嚼食檳榔為脂肪肝之危險因子 —
以台灣東部鄉村地區慢性 C 型肝炎患者為研究對象
鄭穆良1,* 林軒毓2,*
台灣基督教門諾會醫療財團法人門諾醫院 1腸胃內科 2家庭醫學科
摘 要
台灣東部C型肝炎感染流行的鄉村地區，代謝疾病和過量飲酒等健康問題也相對普遍，
居民暴露於脂肪肝的高風險之中 ，但是缺乏相關研究資料 。肝臟纖維化掃描為一非侵入性的 檢查 ，可同時提供肝臟纖維化和脂肪肝程度之定量評估 ，並與組織切片的結果高度一致 。本 研究為一橫斷面研究 ，目的在於透過肝纖維化掃描 ，評估台灣東部鄉村地區慢性C型肝炎患 者重度脂肪肝的發生頻率和相關因子 。重度脂肪肝的定義為肝纖維化掃描CAP值(controlled attenuation parameter) ≥ 290 dB/m。共有47位病患被納入研究(男性佔30%；平均年齡67 ± 10 歲)，過重和肥胖者佔83%，嚼食檳榔者則佔30%。其中，有40%出現重度以上肝纖維化，
45%出現重度脂肪肝變化。相關性分析顯示，過重和肥胖與重度脂肪肝高度相關(p=0.006)。
過重和肥胖者若同時有嚼食檳榔的習慣 ，將有更高的風險患有重度脂肪肝(p=0.034; OR=6.76;
95% CI=1.15-40.00)。本研究主要結論為：在台灣東部鄉村地區，慢性C型肝炎患者有極高的 脂肪肝盛行率 ，其程度也較為嚴重；在過重和肥胖的次族群中 ，嚼食檳榔是重度脂肪肝的獨 立危險因子 。因此 ，為避免脂肪肝的惡化 ，不但要積極減重 ，同時應戒除嚼食檳榔的習慣 。
關鍵詞：慢性 C 型肝炎 (Chronic hepatitis C) 脂肪肝 (Hepatic steatosis)
肝纖維化掃描 (Fibroscan) 過重 (Overweight)
肥胖 (Obesity) 檳榔 (Betel quid)
引 言
脂 肪 肝 為 肝 細 胞 內 出 現 不 正 常 的 脂 肪 堆 積，可能造成肝細胞發炎，進而引起組織損傷 和肝硬化。肝硬化和慢性肝病為我國所有死亡 原因之第十位1。脂肪肝可分為非酒精性脂肪肝
(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) 以及次發 性脂肪肝，慢性C 型肝炎和過量飲酒都是造成 次發性脂肪肝的主要原因2。台灣本土的研究指 出，有30.8% 至 52% 的慢性 C 型肝炎患者同時 有脂肪肝，且脂肪肝與肝纖維化存在正向的相關 性。C 型肝炎病毒除了透過病毒蛋白直接作用之
聯絡人：林軒毓 通訊處：花蓮市民權路6-2 號 2 樓之 1 台灣基督教門諾會醫療財團法人門諾醫院家庭醫學科
*：並列第一作者。
外，也會改變宿主的代謝功能，影響脂肪在肝細 胞內的堆積4。根據肝病防治學術基金會於2013 至2014 年的統計，在某些東部鄉鎮，慢性 C 型 肝炎之盛行率高達20%。東部鄉村地區過量飲 酒、肥胖、糖尿病、代謝症候群的盛行率亦較 高5,6。這些因素都可能影響脂肪肝在該族群中 的發生。
肝 纖 維 化 掃 描(transient elastography, Fi- broscan) 原本作為肝臟硬度測量 (liver stiffness measurement, LSM)，評估肝纖維化程度的非侵 入性工具7，近年來發展出可控衰減參數(con- trolled attenuation parameter, CAP)，用於脂肪肝 的定量分析，與肝切片的組織學檢查結果高度 相關。在慢性C 型肝炎患者之中辨識中等程度 以上的脂肪肝，敏感性和特異性分別為87% 和 74%8。另外，CAP 值與利用肝臟超音波掃描評 估的脂肪肝程度，也有很高的一致性9。
