產物則是溶於 水中。析出的固體利用抽濾漏斗收集，烘乾秤重後發現產率為 43 ％。水層部分 則利用廣用試紙量測得知溶液為鹼性。因此以 3N HCl 酸化水層時，會發現有些 許固體析出。出乎意料地，這個固體也是產物 3a，所以將析出的固體加總起來 後產率就提高至 81 ％ (Entry 15)。從以上實驗得知，可以預測青色螢光產物也 許是藍紫色螢光產物 3a 的離子化形式 3a’。為了要證明此一假設，把化合物 3a 溶在甲醇裡並加入氫氧化鉀後，以再結晶的方式純化離子化形式產物 3a’，取得 1. H NMR、13C NMR、LRMS 和 HRMS，結構則由單晶繞射 X-ray 分析證實，如. 圖 2-5 所示。因此，我們歸納出化合物 3a 的最佳反應條件為：在室溫 20 ℃下， 加入 15 mol ％的碘化亞銅、1.2 當量的苯乙腈、3 當量的叔丁醇鉀為鹼和 2 毫升 的 DMSO 為溶劑，反應約 10 分鐘。. 圖 2-5：化合物 3a’之單晶繞射 X-ray 圖 在整個實驗過程中，可以發現產物在酸鹼不同的溶劑裡於 UV 燈長波照射下 會呈現藍紫色或青色螢光，因此想探討不同酸鹼值下的螢光變化情形。在參考緩 衝溶液配置法後 (詳見第一部分實驗步驟) [23]，將產物 3a 溶在甲醇內，以緩衝溶 液比產物溶液四比一的比例混合後照 UV 燈長波，得到圖 2-6 的變化結果。當 pH = 0~5 時，螢光皆為藍紫色，強度沒有改變；pH = 6~8 時，可以看見螢光從藍紫. . 21.
(32) . 色漸漸改變為青色，尤其 pH = 7 時最為明顯；當 pH = 9~13 時，螢光皆為青色， 且強度有小幅度的增加。. 7 . pH 1 . 13. 圖 2-6：產物 3a 在不同酸鹼值下的螢光變化 3-2. 化合物 3a 取代基效應的探討 接下來，為了探討此反應的應用範圍與限制，首先，利用起始物 1a 和帶有 不同取代基的苯乙腈進行反應，如表 2-2 所示，推電子基的產率大約都在 70%左 右，而拉電子基如 Entry 5 則是得到高產率 90%，因此推測拉電子基可以增加產 物的產率，當把取代基換成 Entry 6 的硝基時，由於其為強拉電子基，使得苯乙 腈的 α 氫酸性更強，反應性更佳，所以反應僅需要 3 分鐘即結束，產物的產率卻 下降至 45 ％。 表 2-2：起始物 1a 與不同苯乙腈反應的探討. . 22.
(33) . Entrya. 2. Product. Time (min). Yield (%)b. O CN. 2. N. 2b. O. 3b. 10. 72. O. 3c. 10. 67. O. 3d. 10. 70. O. 3e. 10. 90. O. 3f. 3. 45. N H. MeO. OMe O CN. 3. N. 2c. N H. MeO OMe MeO OMe O CN. 4. N. 2d. N H. O O O O O CN. 5. N. 2e. N H. Cl. Cl O CN. 6. N. 2f. N H. O2N. NO2 a b. Reaction conditions: 1a (1 mmol), 2 (1.2 eq.), CuI (15 mol %), t-BuOK (3 eq.), DMSO (2 mL). Isolated yield.. 接下來，利用具不同取代基的二碘苯甲醯氯 (2-iodobenzoyl chloride) 和甘胺 酸甲酯來合成具有取代基的起始物 1a~1g，與苯乙腈反應，如表 2-3 所示。從 Entries 1-7 結果得知，推電子取代基有 5-OMe、4,5-methylenedioxy，拉電子取代. . 23.
(34) . 基有 5-Br、4-F、4-Cl，以及 2-naphthyl，反應約 10 分鐘左右結束，產率為 67% 到 75%，無明顯拉電子基或推電子基的效應。 表 2-3：具取代基的起始物 1 (1a~1g)與苯乙腈反應的探討 O. O OMe. N H. R1. CuI, t-BuOK. +. O. Ph. CN. DMSO, 20 oC. X (X = I, Br). Ph. 1 Entrya. 2a Product. N H. 1 I. OMe. N. 1a. O. MeO. N H I. OMe. MeO. N. 1b. O. O. N H. 3 I. OMe. O. N. 1c. O. O. 81. O. 3g. 7. 75. O. 3h. 6. 73. O. 3i. 10. 70. O. 3j. 7. 67. O. 3k. 7. 70. O. 3l. 8. 73. O. Br. N H. 4 I. Br. OMe. N. 1d. O. N H. Ph O. O N H. I. OMe. N. 1e. O. N H. F Ph O. O N H I. OMe. N. 1f. O. N H. Cl Ph O. O N H. 7 Br. OMe O. N. 1g Ph. b. 10. N H. O Ph. a. 3a. N H. Ph O. O. Cl. O. O. 2. 6. Yield (%)b. N H. Ph O. 5. Time (min). O. O. O. O N H. 3. Starting material. F. N. R1. N H. Reaction conditions: 1 (1 mmol), 2a (1.2 eq.), CuI (15 mol %), t-BuOK (3 eq.), DMSO (2 mL). Isolated yield.. . 24.
(35) . 接著，利用二碘苯甲醯氯和不同胺基酸甲酯來合成多樣性的起始物 1h-1n， 與苯乙腈反應，如表 2-4 所示，Entries 1-5 所使用的胺基酸甲酯為從甘胺酸 (glycine)、丙胺酸 (alanine)、白胺酸 (leucine)、苯丙胺酸 (phenylalanine) 和甲硫 胺酸 (methionine) 而來，當與苯乙腈反應時可以獲得高產率的咪唑啉酮融合異 喹啉酮衍生化合物 3。另外，從色胺酸 (tryptophan) 所製備得到的起始物 1l 與苯 乙腈在此反應條件下，反應時間較長但產率也可以到 73 ％。然而，從纈胺酸甲 酯 (valine) 和二碘苯甲醯氯合成得到的起始物 1m 與苯乙腈反應時卻只有得到 46 ％的產物 3r。相較於 Entries 1-7，更有趣的是，Entries 8-9 使用具有環丙烷架 構的起始物 1n 時，反應仍可順利進行，可以得到產率 66 ％~68 ％的產物。 表 2-4：不同胺基酸烷基酯起始物 1 與苯乙腈反應的探討. . 25.
