第二型嚴重氣喘病患的精準治療

第二型嚴重氣喘 (Type 2 Severe Asthma) 病患的精準治療

廖信閔　　張漢煜

成大醫院　胸腔內科

摘　　要

第二型氣喘導因於呼吸道的第二型發炎反應所致，在嚴重型氣喘的患者中佔有過半的比 例。第二型氣喘的致病機轉相當複雜，主要是由第二型輔助T 淋巴球 (type 2 T-helper cells) 與 第二型先天性淋巴球(type 2 innate lymphoid cells) 分泌之細胞激素 (IL-4、IL-5、及 IL-13) 所 造成。在此類氣喘的發炎反應中，有許多生物標記可用以輔助治療決策及疾病進展評估。

GINA 治療指引也已清楚定義出這些生物標記的臨界值，及生物製劑的啟用時機。目前美 國食品藥物管理局核准用於治療第二型嚴重氣喘的生物製劑包含：anti-IgE 的 omalizumab、

anti-IL-5 的 mepolizumab、reslizumab 與 benralizumab，以及 anti-IL-4Rα 而能同時阻斷 IL-4 和 IL-13 路徑的 dupilumab。臨床上可以通過應用性較高的第二型發炎生物標記 ( 例如：血液中 嗜酸性球數目、呼氣一氧化氮濃度和免疫球蛋白E) 以輔助治療決策的選擇。透過治療第二 型嚴重氣喘之生物製劑的臨床試驗，已證實能降低氣喘急性發作頻率、改善肺功能，增進生 活品質及減少口服類固醇的使用劑量。隨著生物製劑的推陳出新，建立有參考意義的生物標 記，才能提供患者最適切的治療方式，也是現今個人化精準治療的必備要素。

關鍵詞：氣喘 (Asthma)

生物製劑 (Biologic agent) 生物標記 (Biomarker)

介白素 -4 (Interleukin-4, IL-4) 介白素 -5 (Interleukin-5, IL-5) 介白素 -13 (Interleukin-13, IL-13)

引　言

以往臨床上對氣喘的分類，多是根據臨床 觀察 到 的 患 者 表現臨床表徵型(phenotype) 作 為分類依據。例如將氣喘可按誘發源分為：外 在環境誘發的外因性氣喘與體質因素的內因性 氣喘。然而氣喘是種複雜的發炎性疾病，相同

病理機轉可能形成不同臨床表徵，不同病理機 轉可能皆呈現出相同表徵。由於機轉與表徵無 法完全對應，導致若僅依據臨床表徵給予氣喘 患者治療時，無法完全地達到預期療效。隨著 醫學發展，氣喘的分類方式已從過去的臨床表 徵型，逐漸轉為以特定生物標記(biomarker) 為 依據的分子機轉型(endotype)^1,2。根據免疫發

聯絡人：張漢煜　通訊處：704 台南市勝利路 138 號　成大醫院胸腔內科

炎機轉，可將氣喘分為兩大類：由第二型發炎 (type 2 inflammation) 主導的第二型氣喘 (type 2 asthma)，及非第二型氣喘 (non-type 2 asthma)³。 第二型氣喘在輕中度氣喘的患者中佔了一半 比 例， 而 困 擾 病 患 最 深 的 嚴 重 型 氣 喘(severe asthma)，更是超過半數屬於第二型氣喘⁴。因 此藉由病理機轉分類，進而採取不同的治療策 略，方能達到更精準且符合預期的治療目標。

根據歐洲呼吸學會與美國胸腔學會(Euro- pean Respiratory Society/American Thoracic Society, ERS/ATS) 於 2014 年 發 表 的 指 引 中， 嚴 重 型 氣喘的定義為已使用高劑量的吸入型類固醇 (inhaled corticosteroid, ICS)，合併二種以上控制 藥物或口服類固醇治療後，症狀仍然無法穩定 控制的氣喘¹。嚴重型氣喘雖然只佔成人氣喘 族群中的3~10%，然而其醫療費用卻佔了所有 氣喘相關醫療資源費用的60% 以上^5,6。此外，

嚴重型氣喘患者因需長期口服類固醇的治療與 控制，因此因藥物副作用所產生的疾病風險增 加^6,7。為了解決上述這些臨床治療困境，近年 發展出許多可阻斷第二型發炎反應的生物製劑 (biologic agents)，透過臨床試驗已證實對第二型 嚴重型氣喘患者的症狀控制有很大的助益^6-8。 本文將針對第二型嚴重氣喘及其對應治療的生 物製劑進行探討。

第二型氣喘的特徵、致病機轉與分類

第二型氣喘的特徵是呼吸道呈現嗜酸性球 (eosinophil) 的浸潤，且主要是由第二型發炎相 關細胞激素所引起一系列的免疫反應。而其他 則主要可區分為寡顆粒球性(pauci-granulocytic) 或 嗜 中 性 球 性(neutrophilic) 氣 喘。 第 二 型 氣 喘 致 病 機 轉 如 圖 一 所 示， 過 敏 原、 病 毒 等 刺 激物活化上皮細胞表現胸腺基質淋巴細胞生 成 素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)、