台灣本土針對慢性C 型肝炎患者併發脂肪 肝的研究，東部地區的資料甚少。東部鄉村地 區因為代謝疾病和過量飲酒等因素，慢性C 型 肝炎患者暴露於脂肪肝的高風險之中。加上醫 療資源相對缺乏，脂肪肝後續引發之肝硬化將 可能帶來更大的健康衝擊。本究目的在於使用 肝纖維化掃描評估該族群重度脂肪肝的發生頻 率以及相關因子。
材料與方法
一、研究設計與對象
這 是 一 篇 橫 斷 面 研 究(cross-sectional study)。研究對象為台灣東部某區域教學醫院偏 鄉巡迴醫療長期追蹤之慢性C 型肝炎患者，主 要居住地位於花蓮縣卓溪鄉和玉里鎮，由研究 團隊召募其中的志願者於2018 年 7 月接受肝纖 維化掃描，同時進行收案。血清Anti-HCV 抗 體陽性且接受肝纖維化掃描者皆被納入。透過 回溯病歷以及問卷調查，取得人口學特徵( 性 別、 年 齡)、物質使用 ( 吸菸、過量飲酒、嚼 食檳榔) 和身高、體重等資料，以及病毒性肝 炎血清學報告，並搜尋是否有代謝異常相關臨 床 診 斷( 高血壓、糖尿病、血脂異常 )，上述 資 料 不 全 者 將 被 排 除。 慢 性C 型肝炎定義為
血清Anti-HCV 陽性；慢性 B 型肝炎定義為血 清HBsAg 陽性；高血壓、糖尿病以及高血脂 定義為具有相關診斷，且正在使用藥物治療。
嚼食檳榔定義為一週嚼食檳榔四天以上，維持 六個月以上；吸菸定義為一週吸菸四天以上，
維持六個月以上；過量飲酒的定義依照美國消 化醫學會(American College of Gastroenterology, ACG) 2018 年酒精性肝病指引10：男性每天攝 取超過3 酒精當量 (standard drink) 且飲酒超過 5 年，女性每天攝取超過2 酒精當量且飲酒超過 5 年；1 酒精當量相當於 14 克的純酒精。肥胖 程度以身體質量指數(body mass index, BMI) 判 定，依照國民健康署之建議，BMI ≥ 24 kg/m2為 過重，BMI ≥ 27 kg/m2為輕度肥胖，BMI ≥ 30 kg/m2為中重度肥胖。本研究經臺灣基督教門諾 會醫療財團法人門諾醫院人體試驗暨研究倫理 委員會審查通過，編號：20-03-004，並取得所 有研究對象的知情同意。
肝纖維化掃描由同一位有經驗的技術員操 作Fibroscan® 530 (Echosens, Paris, France) 進 行。 除 了 少 數 重 度 肥 胖 的 病 患 以XL size (2.5 MHz) 的探頭進行掃描之外，大部分病患皆使用 M size (3.5 MHz) 探頭。每位病患至少接受 10 次以上有效的LSM 測量，並取中位數 (median value) 代表最終的結果，單位為 kPa。如果四分 位距(interquartile range, IQR) 與中位數的比值大 於0.3，則測量結果不可信，該研究對象予以排 除。肝纖維化程度依METAVIR 分級系統11 從 無纖維化到肝硬化分成5 等級，LSM ≥ 9.7 kPa 對應到重度纖維化(F3) 和肝硬化 (F4)8。CAP 的 測量與LSM 測量於同一區塊的肝實質同時進 行，並在LSM 測量值可信的前提下才被採記。
CAP 的結果同樣以有效測量值的中位數表示，
單位為dB/m。脂肪肝程度之分級與 CAP 測量 值對應關係如下：S0 (<10% 肝細胞出現脂肪肝 變化)，CAP < 222 dB/m；S1(11-33% 肝細胞，
輕度脂肪肝)，222 dB/m ≤ CAP < 233 dB/m；
S2 (34-66% 肝細胞，中度脂肪肝 )，233 dB/m ≤ CAP < 290 dB/m；S3 (67-100% 肝細胞，重度脂 肪肝)，CAP ≥ 290 dB/m8。
二、資料處理與分析
