非金屬磷結合劑在慢性腎臟病血管鈣化的多重角色
劉文治
1
盧國城2,3
1永和耕莘醫院 內科部
2耕莘醫院 腎臟科
3天主教輔仁大學醫學院
摘 要
心臟血管疾病仍是導致末期腎臟病人死亡的主要原因 ，估計約有40%的透析病患，
因心臟血管疾病死亡 。造成慢性腎臟病心臟血管疾病 ，最主要的原因是動脈鈣化(Arterial calcification)。 動 脈 血 管 的 鈣 化 依 據 血 管 解 剖 生 理 學 位 置， 可 分 為 動 脈 血 管 粥 狀 硬 化 (Atherosclerosis)及動脈硬化(Artericsclerosis)。至於末期腎臟衰竭病人，發生血管鈣化因素很 多 ，其危險因子如：高血磷 、高血鈣 、副甲狀腺亢進 、活性維生素D
3
使用過量 、發炎狀態 等皆是 ，但仍以血磷過高為主要的致病機轉 。本文除擬探討慢性腎臟病所造成血管鈣化的機 轉外 ，並討論非金屬磷結合劑在治療慢性腎臟病血管鈣化所扮演的角色 。關鍵詞：慢性腎臟病(Chronic kidney disease) 動脈血管鈣化(Arterial calcification) 高血磷(Hyperphosphatemia)
非金屬磷結合劑(Non-metal containing phosphate binder)
前 言
從1960年開始有血液透析的治療，大幅提 升末期腎臟病患者的存活率 。對於慢性腎臟病 的病患而言 ，心臟血管疾病仍是導致末期腎臟 病死亡的主要原因 ，估計約有40%的透析病患，
因心臟血管疾病死亡
1
。長期透析患者 ，發生心 臟血管疾病死亡的機率是一般人的10倍，但若 和年輕族群比較 ，則為100倍以上2
。有研究發 現 ，初期慢性腎臟病的患者 ，已是心臟血管疾 病的高風險族群；當eGFR小於90 ml/min ，即 開始出現心臟血管問題3
。Douglas等人認為，即使是未達需要血液透析的末期慢性腎臟病患 者 ，也有許多病人因心臟血管疾病導致死亡
4
。一 、慢性腎臟病血管鈣化的型態
不論初期或末期的慢性腎臟病 ，發生心臟 血管疾病最主要的原因是動脈血管平滑肌細胞 鈣化
5
。造成慢性腎臟病血管平滑肌細胞鈣化的 原因有許多 ，如：血管鈣化抑制劑Matrix GIa Protein (MGP), Pyrophosphate(PPi)及Osteopontin (OPN)的 減 少， 基 質 小 泡(Matrix Vesicle)的 釋 放 ，Fetuin-A的減少，細胞的凋亡，或發炎等 等 。這些因素主要和慢性腎臟病-礦物質骨異常聯絡人：盧國城 通訊處：新北市新店區中正路362 號 耕莘醫院腎臟科
(Chronic Kidney Disease-Mineral Bone Disorder;
CKD-MBD)有關，如：血中鈣、磷、副甲狀腺 素 、活性維生素D
3
的異常5
、及發炎狀況和一些 激素代謝不正常 ，造成血管平滑肌細胞的骨化/ 軟骨化(Osteogenic/Chondrogenic)變性，而出現 鈣化的情形5
。動脈血管的鈣化 ，依解剖位置可分為血管 內膜(intima)鈣化及血管中層(media)鈣化
6
，二 者各有不同的機轉 ，其病理過程分述如下(見表 一)：( 一 ) 血管內膜鈣化
主要是在血管內膜出現動脈血管粥狀硬化 (atherosclerosis)，這和血管內層的脂質沉積斑塊 (lipid-laden-plaque) ，或血管內膜損傷所形成的 斑塊有關
7
，這些沉積斑塊大都發生在中型動脈 (Medium-sized arterial)及其分枝6
。慢性腎臟病 患者出現此種動脈血管粥狀硬化的比例很高 ， 因為慢性腎臟病常併有高血壓 、高血脂症 、或 是糖尿病 ，及一些發炎狀況都會使血管內膜損 傷 ，產生不穩定的斑塊或脂質沉積8
，造成血管 內膜局部的增厚 ，使得血管狹窄或阻塞 。隨著 疾病的進展 ，這些沉積的斑塊 ，可能脫離血管 內膜 ，進入血液循環 ，造成心肌梗塞 ，或是腦 血管阻塞意外9
。(二)血管中層鈣化(Medial Arterial Calcification；
MAC)
血管中層的鈣化多為動脈硬化(arteriosclero- sis)，主要原因為動脈血管中間層(medial layer
– muscular tunica media)出現鈣化、纖維化而變 厚及硬
1
，使血管失去彈性；動脈血管平滑肌細 胞主動轉化為造骨細胞 ，造骨細胞與鈣 、磷及 鈣結合蛋白(Ca binding protein)，合成各種的膠 原(collagen)而形成鈣化10