介白素-25 (interleukin-25, IL-25) 與介白素 -33 (interleukin-33, IL-33)，藉而刺激兩大關鍵細 胞：第二型輔助T 淋巴球 (type 2 T-helper cells, Th2 cell) 及第二型先天性淋巴球 (type 2 innate lymphoid cells, ILC2 cell)，分泌下游的介白素 -4 (interleukin-4, IL-4)、 介 白 素 -5 (interleukin-5,

IL-5) 與介白素 -13 (interleukin-13, IL-13) 等第 二型細胞激素產生後續反應。IL-4 會活化 B 細 胞 淋 巴 球(B lymphocyte) 大 量 分 泌 免 疫 球 蛋 白E (immunoglobulin E, IgE)，以及造成呼吸 道重塑；IL-5 會促進嗜酸性球的增生；IL-4 及 IL-13 會促進嗜酸性球移往發炎組織及促進黏 液產生，這些第二型細胞激素的反應又與最上 游的啟動訊號介白素-33 (interleukin-33, IL-33) 產生正向回饋^9,10。在2018 年由美國國家心肺 和血液研究機構(National Heart Lung and Blood Institute, NHLBI) 發表的研究探討了這個問題，

分析146 名氣喘患者後的結果發現，黏液產生 量高的患者在痰液細胞中IL-5 和 IL-13 的基因 表現量，明顯高於黏液產生量低的患者，並且 在經過全身性皮質類固醇治療後仍保持著高表 現量，這代表了第二型發炎細胞激素中的IL-5 及IL-13 基因表現量與呼吸道黏液分泌呈現正相 關性¹¹。

第二型氣喘可細分為過敏性(allergic) 及嗜 酸性(eosinophilic)，根據美國一篇研究分析 310 名成人氣喘患者，該研究定義第二型氣喘是指 必需符合同時IgE 每微升 100 IU 以上與嗜酸性 球每微升140 顆以上，過敏性氣喘的定義為任 一個過敏相關之特異性免疫球蛋白E (allergen- specific IgE) 每 微 升 0.35 IU 以 上， 而 嗜 伊 紅 性 氣 喘 的 定 義 則 為 嗜 酸 性 球 每 微 升150 顆以 上¹²。結果顯示成人患者中有61% 是屬於過敏 性氣喘，而69% 屬於嗜伊紅性氣喘，不過也有 47% 屬於這兩者的混合型，由此可見氣喘背後 有著相當複雜的成因，即使同樣歸類於第二型 嚴重氣喘，不同患者的發炎反應可能還是有所 差異，也必須藉由適當的生物標記加以分辨，

選擇生物製劑治療時才能有所依據¹²。

第二型氣喘的生物標記 (biomarker)

由於氣喘患者的致病機轉並不完全相同，

因此在講求個人化之精準醫療的時代，選出最 適合患者的治療方法及藥物，方能兼顧療效與 安 全 性。 生 物 標 記 的 優 點 是 可 用 於 多 處 以 輔 助治療決策，包括確定致病機轉、預測治療療 效，以及疾病進展風險評估¹³。因此，妥善運

用第二型氣喘的生物標記，能為臨床提供更完 善的氣喘治療計畫。目前已經有幾項常用的生 物標記可以用來評估第二型氣喘，例如IgE 與 過敏原特異性IgE、血液及痰液的嗜酸性球數 目、呼氣一氧化氮濃度 (fractional exhaled nitric oxide, FeNO) 的濃度、periostin 等。這些生物標 記濃度的升高可以顯示「嗜伊紅性」發炎，然 而現階段並沒有單一的生物標記，可以完全反 映第二型氣喘^13-16，因此評估第二型氣喘患者 仍需要時需要參考多個生物標記，這些生物標

記整理及比較於表一，以下也重點簡要說明。

IgE 主要可以作為「過敏性」疾病的標記，

過敏原特異性IgE 能夠進一步分辨出患者的過 敏 原 的 類 型， 臨 床 上 透 過 抽 血 檢 查 就 能 方 便 獲得，缺點是IgE 隨著年齡增長而降低，此外 IgE 高低程度也無法預測 omalizumab 的治療反 應^13-16。

血 液 及 痰 液 的 嗜 酸 性 球 數 目 也 是 常 用 的 評 估 方 法， 嗜 酸 性 球 被 認 為 在 氣 喘 長 期 發 炎 中 扮 演 重 要 角 色。 痰 液 嗜 酸 性 球 可 以 用 來 預 圖一： 第二型氣喘致病機轉、食品藥物管理局核准藥物與臨床試驗藥物作用機轉 ( 此圖仿自文獻 9)^9,10。IL: interleukin;

TSLP: thymic stromal lymphopoietin; CRTh2: chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on T2 cells; ILC2: innate lymphoid cell type 2; DP1: D2 receptor type 1; M2 macrophage: alternatively-activated macrophages.

