慢性骨髓性白血病之進步-治療及疾病監測

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慢性骨髓性白血病之進步-治療及疾病監測

卓士峯  劉大智

高雄醫學大學附設中和紀念醫院 血液腫瘤科

摘 要

慢性骨髓性白血病是骨髓造血幹細胞之基因突變 ,即費城染色體的產生 ,而此染色體會 形成 BCR-ABL 融合基因 ,此融合基因本身會產生不正常活化之酪氨酸激酶 ,再活化下游產 物 ,造成細胞不正常增生繁殖 。有賴於治病機轉的了解 ,酪胺酸激酶抑制劑的發明造成治療 上的大突破 ,於西元 2000 年起逐漸改變慢性骨髓性白血病治療模式 ,病人的預後得到顯著改 善 ,隨著第二代酪胺酸激酶抑制劑之研發 ,治療的效果更上一層樓 。除了治療上的突破 ,本 疾病的監測也有十分重要的進展 ,尤其是分子檢驗方法的進步 ,大大提高了檢查的敏感度 , 可以在白血病細胞十分少時 ,仍然可以知道病情的動態變化 ,能及早進行治療策略的改變 。

關鍵詞:慢性骨髓性白血病(Chronic myeloid leukemia) 費城染色體(Philadelphia chromosome) 酪胺酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitor) 分子反應(Molecular response)

前 言

慢性骨髓性白血病 (chronic myeloid leukemia) 大 約 佔 了 成 人 白 血 病 的 15% , 於 一 百 五 十 年 前 首 度 被 發 現 , 但 是 直 到 1920 年 代 才 由 學 者 Minot 和 Isaacs 加 以 定 義 。 本 病 主 要 的 發 病 年 齡於西方國家是介於 60 至 70 歲 ,而根據本國 癌症登記資料發病中位數為 50 至 52 歲 ,較為 年輕 。本疾病的病因是骨髓造血幹細胞之基因 突 變 , 於 1960 年 ,Nowell 和 Hungerford 即 發 現本病之病人幾乎都存在一特殊染色體變化 , 將之稱為費城染色體 (Philadelphia chromosome, Ph chromosome) , 而 在 1970 年 代 Rowley 等 人 發 現 費 城 染 色 體 是 由 位 於 第 9 對 染 色 體 的 Abelson (ABL) proto-oncogene 接 到 第 22 對 染 色

體 的 breakpoint cluster region (BCR) 基 因 而 形 成 ,即 BCR-ABL 融合基因 ,BCR-ABL 融合基 因會因斷裂點不同 ,會製造出分子量 210kD 、 190kD 、230kD 的蛋白質 (P210,P190,P230) , 1980 年代 Owen Witte 等學者研究發現 BCR-ABL 融合基因產生不正常活化之酪氨酸激酶 (tyrosine kinase) ,造成細胞大量的增殖和分裂 ,此為慢 性骨髓性白血病的重要致病機轉1-3( 圖一 ) 。

在臨床病程方面 ,本疾病分為三個階段:

1. 慢性期 (Chronic phase):血液以及骨髓中 以成熟血球為主 ,不成熟的芽細胞只佔少數 。 臨床症狀輕微 ,甚至於完全無症狀 ,通常在健 康檢查抽血時意外發現 。

2. 加速期 (Accelerated phase):疾病開始失 控 ,例如對藥物治療反應變差 ,週邊血液白血

聯絡人:卓士峯 通訊處:807 高雄市三民區自由一路 100 號 高雄醫學大學附設中和紀念醫院血液腫瘤科

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本 疾 病 治 療 關 鍵 之 突 破 是 在 1990 年 代 末 期 ,針對 BCR-ABL 融合基因酪氨酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitor, TKI) 的 發 展 , 第 一 個 藥物即為 imatinib mesylate ,此藥物為第一代的 TKI ( 圖一 ) 。