(36) . Entrya. Starting material S OMe. O N H. 5 I. O S. H N. Ph. N H I. OEt. N H I. OMe. N. 1m. O. 3q. 25. 73. O. 3r. 15. 46. O. 3s. 10. 68. O. 3t. 10. 66. N H. O. O N H I. OMe. N. 1n. O. N H. Ph O. O N H I. O N H. Ph. 9. 89. O. O. 8. 10. H N. N. 1l. O. Ph. 7. 3p. O N H. O. O 6. N. 1k. O. Time (min) Yield (%)b. Product. OMe O. N. 1n. N H. OMe a b. Reaction conditions: 1 (1 mmol), 2 (1.2 eq.), CuI (15 mol %), t-BuOK (3 eq.), DMSO (2 mL). Isolated yield.. 接下來探討將起始物 1 做了延長性的變化，把原本的[6, 6, 5]-fused ring 擴大 成[6, 6, 6]-fused ring 或[6, 6, 7]-fused ring，如表 2-5 所示。當以無取代基的起始 物 4a 和苯乙腈反應時 (Entry 1)，可以得到產率 73 ％的嘧啶酮融合異喹啉酮 (pyrimidinone fused isoquinolinone) 衍生物 5a。進一步換成各種苯乙腈時 (Entries 2-5)，反應亦於 10 分鐘左右結束，且以不錯的產率得到其相對應的產物。若以 起始物 4b、4c 和苯乙腈反應時 (Entries 6-7)，不論是拉電子基或是推電子基，反 應皆沒有受到影響而使產率有明顯增減，只是比起無取代基的產物 5a，得到的 卻是中等產率。以起始物 4d 和苯乙腈反應時 (Entry 8)，10 分鐘後起始物分解掉。 . 26.
(37) . 接著，試圖使用化合物 4e 作為起始物來反應。令人鼓舞的是，反應也在 10 分鐘 之內結束並且得到其相對應的二氮雜草酮融合異喹啉酮 (diazepinone fused isoquinolinone) 衍生物 5i，產率為 33%，產率低的原因也許是因為其並非為完全 的平面分子，尤其七員環的部分在單晶繞射 X-ray (圖 2-7)解析時可以看出受到空 間壓縮影響而呈現嚴重的扭曲、變形，其中相鄰碳上的氫原子有排斥力存在的可 能，使得產物因能量極高而形成不易導致穩定性差。 表 2-5：[6, 6, 6]-fused ring 及[6, 6, 7]-fused ring 反應的探討 O. O N H. R1 I. OMe. n. CuI, t-BuOK. CN. + R3. o. DMSO, 20 C, 10 min. O. N. R1. N H. (n = 2, 3) 2. 4. Entrya. 4. R3. 2. (m = 1, 2) 5. O N H. I. OMe. 2. O. N. 2a. 4a. N H. O. N H. O. N H. O. 5a. 73. 5b. 63. 5c. 63. O 2. 4a. N. 2b. OMe O 3. 4a. N. 2c. MeO OMe. . 27. O. Yield (%)b. Product. O 1. m.
(38) . . 28.
(39) . 圖 2-7：化合物 5i 的單晶繞射 X-ray 圖可以看出七員環扭曲的現象 3-3. 合成方法的限制 在經過置換不同取代基以探索其反應性後，同時也發現此合成方法的限制， 特別是在置換不同腈類時，如表 2-6 的 Entries 1-3，當我們使用乙腈 (acetonitrile)、 環丙基乙腈 (cyclopropylacetonitrile)、哌啶基乙腈 [2-(piperidin-1-yl)acetonitrile] 時，反應產生的產物不再單一化，甚至得不到預期的產物 3，這表示腈類必須具 有共振形式的苯環才可以生成預期產物。而 Entry 4 雖然置換成具有共振結構的 蒽 (anthracene)，但是反應卻因為立體障礙效應而無法順利進行。 表 2-6：腈類的限制. . 29.
(40) . 3-4. 反應機構 依據實驗結果提出，在強鹼的作用下，如式 2-6 所示，苯乙腈的 α 氫可以很 容易地進行去質子化反應，因此，苯乙腈會因為強鹼的關係形成碳陰離子 (carbanion)，由於碳陰離子具有良好的親核性，所以苯乙腈會和起始物 1a 進行 碳-碳鍵偶合形成中間產物 I，接著醯胺類氮上的氫被第二當量叔丁醇鉀去質子後 對腈類進行加成反應得到具有胺基的中間產物 II，下一步，胺基的氫被第三當量 叔丁醇鉀去質子後加成在酯類的羰基上，最後脫去一分子的甲醇產生咪唑啉酮融 合異喹啉酮的衍生物 3a。. . 30.
(41) . 式 2-6：化合物 3a 的反應機構. 4.. 結論 本實驗在銅催化下成功的利用叔丁醇鉀作為鹼，使苯乙腈作為親核性試劑和. 不同胺基酸甲酯苯醯胺類進行反應，並且在不使用配位體或添加劑條件下順利得 到咪唑啉酮融合異喹啉酮的衍生物。. . 31.
(42) . 第二部分、 苯乙腈作為氰化試劑 1.. 亞胺基異吲哚啉酮的介紹 亞胺基異吲哚啉酮 (iminoisoindolinone)，具有抗發炎、鎮痛的作用[26a]，有. 效降低誘發性水腫 (induced edema) 的發炎狀況，特別如圖 3-1 所示之衍生物結 構 A1、A2，會依照濃度高低阻斷巨噬細胞釋放腫瘤壞死因子 (TNFα)，有效降 低巨噬細胞 (macrophage)酸性溶酶體 (acidic lysosomal) 水解酶的活性。更有文 獻指出，亞胺基異吲哚啉酮衍生物為人類急性淋巴細胞白血病 (Tmolt4) 二型 IMP 脫氫酶 (IMPDH) 有效的活性抑制劑[26b]，如圖 3-1 之 A2、A3。 O. O. O. N. NH. NH. O N. OEt NH O. NH iminoisoindolinone. N C H HCl 5 11. A1. A2. NH A3. 圖 3-1：亞胺基異吲哚啉酮和其具生物活性之衍生物 另外，Hall 教授團隊也利用亞胺基異吲哚啉酮衍生物針對血清膽固醇 (serum cholesterol)、血清甘油三酯 (serum triglyceride) 進行研究，發現圖 3-2 之 結構的化合物具有降血脂 (hypolipidemic)、降甘油三酯 (hypotriglyceridemic) 的 效用[26c]。. 圖 3-2：具有降血脂、降甘油三酯之功效的亞胺基異吲哚啉酮衍生物 圖 3-3 之 A4 化合物與抗妊娠反應藥物沙利竇邁 (thalidomide) 的結構極為相 似[26d-e]，差別在於酮基換成亞胺基，但其抗腫瘤壞死因子的活性卻是沙利竇邁的 33 倍，可見亞胺基的重要性。. . 32.