測吸入型類固醇的治療效果，一般而言的臨界 值為2-3%，然而其限制為沒有標準化的檢測 技 術； 血 液 中 嗜 酸 性 球 數 目(peripheral blood eosinophils, BES) 相對容易量測，不過臨界值應 訂定每微升超過150 顆或是 300 顆仍存在討論 空間。其原因為嗜酸性球主要存在於組織中，

血液中的嗜酸性球數目不一定能實際反映呼吸 道組織的嗜酸性球顆數，且許多共病亦會影響 血液嗜酸性球的數值^13-16。

呼氣一氧化氮濃度是簡單、方便且為非侵 入性的檢測，且被發現與血液及痰液的嗜酸性 球有相關性。探究其原理為呼吸道上皮細胞暴 露於IL-4、IL-5 和 IL-13 會誘導產生一氧化氮，

進而使得患者呼氣時一氧化氮分率上升。美國 胸腔醫學會(American Thoracic Societ, ATS) 認 為，氣喘的成人患者若FeNO 小於 25 ppb 則可 能為非嗜酸性氣喘；若FeNO 大於 50 ppb 則可 能為嗜酸性氣喘。由於FeNO 會受到許多因素 影響其檢測數值，包含年紀、身高、性別、抽 菸與否及上呼吸道的感染與否，因此在嚴重型 氣喘中，建議呼氣一氧化氮濃度與嗜血液中嗜 酸性球數目可以彼此輔助參考^13-16。

Periostin 是呼吸道上皮細胞及肺纖維母細 胞 受 到IL-4 及 IL-13 刺 激 後 分 泌 的 基 質 蛋 白 (matrix protein)，目前還無法很好的區分出是否 為嗜伊紅性氣喘，且氣喘患者與健康受試者的 periostin 濃度也沒有明顯差異，用途主要在於抗 IL-13 藥物 lebrikizumab 僅在 periostin 較高的氣 喘患者才有效，仍需要進一步的研究以確定其 在氣喘分型的角色，以確定臨床上有意義的臨 界值。

綜 合 以 上 文 獻 可 以 看 出IgE、peripheral blood eosinophils 和 FeNO 是目前臨床應用性較 高的第二型氣喘發炎之生物標記^4,13-16。

第二型氣喘的治療策略

美 國 食 品 藥 物 管 理 局 核 准 用 於 治 療 第 二 型嚴重氣喘的生物製劑包括：抗免疫球蛋白E 單 株 抗 體 的omalizumab；抗介白素 -5 相關生 物 製 劑 的mepolizumab、reslizumab 及 benrali- zumab；與抗介白素 -4/ 抗介白素 -13 相關生物 製劑的dupilumab ^9,17。這些不同機轉的生物製 劑，為臨床治療提供不同選擇，以下除resli- zumab 外 ( 目前未在台灣上市 ) 分別介紹之。

表一：評估第二型氣喘的生物標記^13-16

與第二型發炎相關性 臨床用途 限制

IgE B 細 胞 淋 巴 球 受 到 IL-4 和

IL-13 刺激後產生 IgE 可作為過敏性疾病的標記；

抗 免 疫 球 蛋 白E 單 株 抗 體 藥 物 omalizumab 治療可降低氣喘急性 發作率

隨著年齡增長與無法準確判斷 第二型發炎狀態

過敏原特異性IgE B 細 胞 淋 巴 球 受 到 IL-4 和 IL-13 刺激後產生 IgE

可確定過敏原的類型；

數值越高的氣喘風險越高

隨著年齡增長而降低，而與第 二型發炎狀態無關

血液嗜酸性球 IL-5 是嗜酸性球活化的關鍵 介質，可延長嗜酸性球的存 活時間

嗜 酸 性 球 較 高 的 患 者 對 抗 介 白 素-5 及抗介白素 -4/ 抗介白素 -13 相關生物製劑的治療反應較佳

不同的生理狀況會使血液嗜酸 性球數值產生波動

痰液嗜酸性球 IL-5 和 IL-13 促使嗜酸性球 進入呼吸道

可較準確地預測吸入型類固醇的 治療反應

測量痰液嗜酸性球的技術還沒 有標準化

呼氣一氧化氮濃度 呼 吸 道 上 皮 細 胞 暴 露 於 IL-4、IL-5 和 IL-13 會 誘 導 產生一氧化氮

FeNO 測量方法易於執行，並與痰 液和血液嗜酸性球的數值密切相 關

基於FeNO 的治療流程，並沒 有比依據症狀的治療決策更好

Periostin 受IL-4 及 IL-13 刺激後由呼 吸道上皮細胞及肺纖維母細 胞分泌的基質蛋白

抗 介 白 素-13 相 關 生 物 製 劑 如 lebrikizumab 僅在血清 periostin 較 高的氣喘患者才有效

氣喘患者與健康受試者的血清 periostin 濃度沒有明顯差異

一、 抗免疫球蛋白 E 單株抗體 (anti-IgE mono- clonal antibody, omalizumab)

( 一 ) 作用機制

Omalizumab 是第一個由美國及歐盟核准上 市用於治療過敏型嚴重氣喘的生物製劑，過敏 型氣喘在所有的氣喘占了超過一半的比例，其 中IgE 被認為在過敏型氣喘致病發炎中扮演一 個樞紐的角色^18,19，在過敏原透過細胞媒介免疫 反應誘發過敏發炎反應的過程中，B 細胞淋巴球 會產生IgE 促進過敏發炎反應，而 omalizumab 會 中 和IgE 進而避免 IgE 和巨細胞 (mast cell) 表面的高親合度受器(FCƐRI) 結合，最終抑制 後續相關過敏發炎反應的介質分泌^20,21，另外 omalizumab 也會調降巨細胞表面的 FCƐRI 受器 表現量，其雙重效應更加降低過敏氣喘的發炎 反應²¹，在其他臨床研究也發現，在病毒感冒 盛行的季節，使用omalizumab 以後可以顯著降 低氣喘急性發作的情形，這被認為和使用者體 內的甲型干擾素 (interferon α) 上升有關，甲型 干擾素的上升可以抑制鼻病毒而降低呼吸道感 染的情形，這也為將來在研發抗病毒治療的策 略提供一個很好的契機²²。