Imatinib mesylate 在 第 一 期 臨 床 試 驗 就 表 現 出 十 分 驚 豔 的 效 果 , 白 血 球 數 目 的 減 少 , 血 球 分 類 的 改 善 及 費 城 染 色 體 的 消 失 都 十 分 快 速 且 顯 著7。 在 之 後 的 大 型 臨 床 試 驗 IRIS 球數量加速上升 ,嗜鹼性白血球球數量也明顯

增加 ,週邊血液或骨髓中芽細胞 (blast cell) 比例 增加 ,或是脾臟腫大難以控制 。

3. 急性期 (Blast crisis):血液或者骨髓中芽 細胞超過 20% ,甚至 30% 以上 ,形同急性白血 病 ,有時可以在骨髓外形成腫瘤 ,如骨骼 、淋 巴結 ,甚至在腦脊髓組織皆會侵犯 ,此時病人 的預後更差 。

酪胺酸激酶抑制劑改變慢性骨髓性 白血病治療模式

本 病 在 十 九 世 紀 時 以 化 學 療 法 治 療 , 但 效 果 不 佳 ,1902 年 開 始 以 放 射 線 治 療 , 雖 然 對病情之控制有幫助 ,但是病人存活期沒有改 變 。 1950 至 1970 年代是以傳統口服化學治療 藥物為主要治療方式 ,異體幹細胞移植剛剛起 步 ,Galton 醫師使用化學治療藥物如 busulfan 或 是 hydroxyurea 是主要選擇 ,但是效果不佳 ,只 能用來緩解白血球過高的現象 ,平均 5 年存活 率大約是 40% 左右 。在 1980 年代中 ,Talpaz 等 人使用干擾素 (Interferon) 治療是一個突破 ,它 是當時唯一異體幹細胞移植外可以使費城染色 體消失的藥物 ,但是要達到完全消失 ,即細胞 染色體完全反應 (Complete cytogenetic response, CCyR, 註 一 ) 比 例 仍 是 不 高 , 大 約 是 13% ,5 年的存活率提升到約 60% ,比傳統口服化學治 療 藥 物 佳 , 因 此 干 擾 素 加 上 hydroxyurea 或 是 Ara-C 是這時期的標準治療 ,但干擾素存在發 燒 、頭痛 、肌肉痛 、倦怠等副作用 ,並非每位 病人都能忍受 ,往往導致治療中斷4,5

綜合以上的治療方式 ,本病的病患慢性期 約可存活 3-4 年 ( 干擾素治療可延長到約 5 年 ) , 進入加速期存活縮短到約半年到一年 ,急性期 則為 3-6 個月 ,從發病到死亡平均約 4-6 年 ,但 也有很少數的病人存活超過十年 ( 圖二及表一 ) 。 1990 年 代 , 除 了 傳 統 化 學 治 療 或 是 干 擾 素治療 ,異體幹細胞移植技術進入成熟階段 , 成為主要治療手段之一 ,五年的存活率可達到 70%6,但是異體移植牽涉到配對成功率以及後 續排斥反應等因素 ,並非每位病人都可以作異 體移植 。

圖一

1. 第 9 對染色體的 Abelson (ABL) proto-oncogene 接到第 22 對染色體的 breakpoint cluster region (BCR) 基因而形成費城染色體,即 BCR-ABL 融合 基因, BCR-ABL 融合基因經由轉錄及轉譯形成 BCR-ABL 融合蛋白,因斷 裂點的不同產生之 BCR-ABL 融合蛋白分子量有 p210,p190,p230 等(本病 最常見 p210),BCR-ABL 融合蛋白進一步會活化細胞中的酪氨酸激酶 (tyrosine kinase),此不正常之活化就會造成細胞大量的增殖和分裂,此為慢 性骨髓性白血病的重要致病機轉。

2. Imatinib 等酪氨酸激酶抑制劑阻斷上述 bcr-abl 基因轉位染色體之訊息路徑,

因此抑制了癌細胞增生訊息之傳遞,達到治療慢性骨髓性白血病之效果。

圖一: 1. 第9對染色體的Abelson (ABL) proto-oncogene 接 到 第22對 染 色 體 的breakpoint cluster region (BCR)基 因 而 形 成 費 城 染 色 體 , 即BCR-ABL 合基因 ,BCR-ABL融合基因經由轉錄及轉譯形 成BCR-ABL融合蛋白 ,因斷裂點的不同產生之 BCR-ABL融合蛋白分子量有p210,p190,p230 等(本病最常見p210),BCR-ABL融合蛋白進一 步會活化細胞中的酪氨酸激酶(tyrosine kinase) 此不正常之活化就會造成細胞大量的增殖和分 裂 ,此為慢性骨髓性白血病的重要致病機轉 。2.