。動脈中層的增厚 ， 使得主動脈腔壁變硬 ，脈壓差(pulse pressure)變 大11
，造成左心室肥大及纖維化 ，進而發生心臟 衰竭12
，左心室肥大是其最早期的徵象13
，這是 慢性腎臟病患者引發心臟血管疾病死亡的主要 原因 。並由於侵犯動脈血管壁深層的部分 ，從 血管橫切面可發現被侵犯的血管肌肉層呈現鈣 化現象 ，造成廣泛性或連續性的病變14
。末期腎 臟病患者血管中層鈣化的病理報告 ，發現細胞 結構有下列的變化 ，如：細胞外基質沉積 、纖 維質變厚 、及鈣沉積15
。另 外 ， 動 脈 血 管 粥 狀 硬 化 和 動 脈 硬 化 兩 者 ，在X-ray的表現迴然不同，內膜鈣化呈點狀 散佈 ，而血管中層的鈣化出現連續性的直線 ， 有時如鐵軌一般
16
。但多數的透析患者同時存在 此兩種狀況17
。二 、慢性腎臟病血管鈣化的因素
( 一 ) 慢性腎病變 - 礦物質骨異常和血管鈣化 慢性腎臟病患者鈣 、磷 、副甲狀腺素 、活 性維生素D
3
的異常、Fibroblast Growth Factor -23 (FGF-23)的升高，不僅會造成骨骼病變，還會 造成血管鈣化 。其機轉如下：1. 磷的代謝
表一：血管內膜鈣化與血管中層鈣化之差別
血管壁解剖位置 血管內膜(intima) 血管中層(media)
組織學型態
動脈粥狀硬化
廣泛性點狀型態(punctate morphology) 鈣化物結晶的聚集
動脈硬化
彈性纖維的線狀沉積
嚴重鈣化物沉積血管中層整圈 病理結果 易造成急性血管阻塞(occlusion)型病變 傾向血管僵硬(stiffness)
非阻塞型(non-occlusive)病變
傾向發生於 一般心臟血管疾病 慢性腎臟病、糖尿病、老化、Monckeberg’s
sclerosis
發生因素 脂質過高 、巨噬細胞 、發炎 、高血壓 、 糖尿病等
彈力蛋白(Elastin)、高血磷、高血鈣、發炎、
氧化壓力增加
臨床表現 心肌梗塞 、大腦血管意外(CVA) 心臟衰竭 、左心室肥大 、心臟瓣膜鈣化
(1). 磷在正常人的代謝
體內的磷酸鹽多由食物中獲得 ，大部分的 食物中磷又可分成植物性和動物性 ，腸胃道可 吸 收40%的植物性磷及100%的動物性磷，平 均而言 ，食物中的磷約60-70%會被身體吸收，
另外 ，無機鹽是100%被吸收
18
。腸道中 ，磷藉 由NaPi-Ⅱb (Sodium-Phosphate cotransporter 2b) 及 NaPi-Ⅲ PiT-1 (Glvr-1; Genbank L20859) 通道 進入細胞 ，或是 ，當腸道中有大量的磷時 ，可 由被動式細胞間(paracellular)的吸收19
。因為磷 酸根帶負電 ，易與帶正電的氫離子結合 ，所以 腸胃道的酸鹼值將影響磷酸鹽的吸收 ，例如：在胃的強酸環境 ，磷酸鹽以H
3
PO4
和H2
PO4 -
的 方式存在 ，較不易被吸收 ，磷結合劑的效果不 佳；相對的 ，十二指腸和迴腸的酸鹼值改變 ， 磷酸根帶一或二個負電 ，將有利於磷的吸收 。 一般的情況下 ，十二指腸吸收35%的磷，空腸 吸收25%的磷，迴腸吸收40%的磷20
。健康的 人 ，腎臟為調節體內磷的主要器官 ，其次為骨 骼 。磷的代謝 ，還受到某些賀爾蒙的影響 ，如 在小腸內 ，活性維生素D3
可透過NaPi-Ⅱb的通 道 ，促進磷的吸收；在腎小管 ，副甲狀腺素經 由NaPi-Ⅱa和NaPi-Ⅱc，促進磷的排除。(2). 磷在慢性腎臟病的代謝
腎 功 能 開 始 衰 退 時 ， 若 食 物 中 的 磷 酸 鹽 過多 ，經由腸胃道吸收 ，會形成磷酸鹽的聚合 (pool of phosphate) ，但在慢性腎臟病的初期，
此種磷酸鹽聚合不一定會造成血磷上升 。 磷在慢性腎臟病的代謝 ，以腎絲球過濾率 60 ml/min的數值，略分成兩個階段，當腎絲球 過濾率還在60 ml/min以上，活性維生素D
3
已 開始減少 ，而FGF-23的上升促進腎臟對磷的排 泄 ，血磷會輕微的下降 。但在腎絲球過濾率低 於60 ml/min以下時，活性維生素D3
將持續下 降 ，FGF-23顯著上升，副甲狀腺素開始亢進，而當腎絲球過濾率小於30 ml/min以下時，儘管 磷的排泄分率上升 ，血磷仍將持續升高
21
。隨 著慢性腎臟病進展到第四期或第五期 ，腎功能 越來越差時 ，腎臟排出的磷就漸漸減少22