統 計 分 析 以SPSS version 20.0 (IBM Co., Armonk, NY, USA) 軟體進行。描述性統計以百 分比、平均數及標準差呈現。脂肪肝程度分成 中度以下(S0-S2) 和重度 (S3)；肝纖維化程度分 成中度以下(F0-F2) 和重度以上 (F3-F4)。單因 子分析以卡方檢定進行，多因子分析以二元邏 輯迴歸進行。本研究設定p 值 <0.05 為統計上具 顯著差異。
結 果
一、研究對象基本資料
接 受 肝 纖 維 化 掃 描 檢 查 的 慢 性C 型肝炎 患者共有49 位，有 2 人因為 LSM 測量值的四 分位距與中位數比值大於0.3 而被排除，故最 終有47 人被納入研究。敘述性統計結果如表 一。男性比例佔30%。平均年齡為 67 ± 10 歲。
平 均BMI 為 28.7 ± 4.6 kg/m2， 過 重 和 肥 胖 者 佔83%。 患 有 慢 性 B 型 肝 炎 者 佔 21%、 高 血 壓者佔64%、糖尿病者佔 38%、血脂異常者佔 32%。物質使用方面，有吸菸、過量飲酒或者嚼 食檳榔者分別佔19%、15% 和 30%。肝纖維化 程度以LSM 測量值表示，平均為 8.9 ± 4.1kPa，
重度以上纖維化者佔40%。脂肪肝程度以 CAP 測量值表示，平均為276 ± 49 dB/m，研究對象 中 有85% 出現脂肪肝變化，輕度脂肪肝者佔 15%，中度佔 25%，重度佔 45%。
二、重度脂肪肝相關因素分析
重度脂肪肝之單因子相關性分析結果如表 二， 其 中 有 達 顯 著 水 準 的 變 項 包 括BMI (p =
表一：研究對象基本資料統計(n=47)
變項 個數(%) 平均值 ± 標準差
男性 14(30)
年齡( 歲 ) 67 ± 10
64 歲以下 16(34)
65-69 歲 13(28)
70 歲以上 18(38)
BMI(kg/m2) 28.7 ± 4.6
BMI <24 8(17)
24 ≤ BMI < 27 8(17) 27 ≤ BMI < 30 11(23)
BMI ≥ 30 20(43)
慢性B 型肝炎 10(21)
高血壓 30(64)
糖尿病 18(38)
血脂異常 15(32)
吸菸 9(19)
過量飲酒 7(15)
嚼食檳榔 14(30)
LSM(kPa) 8.9 ± 4.1
F3/F4: LSM ≥ 9.7 19(40)
CAP(dB/m) 276 ± 49
S0: CAP < 222 7(15) S1: 222 ≤ CAP < 233 7(15) S2: 233 ≤ CAP < 290 12(25) S3: CAP ≥ 290 21(45) BMI: body mass index.
LSM: liver stiffness measurement.
CAP: controlled attenuation parameter.
表二：重度脂肪肝之單因子相關性分析
變項
中度以下 脂肪肝 S0-S2 (n=26)
重度 脂肪肝
S3 (n=21) p-value
男性(%) 23 38 0.263
年齡( 年 ± SD) 69 ± 11 65 ± 7 0.173 BMI (kg/m2 ± SD) 27.1 ± 4.5 30.6 ± 4.1 0.015 BMI ≥ 24 kg/m2 (%) 69 100 0.006
慢性B 型肝炎 (%) 23 19 1.000
高血壓(%) 65 62 0.805
糖尿病(%) 35 43 0.563
高血脂(%) 38 24 0.284
吸菸(%) 15 24 0.486
過量飲酒(%) 15 14 1.000
嚼食檳榔(%) 15 48 0.016
LSM (kPa ± SD) 8.7 ± 4.1 9.0 ± 4.0 0.803 LSM ≥ 9.7 kPa(%) 42.3 38.1 0.770 BMI: body mass index.
LSM: liver stiffness measurement.