Imatinib等酪氨酸激酶抑制劑阻斷上述bcr-abl 因轉位染色體之訊息路徑 ,因此抑制了癌細胞增 生訊息之傳遞 ,達到治療慢性骨髓性白血病之效 果 。

BCR-ABL 融合蛋白

BCR-ABL 融合基因

活化酪氨酸激酶

細胞增殖和分裂

慢性骨髓性白血病

BCR ABL

9

22

9q+

22q-

轉位

轉錄轉譯

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(International Randomized Study of Interferon and STI571) 中 ,imatinib mesylate 與 干 擾 素 進 行 比 較的結果顯示 ,使用 imatinib 之病人治療效果較 顯著 ,且存活率更好8。使用 imatinib 使病人的 壽命達到顯著延長 ,改變了醫師對於本病治療 的方式 ,歐洲骨髓移植的資料也顯示自 1999 年 後 ,醫師有相當大的比例在第一線使用 imatinib 治療本病 ,骨髓移植的角色就變為較後線的選 擇 ,數量也顯著減少9。而經過 8 年追蹤 ,病人 有顯著且高達 83% 的比例達到細胞染色體完全 反應 (CCyR) ,無事件存活率 (Event-free survival, EFS) 也高達 81% ,整體存活率 (OS) 高達 85%10

此外 ,Imatinib 副作用相當少 ,除了少部 分 有 血 球 低 下 外 , 非 血 液 學 方 面 副 作 用 如 嘔 吐 、噁心感 、水腫 、腹瀉都不嚴重 ,加上以口

服為主 ,病人接受度也較以往治療方式佳10

新一代酪胺酸激酶抑制劑改善第一 代之治療效果

第一代的酪胺酸激酶抑制劑對於治療本疾 病有十分顯著的效果 ,但從另一個角度來看 , 經過八年的追蹤 ,有 45% 的病人因為藥物不良 反應及無適當效果而停用藥物 。依過去文獻分 析 ,約有 5% 的慢性期病人對於第一代的酪胺酸 激酶抑制劑就有抗藥性 ,而有 15 至 20% 的病人 經長期治療後產生藥物抗藥性 ,由此可見 ,以 第一代酪胺酸激酶抑制劑來治療本病仍然有進 步的空間 ,於是就有第二代酪胺酸激酶抑制劑 的研究 。

目前最廣泛使用的第二代酪胺酸激酶抑制

表一:不同年代針對慢性骨髓性白血病之治療方式 ,治療目標以及存活率之整理

年代 治療模式 存活率 治療目標

1950-1970 化學治療 (Busulfan) 五年存活率約 38% 以姑息性治療 (Palliative) 為主 ,緩解白血球過高的現象 化學治療 (Hydroxyurea) 五年存活率約 46%

1980 干擾素 (Interferon) 五年存活率約 60% 使費城染色體消失 ,逐漸朝治癒 (Curative) 的方向 1990 異體幹細胞移植 五年存活率約 70% 是當時唯一能夠根治的方式 (Curative)

2000 標靶治療 (TKI) 五年存活率約 90% 治療之一大突破 ,針對疾病機轉治療 ,達到最佳疾病 控制 ,有機會治癒 (Curative)

圖二

本圖比較各個年代以傳統化學治療(busulfan,hydroxyurea)、免疫療法、骨 髓移植以及酪氨酸激酶抑制劑治療慢性骨髓性白血病之存活率。

縮寫: IFN-α: Interferon-α SCT: Stem cell transplantation (摘錄自 German CML study group)