(43) . O. O. O. O. NH N. NH O. N. O. O. NH A4. thalidomide. 圖 3-3：沙利竇邁的酮基換成亞胺基後抗腫瘤壞死因子的活性更高 亞胺基異吲哚啉酮衍生物除了具有抗發炎、鎮痛、降血脂等活性外，也有文 獻指出它可以做為殺蟲劑[27a]、金屬複合物 (metal complex) 的前驅物[27b-d]，或是 合成航太工程領域高強度、耐熱、不導電的聚醯亞胺 (polyimide)[27e]。 另一方面，亞胺基異吲哚啉酮衍生物也被用作不透明光干涉顏料[27f]，使汽 車罩面漆上呈現多色效應，如圖 3-4 之結構 A5 為黃色顏料，用於高檔工業塗料， 包括汽車塗料、建築塗料，與透明型氧化鐵並用。此外，由於圖 3-4 之 A6 化合 物耐光、耐洗、耐磨、耐熱、不怕漂白水等優異的特性，所以亦適用於塑膠的染 色、印刷油墨、紡織品的塗層…等方面[27g]。 O O Cl. NH Cl HN. NH. O. Cl NH. HN. N. Cl. Cl. N. HN. Cl Cl. Cl. O A5. A6. 圖 3-4：亞胺基異吲哚啉酮衍生物可作為顏料 2.. 文獻回顧 1934 年，Byrne 等人[28a]為最早合成出亞胺基異吲哚啉酮的團隊，而 Hall 教. 授實驗室團隊[26d、28b]則是在 1984 年參考其實驗步驟並繼續研究。Byrne 等人的 方法為利用鄰苯二甲醯亞胺 (phthalimide) 和氫氧化銨在室溫下反應得到鄰苯二 甲醯胺 (phthalamide)，接著和醋酸酐在高溫下反應後得到鄰氰基苯甲醯胺 (o-cyanobenzamide)，最後在氮氣環境下加熱至 210℃才得到亞胺基異吲哚啉酮， 如式 3-1 所示。. . 33.
(44) . 式3-1：Byrne等人的亞胺基異吲哚啉酮合成方法 1992 年，Sullivan 教授實驗室團隊[28c]利用鄰溴苯甲酸甲酯 (methyl 2-bromobenzoate) 和氰化亞銅在 190℃反應得到鄰氰基苯甲酸甲酯 (methyl 2-cyanobenzoate) 後，與溶於甲醇的氨氣在室溫下反應 3 天即得到亞胺基異吲哚 啉酮，如式 3-2 所示。. 式 3-2：Sullivan 教授實驗室團隊的亞胺基異吲哚啉酮合成方法 Pombeiro 教授實驗室[27b]及 Kukushkin 教授實驗室[27c]在 2008 年亦提出合成 的方法，利用 1,2-二氰基苯 (phthalonitrile) 和二乙基羥基胺 (diethyl hydroxyamine)在氯仿作為溶劑的條件下加熱迴流 4 小時後得到亞胺基異吲哚啉 酮，如式 3-3 所示。. 式3-3：Pombeiro教授及Kukushkin教授實驗室的合成方法 1985年，Maekewa教授實驗室團隊發表亞胺基氮上具取代基的異吲哚啉酮合 成方法[28d]。以鄰苯二醛 (o-Phthalaldehyde) 作為起始物與異丙胺進行加成反應後 得到異吲哚啉二醇化合物A7，接著與第二當量異丙胺反應脫去一分子水後得到 異丙胺基異吲哚啉醇化合物A8，最後經由氧化反應得到異丙亞胺基異吲哚啉酮， 如式3-4所示。. . 34.
(45) . 式 3-4：Maekewa 教授實驗室團隊合成出亞胺基異吲哚啉酮衍生物 2011 年，Miura 等人率先發表利用鈀金屬與異腈類 (isocyanide) 來合成亞胺 基異吲哚啉酮衍生物[28e]，如式 3-5 所示，由於副產物為氮氣，因此反應相當乾 淨。而所使用的異腈則是偏向較具立體障礙 (steric effect) 的 2,6-二甲基苯基異 腈 (2,6-dimethylphenyl isocyanide)，至於為順式或反式則未提及。. 式3-5：Miura等人率先使用異腈與鈀金屬來合成亞胺基異吲哚啉酮衍生物 同年，Zhu等人亦發表利用異腈作為亞胺基來源，不使用鈀金屬而使用銠金 屬催化碳-氫鍵活化 (C-H activation) 來得到亞胺基異吲哚啉酮衍生物[28f]，如式 3-6所示。作者指出，反應會得到順式與反式化合物，兩者的比例則會因異腈類 的大小而有不同，例如，當使用較具立體障礙的2,6-二甲基苯基異腈時，產物以 反式 (E form) 為主；當使用分子較小的1-戊基異腈時，產物則是以順式 (Z form) 為主。. 式 3-6：Zhu 等人發表異腈的立體障礙對反應具有選擇性 2012 年，Huanga 教授實驗室團隊發表利用鈀金屬催化異腈與 2-溴苯甲醯胺 類進行具立體選擇性的合成[28g]，如式 3-7 所示，不管使用的何種異腈，皆可以 得到單一化的反式產物。. . 35.
(46) . O. O Cl. +. R1NH2. 2. Et3N. R N C. CH2Cl2/r.t.. Pd(PPh3)2Cl2, PPh3 CsF, DMSO, 90 oC. Br. N R1 R2. N. (E). 式 3-7：Huanga 教授實驗室團隊以鈀金屬催化反應得到反式產物 2013 年，Kuninobu 教授實驗室團隊發表與眾不同的亞胺基異吲哚啉酮衍生 物合成方法[27e]，反應如式 3-8 所示，利用錸金屬 (Rhenium) 催化碳-氫鍵活化使 對甲苯異氰酸酯 (p-tolyl isocyanide) 與苯甲亞胺酸甲酯 (methyl benzimidate) 反 應生成反式的產物。. 式3-8：Kuninobu教授實驗室團隊提出的亞胺基異吲哚啉酮衍生物合成方法 而在文獻中，該團隊也把這個合成方法作聚合物的應用，利用二苯甲亞胺酸 甲酯和二異氰酸酯反應可以得到聚醯亞胺 (polyimide) 的衍生物，如式 3-9 所 示。 O. MeO R. OMe N. N. toluene, 150 oC, 48 h 60%~68%. O C N. N C O. R O. O [Re2(CO)10]. +. O. N. N. N R. R. n. 式 3-9：Kuninobu 教授實驗室團隊以其合成方法合成聚醯亞胺的衍生物 從上述許多文獻中可以看到各種合成亞胺基異吲哚啉酮衍生物的方法，特別 是以異腈類和銠、鈀等貴金屬的條件來合成亞胺基異吲哚啉酮衍生物，然而，最. . 36.