，其 血液中的磷才會明顯增加23
，此時增高的磷 ， 刺 激 骨 骼 細 胞 分 泌FGF-23，也刺激副甲狀腺素 的 分 泌 ， 而FGF-23和副甲狀腺素在腎臟近 曲 小 管 ， 將NaPi-Ⅱa以 胞 飲(endocytosis)的 方 式 ，經由lysosome將其分解
24
，降低磷在腎小 管的重吸收 ，增加磷從尿液中排泄8
，所以直到 腎臟病的晚期 ，血磷才明顯的上升18
。FGF-23 在腎臟和副甲狀腺的功能不同 ，在腎臟會減少 1α-hydroxylase的作用，減少活性維生素D3
的 產生 ，但在副甲狀腺 ，FGF-23作用於其oxyphil cell ，活化1α-hydroxylase ，增加維生素D3
的活 性 ，而抑制副甲狀腺主細胞分泌副甲狀腺素 。正常人的腎臟每周排除約5400 mg的磷，
而末期慢性腎臟病的病人 ，腎臟已喪失排磷的 功用 ，只能透過透析的方式 ，4小時的血液透 析約能排除900 mg的磷，每周僅2700 mg的磷 能排出體外；腹膜透析每天可除去磷約300-600 mg。在血液透析病人，若減少透析一次，血磷 上升0.43-0.74 mg/dl，造成副甲狀腺激素分泌增 多可持續二週 ，此時病患需增加40%磷結合劑 的服用量 。體內過多的磷 ，將沉積於各種軟組 織內 ，例如在血管內 ，造成血管的硬化
25
。近 年 ，有許多研究數據顯示 ，慢性腎臟病患者的 血磷越高 ，其死亡越高 。一個分析一百多萬位 慢性腎臟病人的研究 ，發現腎功能越來越差 ， 所引發的心臟血管疾病越多26
。開始血液透析 後 ，若透析不足 ，造成高血磷 ，死亡率也跟著 增加27
。根據US Renal Data System (USRDS)的 數據分析 ，血液透析病人 ，約有40%死於心臟 衰竭 、心律不整等心臟血管疾病1
。另外 ，根據 2005年的研究28
，有心肌梗塞病史的病人 ，即 使非慢性腎臟病患者 ，當血磷越高 ，其整體死 亡率也越高 ，高血磷不僅增加因冠狀動脈疾病 造成的死亡率 ，亦會增加致命或非致命性的心 肌梗塞 ，甚至增加有症狀的心臟衰竭發生率13
。 慢性腎臟病患者的FGF-23和左心室肥大有 關 ，FGF-23上升越多，左心室肥大越嚴重；從 動物實驗知道 ，靜脈注射FGF-23於老鼠身上，會造成嚴重左心室肥大 。慢性腎臟病的初期 ， 雖然磷尚未升高 ，但FGE-23已逐漸升高，所以 初期的腎臟病 ，可以用FGF-23當作預測病程的 指標
29
。(3). 高血磷對於平滑肌的影響
磷 進 入 肌 細 胞 主 要 經 由NaPi的方式。而 NaPi可分為三種型式：TypeⅠ：分布於肝、腎、
腦；Type Ⅱ：分布於腎、小腸、肺；Type Ⅲ：
又可分為PiT-1 (Glvr-1; Genbank L20859)及PiT-2 (Ram-i; Genbank Li9931)，此二者主要在血管平 滑肌細胞 。當血磷升高時 ，會促使副甲狀腺素 升高 ，造成骨骼高置換率(high turnover)，骨密 度減低 ，此時的治療以降低副甲狀腺素亢進為 主 ，使用鈣或是活性維生素D
3
，都可降低副甲 狀腺素 。副甲狀腺素過高 ，可造成全身性的影 響 ，如：心臟血管的發炎反應 、血管鈣化 ，骨 質密度的改變 ，而使骨頭疼痛 ，骨髓纖維化 ， 阻抗紅血球生成激素的產生 。高血磷促使血管平滑肌細胞產生骨化/軟骨 化 的 變 性， 血 管 內 平 滑 肌 細 胞 轉 型 成 造 骨 細 胞，此機轉是因在高血磷的狀態，促使骨化因子 (osteogenic factor)如BMP-2 (bone morphogenetic protein 2)的mRNA基因表現增加，並刺激平滑 肌 細 胞 內Runx2/Cbfα-1 (runt-related transcript-2/
core-binding factor α-1)，Msx2 (Msh homeobox 2) 及osteocalcin等激素分泌，加強骨質形成的作用
30
。另外 ，高血磷使得細胞核內的β-catenin濃度 上升，活化Wnt/β-catenin的訊息，造成多種分 化功能(pluripotent)的間質細胞(mesenchymal cell) 往造骨細胞分化，而促使血管平滑肌細胞鈣化31
。血磷過高還會造成鈣結合蛋白上升 ，膠原 細 胞 外 基 質(collagen-rich ECM)增多，鹼性磷 酸酶上升