圖二:本圖比較各個年代以傳統化學治療(busulfan,hydroxyurea)、免疫療法 、骨髓移植以及酪氨酸激酶抑制劑治療慢 性骨髓性白血病之存活率 。

   縮寫:IFN-α: Interferon-α SCT: Stem cell transplantation (摘錄自 German CML study group)

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劑 為 nilotinib 及 dasatinib , 在 本 疾 病 慢 性 期 第 一線的治療上 ,與第一代相比 ,有更突出的效 果 。在 nilotinib 第一線治療的大型臨床試驗 , ENESTnd trial11, 本 藥 物 與 imatinib 比 較 , 在 第 12 個月時有較高的比例可以達到細胞染色 體 完 全 反 應 (CCyR) , 且 達 到 主 要 分 子 基 因 反 應 (major molecular response, MMR) 的 比 例 也 是 nilotinib 較高 ,經過 3 年的追蹤 ,這樣的優勢依 然持續12

另一個大型臨床試驗 (DASISION trial) 也是 dasatinib 探討在慢性期第一線的治療上與 imatinib 之比較13,在第 12 個月時 dasatinib 也是有較高 的比例 (77% vs 66%) 達到細胞染色體完全反應 (CCyR) ,二組的主要分子反應 (MMR) 差異也是 如此 ,長期追蹤到 24 個月仍是有顯著差異14

上述第二代的酪胺酸激酶抑制劑之副作用 與 imatinib 有一些不同處 。較特別的如 dasatinib 在少數病人會有肋膜和心包膜積水產生 ,但是

可以有效處理 ,極少數人 。而 nilotinib 會造成心 電圖 QT 間隔延長 ,以及暫時性間接膽紅素值 、 肝功能指數 、脂肪酶和血糖的增加11,13( 表二 ) 。

在藥物交互作用方面 ,dasatinib 及 nilotinib 均 透 過 肝 臟 cytochrome p450 系 統 中 CYP3A4 代 謝 , 故 併 用 CYP3A4 的誘導劑如 rifampin 、 phenytoin 、carbamazepine 或抑制劑如 ketocoza- zole 、itraconazole 、erythromycin 、clarithromycin 等 ,皆可能會影響藥物的血中濃度 。此外 , nilotinib 不應使用於低血鉀症 、低血鎂症或 QT 延長症候群的患者 。在使用 nilotinib 前 ,應先 改善低血鉀症或低血鎂症 ,並定期監測 ( 表二 ) 。 整體而言 ,第二代酪胺酸激酶抑制劑用於 第一線治療的反應似乎優於 imatinib ,可以更快 達到細胞染色體完全反應 (CCyR) 及主要分子基 因反應 (MMR) ,且更深度的壓制白血病細胞的 生長 ,更快達到隨著追蹤的時間加長 ,這樣的 優勢更為明顯 。

表二:表列目前三種酪胺酸激酶抑制劑之服用劑量 ,療效 ,副作用 ,藥物副作用及抗藥性

服用劑量及方式 療效 副作用 藥物交互作用 常見抗藥性突變

Imatinib 慢性期 400mg/day

第 12 個月 CCyR: 69%

(IRIS trial)

血球低下 ,嘔吐 、 噁心感 、水腫 、 腹瀉

CYP3A4 抑制劑:

增加本藥藥物濃度 CYP3A4 誘發劑:

降低本藥藥物濃度

M244V, G250E, Q252H, Y253F/H, E255K/V, T315I, F317L, E355G, F359V, V379I, H396R Dasatinib 慢性期

100mg/day 加速期 / 急性期 140mg/day

第 12 個月 MMR: 46%

CCyR: 77%

(DASISION trial)

血球低下 ,肋膜積 水 ,肺動脈高壓

CYP3A4 抑制劑:

增加本藥藥物濃度 CYP3A4 誘發劑:

降低本藥藥物濃度 避免與制酸劑 (H2-blocker, PPI) 併 用 ,制酸劑會降低 本藥濃度

Q252H, E255K/V, V299L, T315A/I, F317L/V

Nilotinib 慢性期 300mg bid (600mg/day) 加速期 / 急性期 400mg bid (800mg/day)