(47) . 近幾年在期刊文獻上卻無人發表利用銅金屬催化來得到亞胺基氮上無取代基的 異吲哚啉酮衍生物。由於苯乙腈在反應中作為氰化試劑的文獻報導不多，因此決 定進行以苯乙腈來合成亞胺基異吲哚啉酮衍生物的研究。 3.. 結果與討論. 3-1. 最佳化條件探討 從第一部分咪唑啉酮融合異喹啉酮衍生物的實驗中，若將結果與討論表 2-1 的無機強鹼叔丁醇鉀換成有機弱鹼三乙胺時 (表 3-1 之 Entry 1)，發現起始物在 1 天後並未反應完畢，經過管柱層析法純化時獲得的產物與在強鹼下所獲得的產物 明顯不同。產物經過核磁共振、質譜、單晶繞射 X-ray 分析後確定為 methyl 2-(1-imino-3-oxoisoindolin-2-yl)acetate (6a)，如圖 3-5，這正是預期的亞胺基異吲 哚啉酮衍生物，因此也對此化合物做反應最佳化條件的篩選。. 圖 3-5：化合物 6a 之單晶繞射 X-ray 圖 . 鹼：以起始物 1a 和苯乙腈 (1.2 當量) 在碘化亞銅 (20 mol%) 的催化及溫度 80 ℃的條件下篩選不同類型的弱鹼 (Entries 1-7) 包括三乙胺、醋酸鈉 (NaOAc)、吡啶 (pyridine)、N-甲基咪唑 (N-methylimidazole)、碳酸鈣 (CaCO3)、 碳酸鋇 (BaCO3) 和磷酸鉀 (K3PO4)。其中，磷酸鉀作為鹼時 (Entry 7) 產率 有小幅度的增加，其他的鹼則產率沒有明顯的改善。. . 溫度：以磷酸鉀作為鹼時，若將溫度提高至 100 ℃，反應結果非常乾淨且產 率有些許提高 (Entry 8，20 ％)，但是 110 ℃時產率 (Entry 9，12 ％) 卻不 如 100 ℃的產率。. . 37.
(48) . . 鹼的當量數：當把鹼的當量數從 3 當量提高至 4 當量和 5 當量時，如 Entries 10、11，產率分別可以提升至 23 ％和 32 ％，可見鹼的量會影響反應的進 行，然而，產率僅僅 32 ％並不令人滿意。. . 苯乙腈的當量數：因此，為了要得到更佳的反應條件，推論增加氰離子來源 的量，也就是苯乙腈的當量數可能有助於產物產率的增加。所以，將苯乙腈 的當量數從 2 當量提高到 5 當量時 (Entry 12)，產率竟有兩倍的增加！這樣 的結果激勵得到 Entry 13 的最佳化條件：在 100 ℃下，加入苯乙腈 (6 當量)， 磷酸鉀 (6 當量)，碘化亞銅 (20 mol%) 以及 DMSO 為溶劑下反應可順利得 到產率 80 ％的產物。 表 3-1：化合物 6a 的最佳化條件探討. . 38.
(49) . 3-2. 化合物 6a 取代基效應的探討 接下來，利用苯環上有不同取代基的起始物 1 和苯乙腈反應來得到其相對應 的亞胺基異吲哚啉酮衍生物，如表 3-2 所示。在苯環上第五號位置具有推電子基 如甲基 (-Me)、甲氧基 (-OMe) 的反應 (Entries 2、7) 反應時間比起無取代基的 反應時間長了兩到三倍，且產率較低；苯環上具有中度拉電子基如氯基 (-Cl)、 溴基 (-Br) 時 (Entries 4、6)，反應在較短的時間內結束且產率比推電子基的反 應高；另外，苯環上具有強拉電子基如氟基 (-F)、硝基 (-NO2) 時 (Entries 5、 8) 產率則可高達 90 ％~95 ％。 表 3-2：苯環上具取代基的亞胺基異吲哚啉酮衍生物反應探討. . 39.
(50) . 接著，繼續探討利用二碘苯甲醯氯和不同胺基酸甲基酯來合成多樣性的起始 物 1，與苯乙腈反應來得到其相對應的亞胺基異吲哚啉酮衍生物，如表 3-3 所示。 在現有的條件下，大部分產率都可以達到 70 ％，反應只有以起始物 1h 反應時 (Entry 1) 僅得到 49 ％的產物，另外回收 25 ％的起始物。值得一提的是，幾乎 所有反應的時間都比化合物 6a (表 3-2) 所需的時間來的長，原因可能是胺基酸 甲基酯所造成的立體障礙，使得反應不易進行。 表 3-3：不同胺基酸甲基酯的亞胺基異吲哚啉酮衍生物反應探討. . 40.
(51) . 接下來，探討利用具取代基的二碘苯甲醯氯和 β-丙胺酸甲酯來合成起始物 1， 並與苯乙腈反應來得到其相對應的亞胺基異吲哚啉酮衍生物，如表 3-4 所示。發 現不管使用無取代基、拉電子基或是推電子基 (Entries 1-3)，反應時間都需要一 天，產率 61 ％~70 ％，但是當將取代基改為甲基時 (Entry 4)，反應兩天後，仍 只得到 44 ％的產物，且回收 53 ％的起始物 4d。最後，亦探討了具取代基的二 碘苯甲醯氯和 γ-胺基丁酸甲酯來合成起始物 1，與苯乙腈反應來得到其相對應的 亞胺基異吲哚啉酮衍生物，如 Entries 5-6 所示，兩者皆可以得到不錯的產率。. . 41.