( 二 ) 臨床效益

Omalizumab 目前已經在臨床上使用超過 了15 年，在先前的臨床試驗中也展現出優異的 臨床療效，根據2014 年發表的考科蘭回顧文獻 在收納了25 個隨機臨床試驗所示，對於中重 度的過敏型氣喘患者，使用omalizumab 之後可 以有效降低患者後續氣喘急性發作的比例達到 25%，另外患者日後因氣喘住院的情形以及平 時使用的吸入型類固醇劑量在使用omalizumab 治療後也可以獲得顯著改善^23-28，從後續的前 瞻性真實世界研究分析(PROSPERO) 可發現，

不論是血液中的嗜酸性球有無超過每微升300 顆或是FeNO 有無超過 25 ppb 的過敏型氣喘患 者，接受omalizumab 治療一年之後可發現這些 受試患者在急性發作頻率、因氣喘相關的住院 情形以及患者主觀的氣喘相關症狀分數評估都 獲得顯著的改善²⁹。

( 三 ) 臨床適應症以及使用安全

現今在美國以及台灣，根據相關的臨床試 驗證據對於omalizumab 的臨床使用適應症均有 詳細的規範，適合使用omalizumab 的氣喘患者 應具有以下的特徵：年齡超過6 歲、在使用中 高劑量的吸入型類固醇之後氣喘仍控制不佳的 過敏型氣喘患者、血液中IgE 生物標記範圍介於 每微升30~1300IU。使用的方式為皮下注射，根 據每位患者的體重以及血液中IgE 的檢測值高低 不同計算出使用劑量以及注射頻率 ( 分成每兩週 或是每四週)，使用後應持續評估三到六個月是 否對患者產生療效³⁰，即便使用omalizumab 產 生過敏的比例僅0.1%~0.2% ³¹，美國食品藥物管 理局仍對其藥物標籤上給予提醒注意藥物過敏 的警語，因此在謹慎使用的前提下，此藥物目 前在台灣是建議應在醫療院所施打，且施打後 應該在醫療院所觀察30 分鐘，沒有產生明顯副 作用後患者才能離開醫療單位。

二、 抗介白素 -5 相關生物製劑 (anti-IL-5 biolog- ics: mepolizumab, benralizumab)

( 一 ) 作用機制

在困難控制的氣喘中，有一群患者在過去 研究被發現其痰液或是血液中的嗜酸性球數目 有明顯增加的情形，這群患者也常以氣喘急性

發作表現^32-34，IL-5 是造成嗜酸性球的聚集、

活化及增生的主要細胞激素，透過專一的生物 制劑以抑制IL-5 的方式，能有效降低嗜酸性球 在 呼 吸 道 所 產 生 的 發 炎 反 應³⁵，mepolizumab 和reslizumab 兩者皆會針對 IL-5 進行結合，受 到生物制劑結合的IL-5 則無法和嗜酸性球表 面 的IL-5 受器結合，進而避免了後續嗜酸性 球活化所帶來的發炎反應；benrazlizumab 會和 嗜 酸 性 球 表 面 之IL-5 受器的 α 次單位進行結 合，透過受器結合也可阻斷IL-5 對嗜酸性球的 活化，進而降低後續的發炎反應，另外也有研 究發現和嗜酸性球結合後的benralizumab 會增 加和FcƳRIIIa 受器的親和力 ( 此受器常見於自 然殺手細胞表面)，進而吸引自然殺手細胞聚 集於嗜酸性球周圍，並透過抗體導引細胞媒介 (antibody-dependent cell-mediated) 的細胞毒殺免

疫作用，造成嗜酸性球細胞凋亡及後續巨噬細 胞對其的吞噬作用³⁶。

( 二 ) Mepolizumab 1. 臨床效益

在困難控制的嗜伊紅性氣喘患者( 痰液中嗜 酸性球大於3% 或是血液中嗜酸性球數目大每微 升300 顆 ) 身上，mepolizumab 在降低氣喘急性 發作、改善患者肺功能狀態、增進氣喘控制分數 (ACQ-5) 以及降低口服類固醇劑量方面都展現出 顯著的療效^32,37-40，在SIRIUS 臨床試驗中可以 觀察到在使用mepolizumab 後可讓患者使用的口 服類固醇劑量達到減半的效果，同時也降低約三 分之一的氣喘急性發作情形，進而讓患者主觀感 受的氣喘控制分數也相較治療前得到顯著的改 善⁴⁰，就肺功能改善方面，MENSA 臨床試驗研 究發現透過皮下注射mepolizumab 的治療方式，