第 12 個月 MMR: 55%

CCyR: 80%

(ENEST trial)

心 電 圖 QT 間 隔 延 長 ,暫時性間接膽 紅素值 、肝功能指 數 、脂肪酶和血糖 的增加

CYP3A4 抑制劑:

增加本藥藥物濃度 CYP3A4 誘發劑:

降低本藥藥物濃度 避免與延長 QT 間 隔的藥物併用

Y253H, E255K/V, T315I, F359C/V

1. 藥物服用方面 ,imatinib 需伴隨食物服用 。Nilotinib 需空腹服用 ,避免在服用藥物後 1 個小時與服用前 2 個小時內攝取 食物 。Dasatinib 則無特殊限制 。

2. 常 見 之 CYP3A4 抑 制 劑 :Ketoconazole 、itraconazole 、clarithromycin 、atazanavir 、indinavir 、nefazodone 、nelfinavir 、 ritonavir 、saquinavir 、telithromycin 、voriconazole 。 常 見 之 CYP3A4 誘 發 劑 : Dexamethasone 、phenytoin 、carbamaze- pine 、rifampin 、rifabutin 、rifapentin 、phenobarbital 。此外 ,避免在使用這三種酪胺酸激酶抑制劑同時食用葡萄柚 、楊 桃或飲用葡萄柚汁 、楊桃汁 。

3. 常見產生抗藥性之突變如本表所列 ,某些對 imatinib 產生抗藥性之突變可以用 nilotinib 或是 dasatinib 克服 。Nilotinib 或 是 dasatinib 對不同位置突變也有不同之藥物敏感度 。若突變發生在 V299L, T315A, 或是 F317L/V 時 ,使用 nilotinib 效果 會較 dasatinib 佳 。突變發生在 253H, E255K/V, or F359C/V 時 ,使用 dasatinib 效果會較 nilotinib 佳 。若是其他位置的突 變 ,使用 dasatinib 或是 nilotinib 效果相似 。

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慢性骨髓性白血病對酪胺酸激酶抑 制劑之抗藥性

如上一段所提 ,大型臨床試驗 IRIS 之長期 追蹤 8 年 ,15 至 20% 的病人經長期治療後產生 藥物抗藥性 。約有 24% 的慢性期患者 ,在使用 imatinib18 個月後仍然無法得到染色體完全反應 (CCyR) ,甚至有 7% 會進展成為急性期 。

目前對於 imatinib 抗藥性有幾個可能的機 轉 。第一個與體內 imatinib 之吸收或者是代謝有 關 ,血液中藥物濃度降低造成治療效果不彰 。

另 一 個 可 能 的 機 轉 BCR-ABL 融 合 基 因 有 關 。既然 BCR-ABL 融合基因是目前酪胺酸激酶 抑制劑作用之“標的"(target),若是這個 BCR-ABL 融合基因發生結構改變 ,例如融合基因有放大 (amplification) 的現象或其酪胺酸激酶區域發生 突變 ,導致 imatinib 無法結合因而產生抗藥性 。 目 前 發 現 有 超 過 40 個 位 置 的 突 變 與 抗 藥 性有關 ,最常發生的位置是在酪胺酸激酶上 , ATP 結 合 環 (P-loop) 的 位 置 , 某 些 突 變 我 們 可 以藉著更強效之第二代酪胺酸激酶抑制劑來克 服 ,但若是出現 T315I 突變 ,則上述之酪胺酸 激酶抑制劑 (imatinib, dasatinib, nilotinib) 就沒有 效果15-18

異體幹細胞移植現況

酪胺酸激酶抑制劑的發展的確改變了慢性 骨髓性白血病之治療方式 。自 1999 年後 ,醫師 有相當大的比例在第一線使用 imatinib 治療本 病 ,幹細胞移植的數量也顯著減少9,但要注意 的是異體幹細胞移植是具有治癒本病的可能性 。 目前幹細胞移植的角色較不確定,但在某些 族群 ,如出現抗藥性突變 (T315I) ,或是進展到 加速期或是急性期的病人 ,且病人的體能等條件 也適合 ,異體幹細胞移植是合理的治療方式 。