0.015)、BMI ≥ 24 kg/m2 (p = 0.006)、以及嚼食 檳榔(p = 0.016)。為釐清嚼食檳榔的影響，我們 進一步對BMI 做分層分析。所有 BMI < 24 kg/
m2的研究對象，其脂肪肝皆未達重度，故僅針 對過重和肥胖的次族群(BMI ≥ 24 kg/m2，n = 39)，進行多因子迴歸分析。結果如表三所示，
嚼食檳榔和重度脂肪肝具有顯著相關(p = 0.034;
OR = 6.76; 95% CI = 1.15-40.00)，且其相關性獨 立於BMI。
討 論
這是第一篇針對台灣東部鄉村地區慢性C 型肝炎病患所做的脂肪肝調查。我們發現，該 族群有極高的脂肪肝盛行率，脂肪肝程度也較 為嚴重；另外，過重和肥胖與重度脂肪肝顯著 相關，而且過重和肥胖者若同時有嚼食檳榔的 習慣，罹患重度脂肪肝的風險更高。
在我們的研究對象中，高達85% 出現脂肪 肝變化，其中更有45% 為重度脂肪肝。一篇台 灣北部城市地區肝臟切片研究12指出，脂肪肝 在慢性C 型肝炎病患中的盛行率為 52%，其中 只有5% 為重度脂肪肝。這樣的結果可能來自於 研究族群的差異：該研究的平均年齡和BMI 皆 較低。已知年齡、C 型肝炎病毒感染的時間以 及BMI，都與脂肪肝嚴重程度存在正相關13； 另 外， 該 研 究 也 排 除 了 過 量 飲 酒 和 糖 尿 病 患 者，故所呈現的脂肪肝盛行率和嚴重程度都低 於本研究。
近年來脂肪肝和肝纖維化的定量漸漸以非 侵入性評估取代傳統的組織切片。藉由肝纖維 化 掃 描， 本 研 究 族 群 的CAP 平均為 276 ± 49 dB/m。台灣南部一家醫學中心同樣對於慢性 C 型肝炎患者進行肝纖維化掃描14，CAP 平均僅 為228.0 ± 35.6 dB/m。已知慢性 C 型肝炎感染 進展至肝硬化時，脂肪肝的程度反而會減少，
無論是測量CAP15或是組織切片16都得到類似 的結論。該研究族群皆為嚴重肝纖維化或肝硬 化者，其平均LSM (18.5 ± 11.6 kPa) 明顯高於本 研究(8.9 ± 4.1 kPa)，這是造成兩族群脂肪肝程 度差異的原因之一。
慢性C 型肝炎造成脂肪肝主要有病毒因素
和宿主因素。過重、胰島素阻抗、糖尿病、高血 脂和酒精暴露等宿主因素，以及藥物的使用，
都可能影響脂肪在肝臟的堆積17。可能因為本研 究對象脂肪肝程度普遍較高，若以輕度或中度 脂肪肝為結果(outcome)，沒有任何潛在相關因 子達到統計上顯著。若以重度脂肪肝為結果，過 重和肥胖(BMI ≥ 24 kg/m2) 則有顯著的正相關，
與先前諸多流行病學研究的結論相符3,12,18。過 重除了藉由脂肪肝增加肝硬化的風險之外，本 身還是罹患肝癌的獨立危險因子19，甚至在接受 抗病毒治療達到持續性病毒反應(sustained viral response, SVR) 之後，BMI ≥ 23 kg/m2仍與肝癌 的發生相關20。為了避免慢性C 型肝炎進展成 末期肝病，體重控制是當務之急。
我們的研究進一步指出，過重和肥胖者若 同時有嚼食檳榔的習慣，將有更高的風險患有 重度脂肪肝(OR = 6.76; 95% CI = 1.15-40.00)。
探討嚼食檳榔與脂肪肝關係的研究相當稀少，
僅有個案報告敘述一位有嚼食檳榔習慣的美 國亞裔被診斷出患有嚴重的非酒精性脂肪肝炎 (nonalcoholic steatohepatitis, NASH) 21。不過，
目前已有充份的證據顯示嚼食檳榔會增加肝硬 化和肝癌的風險，且與C 型肝炎病毒感染具有 加成效應22。一篇同樣以台灣東部鄉村居民為 對象的研究指出，Anti-HCV 陽性的病患若有嚼 食檳榔，會增加慢性肝病的風險23。實驗室研 究發現檳榔鹼(arecoline) 以及其主要氧化代謝物 arecoline N-oxide (ARNO)，會增加肝細胞內的 氧化壓力24，但是目前仍不清楚檳榔造成肝細 胞損傷的完整機制。另一方面，嚼食檳榔已被 證實與代謝症候群或糖尿病相關25,26，而代謝異 常是脂肪肝主要的危險因子之一。因此可以合 理推測，在慢性C 型肝炎患者身上，代謝疾病 是連結嚼食檳榔與脂肪肝之間的重要橋樑。本
表三：重度脂肪肝之多因子迴歸分析：過重和肥胖(BMI
≥ 24 kg/m2) 之次族群
變項 Odds ratio 95% CI p-value
BMI 1.03 0.83-1.82 0.778
嚼食檳榔 6.76 1.15-40.00 0.034
BMI: body mass index.