經過八個月療程後相較於安慰劑可以顯著改善患 者的第一秒吐氣量約100 毫升左右³⁷；而在考科 藍文獻綜論研究則發現，在嗜伊紅性氣喘患者經 過mepolizumab 治療後，可以降低一半的氣喘急 性發作，肺功能檢查的第一秒吐氣量的改善則為 110 毫升，且和生活品質相關的聖喬治呼吸道問 卷分數也有顯著的進步⁴¹。

2. 臨床適應症以及使用安全

目 前 在 台 灣mepolizumab 對 於 12 歲 以 上 的 嚴 重 嗜 伊 紅 性 氣 喘 患 者 有 臨 床 適 應 症， 在 先前臨床試驗發現血液中的嗜酸性球超過每微 升150 顆或是具有長期使用口服類固醇的嗜伊 紅性氣喘患者對於mepolizumab 的治療反應會 比較明顯⁴²，目前台灣的健保申請規範則是如 下：血液中嗜酸性球在過去一年內有超過每微 升300 顆的紀錄、有連續使用 6 個月口服類固 醇且每天使用劑量超過5 毫克的情形且過去一 年中有四次以上的氣喘惡化紀錄( 其中至少一 次為嚴重惡化需至急診就醫或至病房住院)；

mepolizumab 建議為每 4 週採皮下注射 100 毫克 的方式給藥，經過4 次左右的療程可以對療效 進行評估，若患者達到顯著臨床療效則建議其 應接續使用mepolizumab 以達長期穩定控制⁴³，

mepolizumab 在美國也獲得治療嗜伊紅性肉芽 腫血管炎的適應症 (eosinophilic granulomatosis polyangiitis)，惟其治療劑量需調高成每四週皮 下給予300 毫克。

( 三 ) Benralizumab 1. 臨床效益

針 對 困 難 控 制 的 嗜 伊 紅 性 氣 喘 患 者，

benralizumab 同樣在降低氣喘急性發作及改善患 者肺功能狀態展現出顯著療效^44-46，在2017 年 發表的一篇考科藍綜論文獻發現，不論這些困 難氣喘患者血液中嗜酸性球的數目高低，在接 受benralizumab 治療後其急性發作頻率皆獲得 顯著降低，仍需注意的是這些接受benralizumab 治療的困難控制氣喘患者中，其血液中的嗜酸 性球數目每微升300 顆以上相較於未超過 300 顆的患者，氣喘急性惡化改善的情況仍會較明 顯，而在肺功能以及生活品質改善方面，同篇 研究文獻發現血液中嗜酸性球大於每微升300 顆的族群在經過benrazlizumab 治療後才會有顯 著的臨床效益⁴⁷；另外在ZONDA 臨床試驗中 則顯示，困難控制的嗜伊紅性氣喘患者( 血液中 超過每微升150 顆嗜酸性球 ) 經過 benralizumab 治療後，有四分之三的患者可以顯著調降長期 使用的口服類固醇劑量，在此臨床試驗中的一 年治療追蹤期也發現可以降低這類氣喘患者急 性發作的比率達百分之七十⁴⁸。

2. 臨床適應症以及使用安全

目前在台灣benralizumab 已經接近健保給 付上市的階段，相關規範細節仍待衛福部當局 公布，而benralizumab 取得美國食品藥物管理 局的臨床適應症規範則為12 歲以上接受長期 口服類固醇治療仍屬困難控制的嗜酸性氣喘患 者( 血液中每微升大於 300 顆嗜酸性球 ) ^46,47； 使用劑量為每次給予40 毫克皮下注射，前三 次劑量間隔為八週，自第四次治療劑量開始為 每四週治療一次，經過四次療程後可以進行療 效評估；大部分患者接受benralizumab 治療後 不會產生明顯副作用，少部分的患者可能會對 benralizumab 產生過敏的反應。

三、 抗介白素 -4α 生物製劑 (anti-IL-4α biolog- ics: dupilumab)

( 一 ) 作用機制

先前的基礎研究發現，IL-4 及 IL-13 在過 敏發炎反應中扮演關鍵角色。IL-4 會藉由影響 B 細胞淋巴球而促進 IgE 的生成與發炎細胞的 聚集；IL-13 會刺激呼吸道杯狀細胞的增生以及 氣道重塑⁴⁹。然而僅單一阻斷IL-4 ⁵⁰或是IL-13 的治療策略無法有效降低呼吸道的發炎反應，

因此過去發展單一結抗IL-4 或是 IL-13 的生物 製劑在控制氣喘方面都無法達到顯著療效^51-53。 Dupilumab 為一直接作用於 IL-4 受器的 α 次單 位的單株抗體，而IL-4 受器的 α 次單位可分為 第一型(Type 1) 與第二型 (Type 2) 兩種亞型。其 中IL-4 會同時與第一型與第二型的受器結合；

而IL-13 則是會與第二型受器結合，進而誘發 下游的發炎反應。Dupilumab 可以同時阻斷後 續由IL-4 以及 IL-13 媒介的相關第二型發炎反 應疾病，包含：氣喘、慢性鼻竇炎合併鼻息肉 (chronic rhinosinusitis with nasal polyps)、異位 性皮膚炎(atopic dermatitis) 與嗜伊紅性食道炎 (eosinophilic esophagitis) 等相關與其細胞激素相 關的發炎疾病。