32
。此時 ，血管平滑肌細胞內可見到 含有磷灰石(apatite)的基質小泡 ，血管平滑肌 表面有鈣化的膠原纖維33
，就如同骨骼形成一 般 ，這些基質小泡成為鈣化早期的核心物質 。 另可發現礦物化抑制劑的減少 ，鈣化前驅物的 出現 ，和一些誘發骨化或軟骨化基因表現的激 素 ， 如：Runx2、Osterix、和鹼性磷酸酶的上 升 ，OPN 的增加，這些都將造成血管平滑肌細 胞主動鈣化5
。2. 鈣在慢性腎臟病血管鈣化的角色 (1). 鈣的代謝
人體內的鈣 ，約有99%存在骨骼內，血鈣 常會和血中的蛋白質結合 ，所以離子鈣通常佔 血鈣的一半 。在一般的飲食中 ，每天可攝取600
-1000 mg的鈣，主要來源為乳類製品。調控血 鈣的賀爾蒙有活性維生素D
3
、副甲狀腺素 、抑 鈣 素(calcitonin)34
。 活 性 維 生 素D3
可 增 加 腸 胃 道內鈣的吸收；副甲狀腺素主要的功能是促進 1α-hydroxylase在腎臟中的活性，可加強活性維 生素D3
的功用 ，並且在副甲狀腺機能亢進時 ， 從骨骼中吸收鈣；而抑鈣素能抑制鈣的吸收 ， 主要為抑制噬骨細胞(osteoclast)的作用。(2). 慢性腎臟病時鈣的調節
慢性腎臟病時 ，由於血磷的升高及血鈣的 降低 ，均將刺激副甲狀腺增生；當利用活性維 生素D
3
治療副甲狀腺亢進時 ，易造成高血鈣 ， 同時若用含鈣的磷結合劑 ，或使用高鈣透析藥 水 ，血鈣將升更高 。(3). 高血鈣對於血管平滑肌的影響
當血管平滑肌處於高血鈣的情況下 ，除會 刺激細胞凋亡 ，造成細胞壞死 ，且讓血管平滑 肌曝露於更高濃度的鈣 ，此時 ，血鈣濃度可高 達30 mmol/L
35
，並增加L-type鈣通道，促進鈣 進入平滑肌細胞 。如此將導致細胞內鈣的增加 ， 造成血管平滑肌細胞的鈣化現象 。3. 副甲狀腺在慢性腎臟病血管鈣化的角色 慢性腎臟病患者 ，由於血磷上升 ，刺激副 甲狀腺素亢進 ，噬骨細胞功能過強 ，增加骨質 重吸收的作用 ，骨骼呈現高置換率 ，而使血中 鈣 、磷上升 ，此時需要活性維生素D
3
抑制副 甲 狀 腺 素； 但 若 活 性 維 生 素D3
使 用 過 量 ， 副 甲狀腺被壓抑過度 ，骨骼將呈現低置換率 (low turnover)或成為無力骨(adynamic bone) ，血液 中的鈣及磷無法進入骨骼內 ，這時仍會出現高 血鈣及高血磷 。所以骨骼在高置換率或是低置 換率時 ，均會促使血管鈣化 。副甲狀腺素增高 亦會導致發炎激素 ，如：Interleukin-6 (IL-6)增 高 ，所以在用維生素D3
治療副甲狀腺機能亢 進 ，也可降低IL-636
。另外；血中抗氧化能力 和副甲狀腺素也有密切的關係 ，副甲狀腺素越 低 ，抗氧化能力就越好 。因此 ，不論外科或內 科治療次發性副甲狀腺亢進時 ，應該會降低各 種發炎指標 。4. 活性維生素D
3
在慢性腎臟病血管鈣化的角色 副 甲 狀 腺 亢 進 時 ， 骨 骼 的 置 換 率 增 高 ，血中鈣 、磷增加 ，並加重發炎反應 。維生素 D
3
在T細胞分化的過程中，不僅抑制發炎的 cytokine，且能促進產生抗發炎的cytokine，讓 T細胞分化成Th2，減低發炎反應37
，當活性維 生素D3
較低時 ，抗發炎能力下降 ，血管鈣化亦 會增加38
。副甲狀腺素的多寡和血清抗氧化能力 的強弱相反 ，當維生素D3
降低副甲狀腺素 ，因 而降低氧化壓力CD4
的T淋巴球39
。適當使用維生素D
3
治療副甲狀腺亢進 ， 骨骼的高置換率得到減緩 ，發炎狀況因IL-6下 降 而 改 善 ， 血 管 鈣 化 因 多 方 面 的 作 用 而 減 輕36
。但是 ，當維生素D3
使用過多時 ，血中鈣磷 上升 ，反而易使血管平滑肌細胞轉型成造骨細 胞 ，促進血管鈣化 ，平滑肌細胞轉變成造骨細 胞的主動鈣化過程 ，稱為骨化(ossification)40
。 但若是由於的鈣 、磷沉積造成血管的鈣化 ，稱 為被動鈣化41
。5. FGF-23與血管鈣化
FGF-23本身會抑制ACE2 (Angiotensin Con- verting Enzyme 2) ， 將 促 使 血 管 張 力 素 原 (angiotensinogen) 更容易轉變成血管張力素Ⅱ，
而加重血管鈣化 。另FGF-23亦可減少活性維生 素D
3
的產生 ，間接增多腎素的形成 ，使血管張 力素Ⅱ增加 ，又加重血管鈣化情況42