(52) . 表 3-4：β-丙胺酸、γ-胺基丁酸甲基酯的亞胺基異吲哚啉酮衍生物反應 O. O N H. 1. R. I. Entrya. n. O CN. OMe. +. (n = 1, 2). Ph. 4. 2a. 4a. O. N NH. OMe 2. N NH. O 2. N. 4c. O. NH O. 6p. 22. 61. 6q. 24. 65. 6r. 49. 44. 6s. 26. 79. 6t. 23. 68. OMe. O OMe. O OMe. Me. OMe 2. 4d. O. I. N NH. O. O OMe. O N H. OMe 3. N. 4e. O. I. OMe. NH O. O N H. I. 70. O N H. 6. 24. MeO. OMe. I. Br. 6o. O N H. 5. O. Br 4b. O. I. 4c. Yield (%)b. O N H. Me. Time (h). Product. O. 3. OMe. OMe 2. I. MeO. O n. O N H. 2. N. R. NH 6. O. Br. 1. DMSO, 100oC. Starting material. 1. R2. CuI, K3PO4. Br. OMe 3. O. O. N. 4f. OMe. NH O a b. Reaction conditions: 4 (1 mmol), 2a (6 eq.), CuI (20 mol%), K3PO4 (6 eq.), DMSO (2 mL). Isolated yield. c 53% starting material was recovered.. 3-3. 反應機構 在弱鹼的作用下，如式 3-10 所示，苯乙腈的 α 氫無法順利地進行去質子化， 因此，苯乙腈在碘化亞銅催化下進行碳-氫鍵氧化作用形成苯甲醯氰[18]，接著釋 出氰離子以及苯甲酸後，氰離子與起始物 1a 在碘化亞銅的催化下產生中間產物 I，最後經由醯胺的氮對氰基進行親核性加成後得到亞胺基異吲哚啉酮衍生物 6a。. . 42.
(53) . 式 3-10：化合物 6a 的反應機構 4.. 結論 在銅試劑催化下成功利用磷酸鉀作為弱鹼，使苯乙腈不作為親核性試劑而作. 為氰化試劑和不同胺基酸甲酯苯醯胺類進行反應，進而以不錯的產率順利得到亞 胺基異吲哚啉酮的衍生物。. . 43.
(54) . 第三部分、 苯乙腈作為苯甲醯化試劑 1.. 3-羥基-3-取代異吲哚啉酮的介紹 3-羥基-3-取代異吲哚啉酮 (3-hydroxy-3-substituted isoindolinone)，是許多天. 然物和人工合成藥物中常見的重要核心結構，如天然物球果紫堇屬赤松 fumadensine[29]、與從海洋子囊真菌 Corollospora maritima 分離出的抗菌劑 corollosporine 結構相似的 N-analogous corollosprine[30]、從巖高蘭小檗分離得到的 chilenine[31]以及人工合成的利尿和抗高血壓藥氯噻酮 (chlortalidone)[32]等，如圖 4-1 所示。. 圖 4-1：天然物及合成藥物中皆具有 3-羥基-3-取代異吲哚啉酮的類似結構 MDM2 是一種致癌基因，其與腫瘤抑制蛋白 p53 結合後會抑制 p53 的功用。 3-羥基異吲哚啉酮衍生物可以作為 MDM2-p53 蛋白質交互作用的抑制劑[33a-b]， 激活抑癌蛋白 p53，從而抑制腫瘤細胞增殖。特別像是圖 4-2 之 NU8231 結構， 以不含細胞的結合測定法 (ELISA)得到的半抑制濃度 (half maximal inhibitory concentration，IC50) 為 5.3 ± 0.9 μM，化合物 B1 和 B2 甚至分別有 0.67 ± 0.15 μM 與 0.23 ± 0.01 μM 的驚人結果[33c-e]，顯示出 3-羥基-3-取代異吲哚啉酮衍生物其生. . 44.
(55) . 物活性有效的程度。. 圖 4-2：NU8231、B1 與 B2 化合物對於 MDM2-p53 蛋白質交互作用有抑制效果 另外，B3 化合物和其鹽類化合物表現出有利的藥理學性質[34a]，如圖 4-3。 這種化合物在 5HT2 受體具有血清素拮抗劑 (serotonin antagonist) 的性質，對於 中樞神經系統、心血管系統和胃腸道障礙的疾病治療很有效。這些化合物，特別 是用於治療焦慮、睡眠障礙、抑鬱症、精神病 (特別是精神分裂症)、偏頭痛、 哮喘、高血壓和蕁麻疹，也可作為止痛藥及血小板聚集抑制劑。又如 B4 化合物 可用於心血管疾病如高血壓、心絞痛、心功能不全、血栓形成或動脈粥樣硬化等 疾病的治療和預防[34b]。. 圖 4-3：B3 與 B4 化合物具有多重藥理學性質. . 45.
(56) . 2.. 文獻回顧 在 1990 年，Epsztajn 等人首先發表 3-羥基-3-取代異吲哚啉酮衍生物的合成. 方法[35a]，如式 4-1 所示，以 N-苯基苯甲醯胺作為起始物，與正丁基鋰 (n-BuLi) 在-78℃下反應製得鋰化 (lithiated) 的醯胺試劑後，加入二甲基苯甲醯胺 (N, N-dimethylbenzamide) 進行苯甲醯化，於中止反應後即得到 3-羥基-3-取代異吲哚 啉酮衍生物。. 式 4-1：Epsztajn 等人以鋰試劑合成 3-羥基-3-取代異吲哚啉酮衍生物 接著在 2005 至 2011 年之間，Hardcastle 等人不僅利用 Epsztajn 與其同事的 方法，也提出另一種合成路徑[33a-c]，如式 4-2 所示，以鄰苯甲醯苯甲酸 (2-benzoylbenzoic acid) 作為起始物並以亞硫醯氯 (thionyl chloride) 醯氯化得到 化合物 B5 後，加入胺類後得到 3-羥基-3-取代異吲哚啉酮衍生物。. 式 4-2：Hardcastle 等人提出另一種合成 3-羥基-3-取代異吲哚啉酮衍生物的方法 2006 年，Bousquet 等人嘗試以格林納試劑合成 3-羥基-3-取代異吲哚啉酮衍 生物[35b]，反應如式 4-3 所示，雖然如此，此反應偶會出現令人難以控制的情況， 使得反應結果不佳。. 式 4-3：Bousquet 等人以格林納試劑合成 3-羥基-3-取代異吲哚啉酮衍生物. . 46.