追蹤治療反應及病情監測的演進

無論是第一代或是第二代酪胺酸激酶抑制 劑 ,病人治療情形之追蹤是非常重要的課題 。 病人治療的目的 ,首先就是要達到血液學上的 反應 (hematological response, HR) ,接著是細胞

染色體反應 (cytogenetic response, CR) 及分子基 因反應 (molecular response, MR)19。除了要能達 到這些治療的目標之外 ,達到目標的時間點也 是十分重要 ,以目前治療準則 ,理想 (optimal) 的治療反應是要能在 3 個月內達到完全的血液 學變化 (CHR) ,第 12 個月達到細胞染色體完全 反應 (CCyR) ,第 18 個月達到主要分子基因反應 (MMR)20,21

傳 統 治 療 上 的 監 測 , 即 包 含 了 上 述 三 個 層面 。除了血液學上的反應 ,如白血球數目降 低 ,血小板低下及貧血之改善 ,進一步就是細 胞學上的改善 ,即費城染色體的消失 。受限於 檢驗方式的敏感度 ,當白血病細胞經治療下降 到一定程度時 ,如減少到原來數量的百分之一 時 ,傳統之細胞學方法即無法偵測到費城染色 體 。 雖 然 費 城 染 色 體 消 失 , 但 白 血 病 細 胞 仍 有一定數量 ,最新能運用在殘留疾病 (residual disease) 的偵測就是利用定量聚合酵素鏈鎖反應 (RT-PCR) 的 技 術 來 檢 測 病 人 中 BCR-ABL 基 因

“量"的變化 ,這個方法敏感度高 ,即使白血 病細胞減少到萬分之一以下依然可以偵測的到 BCR-ABL 基因 ( 圖三及圖四 ) ,若是可做到方法 上標準化 ,即符合國際標準 (International scale, IS) ,結果是十分信賴的22-24

分子檢測動態追蹤病情變化之重要性

在 大 型 臨 床 試 驗 IRIS 追 蹤 的 結 果 可 以 發 現 , 若 是 病 人 能 及 早 達 到 主 要 分 子 基 因 反 應 (MMR) ,病人的無事件存活率 (EFS) 較高 ,可 以達到持久且穩定的疾病緩解 (remission)7,25-27 在 IRIS 試 驗 裡 , 病 人 在 治 療 12 個 月 內 達 到 主 要 分 子 基 因 反 應 (MMR) 及 細 胞 染 色 體 完 全 反 應 , 在 5 年 的 追 蹤 後 無 人 惡 化 進 展 至 加 速 期 (accelerated phase) 或 是 急 性 期 (blast crisis) , 且 2 年無惡化存活率為 100% ,相較於達到細胞染 色體完全反應卻無主要分子反應之 95% 是有差 異的 。至於追蹤到 7 年的結果 ,可發現達到主 要分子基因反應 (MMR) 之病人病情很少有惡化 的情況 ,在追蹤期間失去細胞染色體完全反應 (CCyR) 只有 3% 的病人 ,且無事件存活率 (EFS) 達到 95% ,而 BCR-ABL 基因產物下降介於 2 至

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3 個 log 或是少於 2 個 log 值的病人 ,無事件存活 率 (EFS) 各 為 86% 即 56% , 顯 然 較 低 。 而 另 一 個試驗也發現病人在治療中任一時間點都無法 達到主要分子基因反應 (MMR) ,或是達到細胞 染色體完全反應 (CCyR) 但 BCR-ABL 基因產物 下降少於 2 個 log 值時 ,病人預後顯然變差27

至於治療期間分子監測另一個要注意的議 題 ,是 BCR-ABL 基因產物的增加 ,許多研究 已 經 顯 示 出 ,BCR-ABL 基 因 產 物 的 增 加 可 能 意味較高的疾病進展風險28,尤其是上升大於 2 個 log 值 或 是 持 續 性 的 上 升 , 都 表 示 可 能 有 BCR-ABL 基因突變的產生29,30,而造成藥物抗 藥性 ,在這樣的情況下 ,必須進行突變分析以 及必要的治療策略改變 。