( 二 ) 臨床效益

在第三期臨床試驗QUEST 中展現對於中高 劑量吸入型類固醇合併使用兩個控制藥物以上 仍有一次急性惡化的患者中，能顯著降低氣喘 急性發作、有效提升肺功能狀態、改善生活品 質以及中重度氣喘患者體內的第二型發炎介質 ( 包含 IgE、FeNO、eotaxin-3 等 )⁵⁴。受試者給 予每兩週皮下注射dupilumab 200 或 300 毫克治 療52 週後，可以降低 46% 的氣喘急性發作；肺 功能改善方面，透過每兩週皮下注射dupilumab 200 毫克的治療方式，經過 12 週後相較於安 慰劑可以顯著改善患者的第一秒吐氣量約180 毫升左右⁵⁵。從次分析結果發現，治療前血液 中的嗜酸性球數目或是FeNO 檢測數值越高的 患者接受dupilumab 治療後得到的療效會越明 顯⁵⁵，這意味著血液中的嗜酸性球數目和FeNO 可能可以作為預測療效的生物標記。其中FeNO

的高低程度可作為療效的預測因子，乃因IL-4 及IL-13 兩者會藉由 STAT-6 磷酸化的途徑調 控可誘發一氧化氮合成酶 (inducible nitric oxide synthase) 及呼吸道黏液產生。在 VENTURE 臨 床試驗中則可降低百分之七十口服類固醇使用 量⁵⁵，且接近一半的患者在接受dupilumab 治 療後可以停止長期口服類固醇治療，同一臨床 試驗也發現這些氣喘患者的急性發作頻率因此 下降了百分之六十以及獲得明顯的肺功能改 善⁵⁶。對於氣喘合併有慢性鼻竇炎以及鼻息肉 增生的患者，dupilumab 也能顯著地下降急性惡 化及改善患者的生活品質。因此對於困難控制 的嗜伊紅性氣喘的氣喘病患合併有其他第二型 發炎共病症( 異位性皮膚炎、鼻息肉等 ) 者，

dupilumab 可作為較被推薦的生物製劑⁵⁷。

( 三 ) 臨床適應症以及使用安全

目前dupilumab 已取得美國食品藥物管理局 治療12 歲以上的嚴重嗜伊紅性氣喘嚴重氣喘、

青少年與成人的異位性皮膚炎以及成人慢性鼻 竇炎合併鼻息肉的臨床適應症。Dupilumab 為皮 下注射的劑型，使用劑量為起始劑量400 毫克 或600 毫克，自第二次治療劑量開始為每兩週 治療一次，每次劑量200 毫克或 300 毫克；若 患者在使用生物製劑治療前已需要長期使用口 服類固醇控制，則起始劑量為600 毫克，自第 二次治療劑量開始為每兩週治療一次，每次劑 量300 毫克。在台灣 dupilumab 已取得成人中重 度異位性皮膚炎的適應症及健保給付。在使用 上，dupilumab 大致沒有明顯副作用，較常見的 副作用為注射處的局部反應以及陣發性的嗜伊 紅性球血症。

2019 GINA Pocket Guide 除了清楚定義出第 二型氣喘：血液中嗜酸性球數目每微升150 顆 以上及呼氣一氧化氮濃度25 ppb 以上做為發炎 的生物標記臨界值，也為預測治療反應提供可 參考的指標、病史、或症狀的建議，以下臨床 檢測項目的結果與臨床症狀使用不同機轉之生 物製劑⁴：

一、Anti-IgE 適用族群：皮膚過敏原穿刺試 驗 (skin prick testing, SPT) 或過敏原特異性 IgE

呈陽性反應、血液中IgE 濃度落在給藥範圍內 且過去一年內曾經氣喘急性發作。治療反應較 佳的預測因子 (predictive factor) 有：血液中嗜 酸性球數目每微升260 顆以上 (+++)、呼氣一氧 化氮濃度20 ppb 以上 (+)、過敏原引起的症狀 (+)、兒童發病的氣喘 (+)。( 註：加號 + 表示關 聯的強度)。

二、Anti-IL-5 適用族群：血液中嗜酸性球 數目每微升300 顆以上且過去一年內曾經氣喘 急性發作。治療反應較佳的預測因子有：血液 中嗜酸性球數目較高 (+++)、前一年內有更多發 作 (+++)、氣喘被診斷時的年齡 (++)、鼻息肉 (++)。

三、Anti-IL-4Rα 適用族群：過去一年內曾 經氣喘急性發作且血液中嗜酸性球數目每微升 150 顆以上或呼氣一氧化氮濃度 25 ppb 以上、

或需長期口服類固醇的治療與控制。治療反應 較 佳 的 預 測 因 子 有： 血 液 中 嗜 酸 性 球 數 目 較 高 (+++)、呼氣一氧化氮濃度較高 (+++)；Anti- IL4Rα 也可用於治療中度至重度異位性皮膚炎 或鼻息肉。

在生物標記的選擇上，Hanania 等人的研究 顯示在血液中的嗜酸性球數目每微升260 顆以 上的氣喘患者在經過omalizumab 的治療後可以 顯著延長到第一次急性氣喘發作的時間，而在 血液中的嗜酸性球數目每微升未超過260 顆的 組別則與對照組無顯著差異⁵⁸。另外在Busse 等