(57) . 在 2010 年，Liu 教授實驗室團隊將其研究成果發表在 Green Chemistry 期刊 上[35c]，合成方法比起以往的更環保，以水當作溶劑，在微波加熱下將炔類和胺 類進行反應就可以得到高產率的 3-羥基-3-取代異吲哚啉酮衍生物，如式 4-4 所 示。. 式 4-4：Liu 教授實驗室團隊運用水作溶劑和微波加熱來得到產物 隔兩年，同樣在 Green Chemistry 期刊上，Heffen 教授亦發表其合成方法[35d]， 以 N-甲基鄰苯二甲醯亞胺 (N-methyl phthalimide) 作為起始物和 4-氟苯乙酸在 氮氣下以水和丙酮作為溶劑，照光進行光脫羧反應 (photodecarboxylation) 後即 得 3-羥基-3-取代異吲哚啉酮衍生物，如式 4-5 所示。 O O OH N CH3. + F. O. O. N2 hv (300 nm) H2O/acetone 3:1. N CH3 OH. (1-10 eq) F. 式 4-5：Heffen 教授實驗室團隊是首位提出以光脫羧反應得到產物的團隊 同年，Kim 教授實驗室團隊是首位發表以碳-氫鍵活化的方式合成出目標產 物的實驗室，利用銠金屬、銀金屬作催化劑和碳酸銀作為氧化劑以得到 3-羥基-3取代異吲哚啉酮衍生物[35e]，如式 4-6 所示，可惜的是，一次反應所需的銀金屬 為 3 當量，且需要以 13×100 mm2 壓力管才可使以溶劑為 THF 的反應加熱至 150℃， 此為不足之處。. . 47.
(58) . 式 4-6：Kim 教授實驗室團隊提出以銠金屬催化反應 翌年，Zhao 教授提出以鈀金屬催化、TBHP 為氧化劑並 Dioxane 為溶劑的條 件合成 3-羥基-3-取代異吲哚啉酮衍生物[35f]，如式 4-7 所示。同樣是碳-氫鍵活化， Zhao 教授的條件較不嚴苛，且在 1 小時內就可以反應完畢。. 式 4-7：Zhao 教授的反應條件較不嚴苛 而在今年 2014 年，DeGlopper 等人嘗試以有機鋅試劑 (organozinc reagent) 對 N-苯基鄰苯二甲醯亞胺進行加成反應卻失敗，後來改以 N-吡啶基鄰苯二甲醯 亞胺作為起始物後才成功[35g]，由此可見，以有機鋅試劑當作親核性試劑仍有合 成上的限制，如式 4-8 所示。 O Et2Zn (1.1 eqiv). N. no reaction. THF, 55 oC O O. O Et2Zn (1.1 eqiv). N. N N. THF, 55 oC Et. O. OH. N. 式 4-8：DeGlopper 等人以有機鋅試劑合成 3-羥基-3-取代異吲哚啉酮衍生物 從以上許多文獻中可以看到各種合成3-羥基-3-取代異吲哚啉酮衍生物的方 法，然而，至今卻無利用銅金屬催化苯甲醯胺類與苯乙腈反應得到3-羥基-3-取代 異吲哚啉酮衍生物的相關文獻，加上苯乙腈有作為苯甲醯化試劑的可能性，因此， 決定以苯乙腈來合成3-羥基-3-取代異吲哚啉酮衍生物的研究。 . 48.
(59) . 3.. 結果與討論. 3-1. 反應條件的確定 原本設定的研究目標為 α-咔啉酮 (α-carbolinone) 衍生物的合成，因此以醯 胺起始物 B6 (0.5 mmol) 和 2-溴苯乙腈 (2k，1.1 當量) 在碘化亞銅的催化 (10 mol%) 及碳酸銫 (3 當量) 作為鹼並二甲基亞碸作為溶劑的條件下於室溫均勻攪 拌，反應在 20 分鐘後結束，經過管柱層析法純化後可以取得由光譜確認的異喹 啉酮胺類化合物 B7。接著為了要合成目標產物 B8，我們參考文獻中利用加入 L-proline. 作為配位體的方式來進行芳香環胺化 (aryl amination) 反應[36]，反應在. 兩小時內完畢，經過管柱層析法純化後取得 1H NMR 圖譜，由光譜可判斷 B7 胺 類的兩個氫已減為一個氫，估計產物是 B8 沒錯，但是當送測單晶繞射 X-ray 時 卻出乎意料的發現產物為縮環後的 3-羥基-3-取代異吲哚啉酮衍生物 B9，如式 4-9 及圖 4-4 所示。. 式 4-9：以 L-proline 作為配位體反應產生的為縮環後化合物 B9. . 49.
(60) . 圖 4-4：縮環後的 3-羥基-取代異吲哚啉酮衍生物 B9 之單晶繞射 X-ray 圖 由最後結果顯示，原本想做碳-氮偶合反應而使用的二溴苯乙腈上的溴基似 乎不參與反應，因此若改用苯乙腈應該可以得到相同的反應結果，故使用起始物 7c 和苯乙腈進行第一步反應，可以得到 79 ％的胺類化合物 8c。接著將胺類化 合物 8c 在已知的反應條件下進行反應，同樣也順利得到了縮環後的產物 9c，式 4-10。為了確定在第一步反應和第二步反應後得到的分別是胺類化合物 8c 和產 物 9c 而不是其他非預期的化合物，兩者皆經過 1H NMR、13C NMR、LRMS 和 HRMS 分析後，更加進一步由單晶繞射 X-ray 分析證實之，如圖 4-5 所示。. 式 4-10：改用苯乙腈後的反應式. . 50.
(61) . 圖 4-5：化合物 8c 與 9c 之單晶繞射 X-ray 圖 至此，也確認了此反應的可行性與再現性，為了更有效率地得到羥基異吲哚 啉酮化合物 9c，嘗試以一鍋化反應進行研究。 3-2. 嘗試一鍋化進行反應 首先，嘗試將所有的反應物依序放入反應瓶內，希望藉此可以得到單一產物 9c，可惜的是，在加熱 9 小時之後，不但沒有得到預期產物，反而產生許多其他 雜質，如式 4-11 所示。. 式 4-11：將所有反應物放入反應瓶內後得到的並非只有產物 9c 其次，為了解決此問題，於是乎在第一步反應完成後將胺類化合物 8c 萃取 出來並進行第二步反應，遺憾的是，同樣的，仍無法得到單一產物 9c，如式 4-12 所示。. 式 4-12：完成第一步後直接進行第二步的結果亦差 . 51.