。( 二 ) 發炎和血管鈣化
慢性腎臟病患者 ，尿毒症狀 、副甲狀腺素 亢進 、或高血壓都會引起體內的發炎反應 ，促 使分泌一些激素 ，加重血管鈣化 。發炎會加重 慢性腎病變-礦物質骨異常及骨質疏鬆症，因而 使骨骼的結構 、重塑過程 、質量 、骨體積等變 差 。另外 ，當病患進入透析治療 ，其血管平滑 肌易發生斷裂 ，血管發炎鈣化情況更為嚴重 。 所以 ，只要是在發炎狀況下 ，都會讓細胞的鈣 化更嚴重
43
。1. 發炎促使平滑肌細胞轉型
細胞胚胎分化時 ，間質原生細胞 (mesen- chymal progenital cell)在不同的環境，受到各種 刺激 ，分化成不同的細胞 ，如：肌肉細胞 、脂 肪細胞 、造骨細胞等 。當磷升高 ，其基因轉變 成造骨細胞；若持續處在發炎狀態 ，間質細胞 分化成造骨細胞 ，此為主動的鈣化過程
44
。在慢性腎臟病 ，若僅是單純的鈣 、磷代謝異常 ， 及一些發炎反應 ，會造成血管中間層的鈣化
7
； 但事實上 ，慢性腎臟病常伴隨有高血壓 、脂質 代謝異常或糖尿病 ，因此病人常併有動脈粥狀 硬化的現象 ，都會形成血管發炎反應的鈣化 。有些發炎激素會讓血管鈣化更嚴重 ，如：
TNF-α, IL-6等，所以當磷越高，發炎激素越 多 ，血管平滑肌鈣化就更嚴重
45
。另外 ，血液 透析的病人 ，其TLR-9受體活性會增加， 造成 TLR-9-1237 T/C變 形，IL-6升 高46
。 在Lu研 究 中 ，發現副甲狀腺亢進時 ，IL-6升高，CRP升 高 ，代表處於發炎狀況47
。2. 同半胱胺酸(Homocysteine)的影響
慢 性 腎 臟 病 患 者 ， 其 同 半 胱 胺 酸 代 謝 亦 出現異常 ，造成同半胱胺酸偏高 。同半胱胺酸 本身為一種發炎指標 ，同半胱胺酸越高 ，CRP (C-reactive protein)越 高， 代 表 身 體 發 炎 越 嚴 重 。葉酸可降低同半胱胺酸 ，促使CRP下降，
減輕發炎反應 。另因葉酸治療同半胱胺酸後 ， 將增強肝臟合成白蛋白的能力 ，因此不須過度 增加蛋白質的攝取 ，即可提升白蛋白 ，改善營 養不良狀況
48
。但若為糖尿病患者 ，葉酸降低 同半胱胺酸的效果不佳49
。3. 鹼性磷酸酶(Alkaline phosphatase)的影響 血 管 平 滑 肌 細 胞 內 含pyrophosphate ， pyrophosphate能阻礙鈣、磷沉積於血管平滑肌 細胞 ，但在高血磷及副甲狀腺亢進時 ，鹼性磷 酸酶被刺激而增多 ，它能水解pyrophosphate成 為 磷 酸 鹽 。 所 以 在 副 甲 狀 腺 亢 進 ， 或 發 炎 狀 態 ， 血 磷 即 使 不 高 ， 只 要 鹼 性 磷 酸 酶 活 性 增 加 ，即可直接進行血管鈣化 ，血管平滑肌細胞 轉型為造骨細胞和噬骨細胞
50
。4. 維生素的影響
維生素E會增加DC-STAMP (Dendritic Cell- Specific Transmembrane Protein)的 作 用， 使 未 成熟噬骨細胞經由RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa B ligand)的作用而為成熟噬 骨細胞 ，加強噬骨細胞的骨質吸收作用 ，造成 血中的鈣和磷上升 ，而加速血管的鈣化
51
。維生素K能減緩在慢性腎臟病的高血磷、
高 血 鈣 、 及 氧 化 壓 力 對 於 血 管 鈣 化 的 作 用 。
足夠的維生素K ，能促使血管平滑肌細胞合成 carboxylated MGP (cMGP) ，cMGP可 抑 制BMP 的形成 ，進而抑制血管平滑肌細胞的鈣化 ，在 維生素K缺乏時或使用coumadin等抗凝劑時，
體 內 維 生 素K不 足 將 產 生uncarboxylated MGP (ucMGP)，促使血管平滑肌細胞產生基質，使血 管平滑肌細胞進入骨化的過程 ，分泌基質水泡 ， 於是血管平滑肌細胞凋亡 ，造成血管鈣化
52
。維生素C常用來治療血液透析期間，對於 紅血球生成激素(erythropoietin; EPO)反應不佳 (hyporesponsiveness)的貧血，或過高的儲鐵蛋 白(ferritin)。但當血液透析患者血磷過高時，使 用維生素C會加重血管鈣化的風險，原因為維 生素C將活化細胞內Runx2/Cbfα-1，使平滑肌細 胞往造骨細胞分化
53