人的研究在血液中的嗜酸性球數目每微升300 顆以上的氣喘患者使用omalizumab 可顯著降低 急性發作的機率，而在血液中的嗜酸性球數目 每微升未超過300 顆的組別則沒有⁵⁹。Casale 等 人的研究在高生物標記組使用omalizumab 相對 低生物標記會更顯著降低急性發作的機率⁶⁰。 因此，GINA 治療指引也建議針對 anti-IgE 藥 物omalizuma 使用血液中的嗜酸性球數目與呼 氣一氧化氮濃度找出對於omalizumab 治療更 有益處的族群。同時GINA 治療指引也指出，

嚴重氣喘者經常會有其他共病症，因此在選擇 生物製劑時，可以考慮是否能夠同時治療相關 適應症，例如氣喘患者同時伴有屬於第二型發 炎疾病的異位性皮膚炎或鼻息肉時，選擇使用 anti-IL-4Rα 的 dupilumab 可達到一著兩用的效 果^4,61。

治療第二型氣喘之已核准及發展中的生物 製劑，分別整理於表二及表三，目前已核准上 市的生物製劑都能夠有效地降低氣喘急性發作 頻率、改善肺功能，增進生活品質及減少口服 類固醇的使用劑量，這對於長期需要依賴類固 醇的嚴重氣喘患者而言，解決了以往因長期類 固醇治療帶來額外副作用的困境，針對作用於 第二型發炎治療標的的其他生物製劑研發也是 方興未艾，相信這些研發中藥物將在未來成為 治療第二型嚴重氣喘的契機^4,6,8,9,62。

隨 著 第 二 型 氣 喘 的 生 物 製 劑 數 目 日 漸 眾

表二：美國食品藥物管理局已核准第二型氣喘之生物製劑的生物標記及療效比較^4,6,8,9,62

生物製劑 作用機制 試驗

期別 生物標記 急性

發作 肺功能 生活

品質 減少類固醇

已核准

Omalizumab anti-IgE 3 allergen-specific IgE；

BES ≥ 260 cells/μL、

FeNO ≥ 20 ppb 反應較佳

降低 25%

改善很少或

意義不明確 改善 減少 ICS；OCS 無研究數據

Mepolizumab anti-IL-5 3

BES ≥ 300 cells/μL；

在嗜酸性球較高、過去一 年發作較多者反應較佳

可降低 50%

改善；FEV1

無差異 改善 減少 OCS

Reslizumab anti-IL-5 3 降低

50-60% 改善 FEV1 改善 無評估研究 Benralizumab anti-IL-5Rα 3 降低

25-60% 改善 FEV1 改善 減少 OCS Dupilumab anti-IL-4Rα 3 BES ≥ 150 cells/μL；

FeNO ≥ 25 ppb 降低

50-70% 改善 FEV1 改善 減少 OCS

多， 臨 床 治 療 時 如 何 為 嚴 重 氣 喘 患 者 選 擇 適 當 的 生 物 製 劑 已 成 為 現 今 的 熱 門 議 題， 除 了 要 考 慮 患 者 的 表 徵 及 病 史 外， 目 前 已 將 患 者 的IgE、血液中嗜酸性球數目、呼氣一氧化氮 作為參考的生物標記，然而這些生物標記背後 所代表的發炎途徑亦存在著交互作用的關係，

最困惑臨床醫師的是不少嚴重氣喘患者兼具這 些發炎反應，因此有學者專家們建議從患者單 一生物指標的面向進行生物製劑選擇的探討，

以下提供現有發表在會議以及文獻上的專家意

見給讀者作為參考，根據 2019 年美國胸腔學 會(American Thoracic Society, ATS) 年會中 Njira Lugogo 口頭報告的一張決策樹狀圖 ( 圖二 A)⁶⁰ 所示，基於生物標記來篩選患者用藥的概念，

首先可從血液中嗜酸性球數目是否偏高來先行 評估，若是嗜酸性球沒有偏高再接著評估呼氣 一氧化氮濃度，假如這兩者都沒有偏高，最後 再以 IgE 確認患者是否具有第二型嚴重氣喘；

另外在2017 年由 Bousquet 等人發表在歐洲呼 吸期刊(European Respiratory Journal) 的文獻所 表三：發展中第二型發炎疾病之生物製劑的臨床試驗進度^9,62

生物製劑 作用機制 氣喘臨床

試驗期別 目前研究的患者族群

發展中

Asapiprant Prostaglandin D2 antagonist 臨床前 過敏性氣喘、過敏性鼻炎

Lebrikizumab anti-IL-13 3 ICS 無法控制的氣喘、中度至重度的異位性皮膚炎 Tralokinumab anti-IL-13 3 無法控制的氣喘、異位性皮膚炎

AMG-282/RG6149 anti-IL-33 2 輕度過敏性氣喘、慢性鼻竇炎合併鼻息肉

ANB020 anti-IL-33 2 嗜伊紅性氣喘、花生過敏、異位性皮膚炎

GSK3772847 anti-IL-33 2 中度至重度氣喘

ADC3680/ADC3608B CRTh2 antagonist 2 控制不良的氣喘

MK-1029 CRTh2 antagonist 2 montelukast 無法控制的持續性氣喘

Fevipiprant CRTh2 antagonist 3 無法控制的氣喘、中度至重度的異位性皮膚炎 ABM125 IL-25 antagonist 3 鼻病毒感染後控制不良的氣喘