目前疾病治療以及分子監測病情變 化最新建議

目前最新版 (2013 年版 ) 美國 NCCN 治療準 19,對於本病治療及分子檢查監測有以下幾個 建議:

圖三

針對慢性骨髓性白血病,不同疾病監測方法之靈敏度與疾病程度有關係,縱軸為 CML 之疾病程度(disease burden)以 log scale 表示,橫軸為治療時間。

1. 傳統染色體檢查(Cytogenetics)靈敏度有限,當治療開始,白血病細胞持續減 少,當減少到百分之一以下(即 2 個 log 值降低),本方法即達到本身靈敏度之極 限,無法偵測到費城染色體,但實際上白血病細胞仍有一定數量。

2. 定量聚合酵素鏈鎖反應(RT-PCR)是目前最靈敏的技術,可以檢測病人中 BCR-ABL 基因表現量的變化,靈敏度高,即使白血病細胞減少到萬分之一(4~5 個 log 值降低)以下依然可以偵測,達到監控病情的目的。

(摘錄自 Blood 2009 114: 3376-3381)

圖三:針對慢性骨髓性白血病 ,不同疾病監測方法之靈 敏度與疾病程度有關係 ,縱軸為 CML 之疾病程 度 (disease burden) 以 log scale 表示 ,橫軸為治 療時間 。1. 傳統染色體檢查 (Cytogenetics) 靈敏 度有限 ,當治療開始 ,白血病細胞持續減少 , 當減少到百分之一以下 ( 即 2 個 log 值降低 ) ,本 方法即達到本身靈敏度之極限 ,無法偵測到費城 染色體 ,但實際上白血病細胞仍有一定數量 。 2. 定量聚合酵素鏈鎖反應 (RT-PCR) 是目前最靈 敏的技術 ,可以檢測病人中 BCR-ABL 基因表現 量的變化 ,靈敏度高 ,即使白血病細胞減少到萬 分之一 (4~5 個 log 值降低 ) 以下依然可以偵測 , 達到監控病情的目的 。( 摘錄自 Blood 2009 114:

3376-3381)

圖四

本圖為使用 RT-PCR 追蹤病人治療經過之實例,此病人經藥物治療後,以 RT-PCR 追蹤治療效果,由此圖可以發現曲線於每個檢查之時間點是呈現向下的 趨勢,表示治療十分有反應。與治療前之 normalized copy number(B)相比較,病 人此次之 copy number(A)是偵測不到(undetectable)的,兩者相除(A/B)換算是大於 5 個 log 值之下降程度,表示疾病控制相當的理想。

圖四:本圖為使用 RT-PCR 追蹤病人治療經過之實例 ,此病人經藥物治療後 ,以 RT-PCR 追蹤治療效果 ,由此圖可以發現 曲線於每個檢查之時間點是呈現向下的趨勢 ,表示治療十分有反應 。與治療前之 normalized copy number (B) 相比 較 ,病人此次之 copy number (A) 是偵測不到 (undetectable) 的 ,兩者相除 (A/B) 換算是大於 5 個 log 值之下降程度 , 表示疾病控制相當的理想 。( 本圖 Y 軸以 IS (International scal) 表示 ,初診斷為 100% ,若治療後為 1%,即為下降 2 個 log 值;若治療後為 0.01%,即為下降 4 個 log 值 ,以此類推 )

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治療方面:

初 診 斷 慢 性 期 之 病 人 , 酪 胺 酸 激 酶 抑 制 劑 如 第 一 代 imatinib 或 是 第 二 代 dasatinib 及 nilotinib 都是合理的治療選擇 。

初診斷加速期的病人 ,第二代 dasatinib 及 nilotinib 或是幹細胞移植都是治療選擇 。

初診斷已是急性期之病人 ,可採取急性白 血病之誘導療法 ,或是酪胺酸激酶抑制劑治療 後加上幹細胞移植 。

異體幹細胞移植主要適用於病人出現抗藥 性突變 (T315I) ,或是疾病惡化進展到加速期或 是急性期 。

疾病監測方面:

一 、初診斷未接受治療時 ,所有病患應接 受檢測血液 BCR-ABL 基因轉錄產物 。

二 、 治 療 期 間 療 效 評 估 : 若 是 治 療 有 反 應 ,應每 3 個月檢測 BCR-ABL 基因轉錄產物 , 若是病人達到完全細胞學反應 (CCyR) ,也是每 3 個月檢測 BCR-ABL 基因轉錄產物直到治療滿 3 年 ,之後每 3 到 6 個月實施 BCR-ABL 基因轉錄 產物檢測即可 。

三 、若是病人達到主要分子反應 (MMR) , 但 是 BCR-ABL 基 因 轉 錄 產 物 上 升 大 於 一 個 log 值 , 應 在 接 下 來 1 到 3 個 月 內 再 做 一 次 BCR-ABL 基因轉錄產物之定量檢測 。

結 論

慢性骨髓性白血病在治療上的重大突破 , 開啟標靶治療的濫觴 ,這樣的突破主要是來自 於我們對這個疾病的關鍵致病機轉有了更透徹 的了解 ,即費城染色體及 BCR-ABL 基因 ,並針 對其加以治療 。此外 ,由於分子檢查的進步 , 我們可以在分子層次監測病人整個治療過程的 變化 ,抽取病人的周邊血液分析即可得到動態 的病程變化 ,以利早期發現疾病的復發或是惡 化來進行治療計畫的調整 ,這些是以往慢性骨 髓性白血病治療及追蹤都無法想像的新紀元 。

註一:

慢性骨髓性白血病治療評估標準19

1. 完 全 血 液 學 反 應 (Complete hematological

response, CHR)

白 血 球 數 低 於 10,000/ul 、 血 小 板 數 目 低 於 450,000/ul 、周邊血液沒有不正常的血球及脾 臟腫大現象消失

2. 細胞學反應 (Cytogenetic response) 完全細胞學反應 (CCyR): 無費城染色體 部 分 細 胞 學 反 應: 費 城 染 色 體 下 降 至 原 有

1-35%

主 要 細 胞 學 反 應: 費 城 染 色 體 下 降 至 原 有 0-35%

次要細胞學反應:費城染色體下降 ,但仍大 於原有 35%

PS: 須 檢 測 大 於 20 個 位 於 細 胞 分 裂 中 期 (metaphase) 的細胞

3. 分子反應 (Molecular response)

完全分子反應 (CMR): BCR-ABL 產物無法用 定量聚合酵素鏈鎖反應方法測出 ,或是下降 大於基礎值 (baseline) 達 4.5 個 log 值

主要分子反應 (MMR): BCR-ABL 產物下降大 於基礎值達 3 個 log 值

參考文獻

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Advance of Chronic Myeloid Leukemia-Treatment and Disease Monitoring

Shih-Feng Cho, and Ta-Chih Liu

Division of Hematology & Oncology, Department of Internal Medicine, Kaohsiung Medical University Hospital

Chronic myeloid leukemia is a hematopoietic stem cell disease, which is characterized by a reciprocal translocation between chromosomes 9 and 22, resulting in the formation of the Philadelphia chromosome. The product of this fusion gene, BCR-ABL, is associated with dereguled tyrosine kinase, and then proliferation of leukemic cells. The introduction of tyrosine kinase inhibitor revolutionized the treatment of chronic myeloid leukemia since 2000. The prognosis of patient has significant improvement compared with traditional treatment. The second generation tyrosine kinase inhibitor further improved the treatment result. With incorporation of molecular method such as polymerase chain reaction, monitoring of this disease also has important advance in recent years. High sensitivity of this molecular method makes disease monitoring possible when the leukemic cell was in very low level. When the disease has progression in molecular level, adjustment of treatment strategy can be done earlier to improve outcome. (J Intern Med Taiwan 2013; 24: 399-407)

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