。另外 ，維生素C對於細 胞內膠質的合成 ，鹼性磷酸酶活性的增加及細 胞外鈣沉積於造骨細胞 ，都有其角色54
。 ( 三 ) 留鹽激素 (Aldosterone) 的角色研究發現 ，慢性腎臟病患者的留鹽激素 ， 有活化的狀況
55
。在缺乏Klotho基因的老鼠，因活性維生素D
3
過多 ，出現高血磷及高血鈣的 現象 ，造成血管嚴重的鈣化56
，且合併有高留 鹽 激 素 (hyperaldodteronism) 的狀態57
。Klotho亦可降低PiT-1的基因表現
56
。另一大型研究發 現 ，留鹽激素會引起發炎反應 ，增加TNF-α使 平 滑 肌 細 胞 內Cbfα-1上升，亦使鹼性磷酸酶 作 用 加 強 ， 增 加 鈣 結 合 蛋 白 ， 細 胞 外 膠 質 增 加 ， 促 使 血 管 鈣 化10
。 因 此 ， 血 管 硬 化 、 血 管受傷 、及動脈粥狀硬化彼此都有關聯；研究 還發現 ，人類血管平滑肌細胞表面有礦物皮質 素(mineralocorticoid)受體，此受體經由留鹽激 素的作用後 ，將血管平滑肌細胞往造骨細胞分 化 ，使得平滑肌細胞礦物化58
。在高血磷時可 加 強PiT-1和Runx2/Cbfα-1等 媒 介 物 的 作 用，促使血管平滑肌鈣化 。留鹽激素在高血磷的狀 態下 ，會加強NaPi的活性，而增強PiT-1的作 用 ，增加磷的吸收 ，更加重磷對血管的鈣化作 用
59
。此外 ，留鹽激素可誘發氧化壓力而傷害 血管內皮細胞經由Nf-кB促進血管鈣化60
。三 、慢性腎臟病高血磷的治療
2009 年 K-DIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes)訂 出 治 療 高 血 磷 的 準 則(表 二)，慢性腎臟病或血液透析患者的高血磷，除 可誘發血管平滑肌細胞鈣化外 ，亦會增加副甲 狀腺素及FGF-23，加重發炎反應，使血管曝露 於鈣化的風險 。因此 ，治療慢性腎臟病的高血 磷 ，對於減少礦物化所引發的心臟血管疾病有 極重要的角色 。
本 文 將 臨 床 上 常 使 用 的 磷 結 合 劑 ， 分 成 金屬類的磷結合劑和非金屬類的磷結合劑二大 類 ，分述如下：
( 一 ) 金屬類的磷結合劑 1. 含鈣的磷結合劑
鈣片 ，是目前治療血液透析患者高血磷的 最主要藥物 ，臨床上常用碳酸鈣或醋酸鈣 。依 2003年K-DOQI的標準，慢性腎臟病第三期和 第四期 ，磷的治療目標為4.6 mg/ml，但在第五 期時 ，目標為3.5-5.5 mg/ml。如前述，高血磷 增加整體死亡率 、心臟血管疾病死亡率 、血管 鈣化 、瓣膜鈣化 。即使在初期慢性腎臟病或血 液透析的病人 ，也已面臨血管鈣化的問題 ，因 此使用含鈣的磷結合劑 ，無疑地將增加血管鈣 化的風險 。
表二： 慢性腎臟病高血磷的治療方式(依2009年K-DIGO*
臨床指導原則)
建議方法(建議強度及證據品質**) 一 、 使用磷結合劑
慢性腎臟病第3期至第5期(2D) 慢性腎臟病第5D期(2B)
1. 選擇磷結合劑的要點(未表明等級)：
慢性腎臟病的期別
其他礦物質代謝異常的狀況 合併其他的治療
副作用
2. 含鈣的磷結合劑，出現下列狀況時需要限量使用 持續性或反覆性高血鈣(1B)
動脈血管鈣化/無力骨(2C)
3. 含鋁的磷結合劑避免長期使用(未表明等級) 二 、減少磷的攝取(2D)
三 、以血液透析移除磷(慢性腎臟病第5D***期)(2C)
*KDIGO：Kidney Disease Improving Global Outcomes
**強度： 建議強度的分級：1, 強；2, 弱；證據品質的等 級：A, 高；B, 中間；C, 低；D, 極低
***5D：病人在接受透析治療
至於選擇碳酸鈣或醋酸鈣 ，在一項近期的 隨機對照實驗統計分析中 ，發現對於高血磷的 治療 ，發生高血鈣的機率及對於降低副甲狀腺 素 ，兩者並無太大的差異 。每1公克碳酸鈣所 含的元素鈣約為400毫克，而醋酸鈣所含元素 鈣為250毫克
61
。為避免以鈣當作磷結合劑 ，造 成高血鈣的風險 ，建議每日攝取元素鈣的量不 超過1克為限62
。另有學者建議 ，每日包含飲食 所服用的元素鈣 ，不得超過2克63
。2. 含鋁的磷結合劑
過去 ，治療高血磷的標準藥物為鋁 ，原因 為鋁對磷的親和力強 ，和磷結合的效果強 。由 於在副甲狀腺素亢進時 ，骨骼置換率較快 ，使 得鋁無法沉積浸潤到骨骼中 ，即使進入骨骼 ， 將被快速重吸收回到血液中，再經由透析清除 。 鋁不易被腸胃道吸收 ，吸收率約只1%，但鋁本 身具有毒性 ，長期服用會造成癡呆 ，貧血 ，軟 骨病 ，無力骨