Tezepelumab TSLP antagonist 3 控制不良的嚴重型氣喘

圖二： 氣喘生物製劑治療決策樹狀圖。(A) 根據 2019 年美國胸腔學會 (American Thoracic Society, ATS) 年會中 Njira Lugogo 口頭報告決策樹狀圖的建議，基於血液中的嗜酸性球數目評估生物製劑之使用⁶³；(B) 根據 2017 年由 Bousquet 等人發表的文獻，可透過 IgE 以及血液中嗜酸性球數目的高低選擇生物製劑⁶⁴。

↑Eosinophil

Dupilumab Mepolizumab Benralizumab Reslizumab

↑FeNO

Dupilumab

(>25 ppb) ↑IgE, positive allergen sensitization, evidence of allergic disease

Omalizumab

(>20 ppb) Non type 2 asthma

YES NO

YES NO

YES NO

A B

↑IgE, positive allergen sensitization, evidence of allergic disease

Omalizumab

Dupilumab Mepolizumab Benralizumab

YES NO

↑blood eosinophils

YES NO

Treat as severe eosinophilic asthma Non type 2 asthma Effective

Continuous Omalizumab

Non Effective

示( 圖二 B)⁶⁴，建議先檢測嚴重氣喘患者血液中 IgE 的濃度，偏高的族群可先使用 omalizumab 治療，若對omalizumab 治療反應不佳或是先前 IgE 檢測值不高的患者再進行血液中嗜酸性球檢 測，偏高的族群則建議使用相關anti-IL-5 或者 anti-IL-4 的生物製劑治療。通過這些簡易的流程 有助於為患者選擇適當的生物製劑，隨著臨床 研究及用藥經驗的累積，相信未來治療決策的 輪廓會越來越清晰⁶³。

總　結

第二型氣喘背後涉及的發炎路徑與致病成 因相當複雜，第二型發炎的細胞激素 IL-4、IL-5 及 IL-13 扮演其中舉足輕重的角色，現階段臨 床上可通過生物標記來判別氣喘是屬於哪種分 子機轉型，綜合目前的臨床研究結果及治療指 引，IgE、血液中嗜酸性球數目和呼氣一氧化 氮濃度是目前臨床應用性較高的第二型發炎之 生物標記，預期未來氣喘治療除了參考生物標 記，還會進一步邁向基因型(genotype) 分類，

進而達到更精準的個人化治療。降低「氣喘急 性惡化率」與改善「肺功能」，一直是氣喘控 制最為重視的目標，生物製劑比起過往的傳統 藥物不僅在療效方面大幅提升，又能改善生活 品質及減少口服類固醇使用是其極大的潛在優 勢，而發展中新一代的生物製劑，或許能為未 來的氣喘治療創造出契機，然而這也衍生出如 何為每位患者選擇適當的生物製劑之問題，例 如氣喘病患合併有其他第二型發炎共病症( 異 位性皮膚炎、鼻息肉等)，是否更能受益於生 物製劑？至於還有一些目前無法解答的疑問，

是否可以合併兩種以上的生物製劑作為嚴重氣 喘治療？非第二型發炎氣喘的最佳療法為何？

這些仍有待未來更多進一步的研究結果來提供 解答。臨床上我們唯有秉持著以患者為中心的 照護 (patient-centered care)，以及醫病共享決策 (shared decision making)，方能為氣喘患者提供 最佳的治療策略。

贊　助

本文由台灣賽諾菲醫學處贊助，感謝台灣

賽諾菲醫學處醫藥學術專員楊凱荔小姐協助校 稿編修。

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Precision Treatment for Type 2 Severe Asthma Patients

Xin-Min Liao, and Han-Yu Chang

Division of Chest Medicine, National Cheng-Kung Hospital, Tainan, Taiwan

Type 2 severe asthma, one of the phenotypes in the asthma, is associated with type 2 inflammation and affecting more than half of severe asthma patients. The underlying mechanisms of type 2 inflammation in lower airway are driven by type 2 T-helper cells and group 2 innate lymphoid cells (ILC2) through the secretion of various effector cytokines, including interleukin (IL)-4, IL-5, and IL-13. The heterogeneity between individual is a challenge for clinician in diagnosing and treating severe asthma subjects. Due to the advancement of medical science, we now can perform molecular testing to delineate endotype signature of each severe asthma subjects. With knowing the type 2 inflammation-related biomarker profiles (IgE, blood eosinophil count, FeNO) of each patient combining clinical phenotypes evaluation, the corresponding biologics (omalizumab, mepolizumab, benralizumab, dupilumab), in terms of each mechanism of action, can be administered for severe asthma treatment according to GINA guideline recommendation. Accumulated study evidence revealed the clinical benefit of biologic therapy in terms of lowering acute exacerbation, improving quality of life, and corticosteroids sparing effects. In the era of personalized medicine, we should offer optimized treatment for severe asthma subject not only at the level of pheynotype, but endotype as well. (J Intern Med Taiwan 2020; 31: 157-169)