研究結果支持這樣的假說，同時也對如何預防 慢性C 型肝炎患者的脂肪肝惡化，提供一個明 確的方向：對於過重和肥胖者，不但要積極減 重，同時應戒除嚼食檳榔的習慣。
過 量 飲 酒 是 東 部 鄉 村 居 民 重 要 的 健 康 議 題，酒精濫用造成的肝臟疾病初期也是以脂肪 肝 作 為 表 現。 然 而， 無 論 是 何 種 程 度 的 脂 肪 肝，在我們的研究中都與過量飲酒無關。一篇 同樣以慢性C 型肝炎患者為對象的美國研究18 有類似的結論。值得注意的是，非肥胖者一旦 停止飲酒，CAP 的測量值會迅速下降27，故研 究對象在檢查前否刻意節制飲酒，也會影響脂 肪肝評估的結果。
本研究的最主要的限制在於樣本數不足，
因此降低了統計檢定的效力。然而，所有的研 究對象，皆為巡迴醫療長期深入偏鄉追蹤的患 者，對於台灣東部鄉村地區的慢性C 型肝炎仍 具有一定的代表性。另外，已知不同基因型的 C 型肝炎病毒藉由不同的機制造成脂肪肝4， 也可能改變酒精濫用對脂肪肝的影響28。只可 惜我們無法取得多數研究對象的病毒基因型 資料，故無法進一步探討病毒因素的角色。最 後，受到橫斷性研究的限制，無法比較C 型肝 炎經過治療後，脂肪肝程度是否有所改變。我 國自2019 年起放寬 C 型肝炎直接作用抗病毒藥 物(direct-acting antiviral agent, DAA) 之給付標 準，有更多慢性C 型肝炎患者可望受到治療。
雖然達到持續性病毒反應者，肝纖維化的進展 以及肝癌發生率都有顯著的降低29，但脂肪肝 的程度可能不減反增30。病毒之外的代謝因素 可能扮演關鍵的角色。未來仍需要更多縱向研 究，分析病毒學、代謝狀況、和物質暴露等資 料，進一步釐清它們對於脂肪肝的影響，以及 彼此之間的交互作用。
致謝
感謝門諾醫院慢性肝病防治小組潘秀美和 蔡淑真研究助理，對於研究執行和數據分析上 的協助。本研究由門諾醫院專題研究計畫經費 補助( 計畫編號：教 109-01)，並無利益衝突。
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Betel Quid Chewing as A Risk Factor of Hepatic Steatosis in Patients with Chronic Hepatitis C
in A Rural Area of East Taiwan
Mu-Liang Cheng1, and Hsuan-Yu Lin2
1
Department of Internal Medicine,
2Department of Family Medicine, Mennonite Christian Hospital
In some rural area of East Taiwan with high prevalence of chronic hepatitis C, metabolic disorders and heavy alcohol use are also common. The residents were exposed to high risk of hepatic steatosis. As a non-invasive tool for quantifying hepatic steatosis and fibrosis, transient elastography (known as Fibroscan) examination is highly cor- related to the result of liver biopsy. The aims of this cross-sectional study were to estimate the prevalence and asso- ciated factors of severe steatosis in chronic hepatitis C patients in a rural area of East Taiwan. Severe steatosis was defined as CAP (controlled attenuation parameter)≥ 290 dB/m by Fibroscan examination. 47 adults with chronic hep- atitis C infection were included (30% male; mean age 67 ± 10 years). The frequency of overweight/obesity and betel quid chewing were 83% and 30% respectively. Severe fibrosis/cirrhosis was identified in 40% of patients and severe steatosis was observed in 45%. Overweight/obesity was associated with sever steatosis (p=0.006). In patients with overweight/obesity, concomitant chewing of betel quid further increased the risk of severe steatosis(p=0.034;
OR=6.76; 95% CI=1.15-40.00). In conclusion, chronic hepatitis C patients in a rural area of East Taiwan presented a high prevalence of severe steatosis. Among the subgroup with overweight and obesity, betel quid chewing is an independent risk factor of severe steatosis. Except for weight reduction, to quit betel quid chewing may be important to avoid deterioration of hepatic steatosis in the chronic hepatitis C patient with overweight. (J Intern Med Taiwan 2020; 31: 425-431)