64
。3. 含鑭(Lanthanum)的磷結合劑
磷在非酸性環境下帶負電荷 ，鋁和鑭為帶 正三價的金屬磷結合劑 ，所以和磷結合能力比 帶正二價的鈣強 。鑭在腸胃道和磷結合後 ，經 由endosomal- lysosomal，進入肝臟，經由小腸 排泄出體外 。對於慢性腎臟病患而言 ，長期服 用後 ，其在骨骼 、肝臟 、脾臟等組織的濃度均 會增高
65
，對於身體的影響有待評估 ，但其降 磷的效果比鈣好 。鑭除了可經降低血磷而減少 血管鈣化 ，最近有研究顯示 ，鑭還可直接或間 接加強鈣離子感受體(calcium sensing receptor)，而降低血管鈣化
66
。 4. 含鎂的磷結合劑1980年代，鎂曾用來當做磷的結合劑，每 天使用2-3克的氫氧化鎂，能有效降低血磷
67
， 隨後發現以鎂當作磷的結合劑 ，不但可有效降 低 血 磷 ， 亦 可 改 善 血 管 鈣 化 的 情 況 ， 對 於 慢 性腎臟病病人的血管及骨骼的健康有潛在的益 處68
。但長期使用 ，易有腹瀉 、高血鉀 、高血 鎂的風險69
，因此 ，以鎂當磷的結合劑 ，目前 仍有疑慮 。( 二 ) 非金屬類的磷結合劑：Sevelamer
雖 然 臨 床 上 治 療 高 血 磷 ， 以 含 鋁 或 含 鈣
的磷結合劑為主 ，但這兩者常帶來棘手的副作 用 ，如無力骨或血管鈣化的問題 ，所以非金屬 的磷結合劑有其適用性 ，除可降低高血磷所帶 來的血管鈣化的風險 ，另有其他可能非典型作 用(見表三)。
1. Sevelamer的作用機轉
目前臨床上 ，常使用的二種非金屬的磷結 合劑：sevelamer HCl (Hydrochloride)和sevelamer carbonate ， 這 兩 者 都 是 陰 離 子 交 換 樹 脂，
sevelamer為一種無法被吸收的凝膠，有許多的 胺基構成 ，這些胺基在腸胃道中 ，可和磷酸鹽 及膽酸結合 ，而將磷帶出體外
70
。2. Sevelamer的相關臨床研究 (1). Sevelamer的臨床研究(見表四)
TTG (Treat To Goal)研究200位血液透析病 人 ，發現服用含鈣的磷結合劑一年以後 ，所引 發主動脈或冠狀動脈的鈣化 ，比服用sevelamer 一年後造成的鈣化嚴重許多 。使用鈣片者的動 脈血管中層厚度 ，較使用sevelamer顯著增加
71
。 RIND (Renagel in New Dialysis)的研究是針 對新接受血液透析的患者 ，比較使用sevelamer 和含鈣的磷結合劑的效果 ，發現使用sevelamer 的病人 ，冠狀動脈和主動脈鈣化的分數 (calcium score) 較低。 44個月後，服用 sevelamer 的存活 率比服用含鈣的磷結合劑的存活率較好9
。DCOR (Dialysis Clinical Outcome Revisity)
表三：Sevelamer 的可能非典型作用 sevelamer的可能非典型作用
² 降低總膽固醇、減少低密度膽固醇、降低尿酸、同 時增加骨骼鹼性磷酸酶
² 使用sevelamer治療的個案，其冠狀動脈和主動脈鈣 化沒有明顯改變
² 減低hs-CRP、IL-6、sCD14、及血清內毒素的濃度
² 有 意 義 的 增 加Fetuin-A濃 度 而 改 善flow-mediated dilation
² 對於慢性腎臟病但血磷正常病患，可早期控制其副 甲狀腺素及FGF23
² 幾乎完全吸附維生素C及葉酸，但對維生素B6吸收 較弱 ，且不吸收維生素B12 (in vitro)
² 不影響warfarin的吸收和排泄，但影響鈣化阻礙物 - matrix GLA protein (K dependent)
² 減弱脂溶性分子的吸收，如維生素D和維生素K
是一大型具前瞻性的研究 ，也是比較sevelamer 和含鈣的磷結合劑的治療效果。在追蹤二年後，
整體死亡率，二者並無差異，但在二年之後，年 紀較大者(超過65歲以上)使用sevelamer比服用 含鈣的磷結合劑的死亡率較低 ，預後較好
72
。進 一步分析發現 ，使用sevelamer的病人，住院率 降低10%，並且住院天數降低12%73