(62) . 與實驗室學長討論之後，認為造成縮環的原因可能來自於反應瓶中的水分子， 因此，嘗試在第一步反應結束後加入幾滴水並攪拌過夜，發現產物有單一化的現 象，經過管柱層析法純化過後，得到產率 40 ％的羥基異吲哚啉酮產物 9c，如式 4-13 所示。若將二甲基亞碸和水以等體積比例 (1：1) 做為溶劑時，反應不完全； 當以水作為溶劑時，則是反應不發生。. 因此，把一鍋化得到的產率和兩步反應的產率進行比較：一鍋化產率為 40%， 兩步反應的產率為 81% × 79% ＝ 64%，所以，最終還是選擇以兩步反應來進行 此化合物的合成研究。. 式 4-13：第一步反應結束後加入幾滴水可以得到單一產物 在進行最佳化條件篩選之前，也對於第二步反應所需要的試劑產生疑問，參 與反應或是促使反應發生的真正原因是甚麼呢？以下使針對促使反應發生的原 因進行研究，如表 4-1 所示。其中，符號 V 代表有添加，符號-代表無添加，符 號 O 代表產物有產生，符號 X 代表產物未產生。由表 4-1 可以得知的是，就算 不加催化劑和配位體，反應仍然可以進行，但是鹼的存在是必要的，它影響著反 應是否可順利進行，所以第二步的反應只需要溶劑和鹼並加熱即可完成。. . 52.
(63) . 表 4-1：第二步反應進行所需的試劑之研究 O. O N. Ph NH2. Ph. condition. N. DMSO, 60 oC air. OH. Ph. 8c. Ph. 9c. Entrya. Cs2CO3. CuI. L-proline. Result. 1. V. V. V. O. 2. V. V. -. O. 3. V. -. -. O. 4. -. -. -. X. a. Reaction condition: 8c (0.25 mmol), CuI (10 mol %), L-proline (20 mol %), Cs2CO3 (3 eq.), DMSO (1 mL), 2h. 3-3. 最佳化條件探討 3-3-1.. 第一步反應. 當確定羥基異吲哚啉酮衍生物的合成反應條件後，為了使反應達到最佳化， 同時篩選各樣的反應參數來獲得第一步的最佳化反應條件，包括氮氣與配位體、 溶劑、鹼、催化劑與溫度等各項變因，如表 4-2 所示。 . 氮氣與配位體：首先，如 Entry 1，在無配位體及氮氣的條件下，反應在 24 小時之內無法完成且副產物有增多的趨勢，反應純化後產率為 26 ％；當在 無氮氣條件下進行反應並加配位體時 (Entry 2)，產率有明顯提升至 50 ％； 在有氮氣球和配位體的條件下，反應時間縮短且產率也提高至 74 ％ (Entry 3)。. . 溶劑：接著進行溶劑的篩選，如 Entries 3-7 所示，有乙腈、1,4-二氧陸圜、 甲苯、1,2-二氯乙烷和二甲基亞碸，低極性溶劑如 1,4-二氧陸圜、甲苯、1,2二氯乙烷反應所需要的時間為 10~24 小時，且產率較低；高極性溶劑如乙腈 和二甲基亞碸反應時間短且產率較高，其中，以二甲基亞碸為最佳溶劑。. . 鹼：接下來，針對鹼的使用做篩選，如 Entries 8-11，DBU 作為鹼時，把反 應溫度調降至 30 ℃，反應 2 小時後產率為 64 ％；碳酸鉀因為鹼性較弱，. . 53.
(64) . 反應時間較長，則產率下降至 37%；若以三乙胺以及磷酸鉀為鹼，則是在經 過 18-21 小時後仍然沒有啟動反應的進行。 . 催化劑與溫度：最後使用氧化亞銅、醋酸銅以及氯化亞銅三種催化劑來進行 反應探討，如 Entries 12-14 所示，氧化亞銅得到的產物量極少，醋酸銅的反 應時間為 1.5 小時且產率 70 ％，只有氯化亞銅的反應結果達到 81 ％的產 率。Entry 15 呈現的是反應溫度提升為 100 ℃時的結果，產物產率似乎無明 顯增加，因此以 80 ℃為反應操作溫度。 表 4-2：第一步反應的最佳化條件探討 O. O N H. CH3. CN + Ph. I 7a. N. cat., L-proline, base solvent, 80 oC, time, N2. CH3 NH2. Ph 8a. 2a. Entrya. Catalyst. Base. Solvent. Time(h). Yield(%)b. 1c. CuI. Cs2CO3. DMSO. 24. 26. 2d. CuI. Cs2CO3. DMSO. 0.6. 50. 3. CuI. Cs2CO3. DMSO. 0.6. 74. 4. CuI. Cs2CO3. CH3CN. 0.6. 58. 5. CuI. Cs2CO3. Dioxane. 24. 58. 6. CuI. Cs2CO3. Toluene. 24. 44. 7. CuI. Cs2CO3. DCE. 10. 26. 8e. CuI. DBU. DMSO. 2. 64. 9. CuI. K2CO3. DMSO. 3. 37. 10. CuI. TEA. DMSO. 21. N.R.. 11. CuI. K3PO4. DMSO. 18. N.R.. 12. Cu2O. Cs2CO3. DMSO. 3. trace. 13. Cu(OAc)2. Cs2CO3. DMSO. 1.5. 70. 14. CuCl. Cs2CO3. DMSO. 0.5. 81. 15f. CuCl. Cs2CO3. DMSO. 0.5. 78. a. Reaction condition: nitrogen atmosphere, 7a (0.5 mmol), 2a (1.1 eq.), catalyst (10 mol %), L-proline (20 mol %), base (3 eq.), DMSO (2 mL). b Isolated yield. c Without L-proline and N2. d Without N2. e Reaction performed at 30 oC. f Reaction performed at 100 oC.. . 54.
(65) . 第二步反應. 3-3-2.. 最後，照著表 4-1 所得的結果進行反應參數的優化。首先，如表 4-3 之 Entries 1-4 所示，使用四種不同溶劑，除了二甲基亞碸得到 80 ％的產物以外，其他三 種溶劑如乙腈、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧陸圜皆無反應甚至使反應更複雜；其次， 以碳酸鉀及三乙胺作為鹼時，如 Entries 5-6 所示，相較於碳酸銫，碳酸鉀做為鹼 的產率僅僅只有 20 ％而已，三乙胺更是幾乎得不到任何產物；最後，Entries 7-8 呈現的是溫度對反應的影響，從反應結果得知，提高溫度並不會使反應速率增加， 反應仍需 2 小時才結束，產率也降至 60 ％。綜合所有的實驗結果，決定使用 Entry 1 的反應條件為第二步反應最佳化條件。 表 4-3：第二步反應的最佳化條件探討 O. O N. CH3 NH2. Ph 8a. base. N CH3. sovent, temp. air. Ph. OH. 9a. Entrya. Base. Solvent. Temp(oC). Time(h). Yield(%)b. 1. Cs2CO3. DMSO. 60. 2. 80. 2. Cs2CO3. CH3CN. 60. 4. messy. 3. Cs2CO3. DCE. 60. 6. N.R.. 4. Cs2CO3. Dioxane. 60. 2. N.R.. 5. K2CO3. DMSO. 60. 2. 20. 6. TEA. DMSO. 60. 2. 5. 7. Cs2CO3. DMSO. 80. 2. 61. 8. Cs2CO3. DMSO. 100. 2. 57. a. Reaction condition: 8a (0.5 mmol), base (2 eq.), solvent (2 mL). b Isolated yield.. . 55.
(66) . 3-4. 化合物 9c 取代基效應的探討 在最佳化條件探討完畢後，擬探討 N-取代苯甲醯胺類起始物 7 和苯乙腈經 過兩步反應後得到的 3-羥基-3-苯基異吲哚啉酮衍生物 9，結果如表 4-4 所示。 第一步反應中，當 R1 為甲基時 (Entry 1)，第一步反應需要 L-proline 輔助， 時間為 30 分鐘，產率 81 ％；將 R1 換成苯基、苄基 (benzyl) 或者更長鏈時 (Entries 2-5)，反應時間會隨著鏈長度增加而增加，產率則是越來越差。將 Entry 4 的 Ph 換成 OMe 時 (Entry 6)，兩者之間反應性的差別就呈現出來了，第一步反應需要 6 小時且產率為 60 ％。最後我們試著將 OMe 換成吲哚 (Entry 7)，發現反應時 間縮短許多但是產率只有 45 ％。 第二步反應中，反應時間的長短也受到不同取代基的影響，例如最小的甲基 需要 2 小時，苯基需要 18 小時，苄基或是更長鏈的則是時間漸短，最後吲哚的 取代基只需要 1.5 小時即反應完畢，普遍來說，每個取代基的產率皆不錯，可以 到達 80 ％以上。最後，綜合兩步反應的總產率，可以發現，碳鏈越長，產率越 會受到影響而漸漸下滑，活性太高、反應時間短的分子則會導致產率不佳。 表 4-4：N-取代苯甲醯胺類 9 與苯乙腈的反應探討 O. O N H. R1. CuCl, Cs2CO3 + Ph. CN. N. DMSO, 80 oC, N2, t1. I. NH2 Ph. 7. 2a. O. R1. Cs2CO3 DMSO, 60 oC, t2 air. 8. R1. 7. 9. 1c. Me. 7a. 2. Ph. 3 4 5 6. Ph Ph Ph OMe. 7. OH. Ph 9. Step I Entrya. N R1. Step II Two-steps Yield(%)b Overall Yield(%). t1(min). Yield(%)b. t2(h). 9a. 30. 81. 2. 80. 65. 7b. 9b. 10. 74. 18. 80. 62. 7c. 9c. 30. 93. 5. 80. 74. 7d. 9d. 120. 84. 4. 76. 64. 7e. 9e. 300. 65. 3. 90. 58. 7f. 9f. 360. 63. 4. 88. 55. 7g. 9g. 12. 51. 1.5. 87. 45. NH a. Reaction condition: Step I : nitrogen atmosphere, 7 (1 mmol), 2a (1.1 eq.), CuCl (10 mol %), Cs2CO3 (3 eq.), DMSO (2 mL). Step II : Cs2CO3 (2 eq.), DMSO (2 mL). b Isolated yield. c L-proline (20 mol %) was added as a ligand. . . 56.
(67) . 接下來，也探討不同取代的苯乙腈與苯甲醯胺類起始物 7a 的反應結果，其 結果如表 4-5 所示。第一步反應中，推電子基如甲基、叔丁基、甲氧基及亞甲二 氧基 (Entries 2-5) 的反應時間會隨著推電子基強度的增加而增長，而產率則是普 遍性偏低；鄰、間位的溴基、氯基苯乙腈 (Entries 6-7) 反應時間皆較短，且產率 不錯；對位拉電子基如氯基、氟基、三氟甲基、硝基 (Entries 8-11) 的反應時間 會隨著拉電子基強度的增加而減少，而產率為 71％~98％不等；若改為苯環上多 取代的苯乙腈時，反應時間也不久，得到的結果亦不差，產率有 77％；當換成 丙二腈 (malononitrile) 時 (Entry 13)，反應時間短且產率高達 99 ％，顯示反應 中並無任何副產物或雜質的生成。 第二步反應中，推電子基如甲基、叔丁基 (Entries 2-3) 的反應時間同為 2 小時，強推電子基如甲氧基及亞甲二氧基 (Entries 4-5) 則需要較長的時間；鄰位 溴基苯乙腈 (Entry 6) 的反應時間為 2 小時，間、對位氯基苯乙腈的反應 (Entries 7-8) 相對來說則長達 6 小時；強拉電子基如氟基、三氟甲基、硝基以及苯環上 多取代的苯乙腈 (Entries 9-12) 的反應時間沒有明顯增加的趨勢，但相較於無取 代基的苯乙腈，反應時間偏短。第二步反應的產率基本上沒有因著推拉電子基的 不同而有巨大的變動，除了硝基的反應僅僅 41 ％外，其他的反應皆可以達到 65 ％~85 ％的產率。另外，丙二腈的反應 (Entry 13) 攪拌了 22 小時也沒有任 何反應發生。綜合兩步反應的總產率，可以發現，推電子基和強拉電子基的產率 並不如中等拉電子基來的好。 表 4-5：不同取代的苯乙腈反應探討. . 57.
(68) . . 另外，以苯甲醯胺起始物 7a 與 2-萘乙腈衍生物 (化合物 2l) 在與第一步反 應相同的反應條件下攪拌時，發現反應時間極長，需經過反應 6 小時後才結束， 而在純化後經過 1H NMR、13C NMR、LRMS 和 HRMS 分析並進一步由單晶繞射. . 58.
(69) . X-ray 分析確定為 α-咔啉酮的衍生物 10，產率則高達 94％，其反應式如式 4-14 所示，X-ray 圖如圖 4-6 所示。. 式 4-14：苯甲醯胺起始物 7a 與化合物 2l 反應得到 α-咔啉酮衍生物 10. 圖 4-6：α-咔啉酮衍生物 10 之單晶繞射 X-ray 分析圖. 4.. 結論 利用銅試劑催化使苯乙腈作為苯甲醯化試劑與苯甲醯胺起始物 9 在經過兩. 步驟的反應後，成功以高產率得到由六員環縮減為五員環的 3-羥基-3-苯基異吲 哚啉酮衍生物。. . 59.
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