。在CARE-2 (Calcium Acetate Renagel Evaua- tion-2)的研究中，203位血液透析病人，經過一 年的追蹤 ，sevelamer和含鈣的磷結合劑二者在 冠狀動脈和主動脈鈣化的分數上並無太大的差 異 ，原因可能是CARE-2的病人有較高的心臟 血管的疾病比例
74
。另外 ，慢性腎臟病第三期 、第四期及尚未 進入血液透析的病人 ，研究其整體死亡率 ，發 現使用sevelamer的預後比使用含鈣的磷結合劑 較佳 。且使用sevelamer的病人，有較佳的血磷 濃度 ，副甲狀腺素明顯下降 ，總膽固醇及低密 度膽固醇均顯著下降
75
；其次 ，使用sevelamer 後鈣化的分數 ，明顯較低76
。出現高血壓及貧 血的慢性腎臟病第三期患者 ，當左心室已有肥 大現象 ，使用sevelamer後，並無證據顯示會改 善左心室心肌質量 ，左心室的功能 ，及動脈硬 化的現象77
。(2). Sevelamer的基礎醫學研究
在腸胃道中的sevelamer，另有減輕發炎指 數的優點。腸胃道細菌產生的內毒素(endotoxin)，
經腸胃道吸收進入血液循環，誘發免疫反應，活 化TLR-9後，產生各種發炎激素，例如：IL-1、
TNF-α，而這些發炎激素可促使血管內皮細胞變 成造骨細胞 ，形成鈣化現象 。sevelamer在腸胃 道和這些內毒素結合 ，讓大部分的發炎指數下 降 ，如：CRP、IL-6、TNF-α，而提升抗發炎的 IL-10
78
。有研究指出 ，使用sevelamer，除能降 低內毒素 ，亦會減少代表白血球激活的sCD14，但若服用含鈣的磷結合劑 ，其發炎指數下降不 明顯
78
。另外 ，sevelamer可降低食物中所含的AGE (advacned glycation endproducts) ，AGE本 身 是 一個很強的發炎物質 。當一個葡萄糖 ，接上二 個以上的胺基酸 ，或二個以上的蛋白質的氮端 後 ， 會 形 成AGE ，如果只結合一個胺基酸或 氮端 ，叫做糖化 ，如糖化血色素 (HbA1c)或是 糖 化 白 蛋 白 。 以 放 射 線 物 質 標 誌AGE的實驗 顯 示 ，sevelamer可 以 結 合 食 物 中 的AGE ， 使 得AGE不會被身體吸收，而減少發炎反應
79
， 同時也降低糖化血色素 ，降低三酸甘油脂 ，減 少低密度膽固醇及總膽固醇 ，但使用含鈣的磷 結合劑卻無法有這些效果 。sevelamer除可降低 AGE，另可增加一些抗發炎反應的物質，如：AGER1, SIRT1，有助於抗發炎的能力
79
。 另 有 研 究 觀 察sevelamer對於血管壁的影 響 ，以phenylephrine誘發慢性腎臟病患者血管 的收縮反應 ，使用sevelamer可讓血管不太收縮 表四：Sevelamer 和含鈣結合劑的臨床研究比較研究對象 研究方法 觀察指標 研究結果 作者(研究名稱)
血液透析患者 sevelamer hydrochloride vs. calcium carbonate or calcium acetate
一年後 ，冠狀動脈 鈣化分數的改變
使用鈣片的病人 ， 冠狀動脈鈣化 呈有意義的升高
Chertow et al (Treat to Goal)71
剛開始接受 血液透析的患者
Sevelamer hydrochloride + atorvastatin vs. calcium carbonate + atrovastatin
超過6, 12, 18個月後，
冠狀動脈鈣化分數的 改變
使用鈣片的病人 ， 冠狀動脈鈣化 呈有意義的升高
Block et al
(Renagel in New Dialysis, RIND)9
血液透析患者 Sevelamer hydrochloride vs. calcium carbonate or calcium acetate
整體的死亡率或 任何何原因的死亡率
此二種藥物無差別 Suki et al
(Dialysis Clinical Outcomes Revisited, DCOR)72 血液透析患者 Sevelamer hydrochloride
vs. calcium carbonate or calcium acetate
一年後 ，
冠狀動脈鈣化分數 的改變
冠狀動脈鈣化 沒有明顯改變
Qunibi et al
(Calcium Acetate Renagel Evaluation-2, CARE-2)74
而達到擴張；又以acetylcholine擴張血管後，再 使用sevelamer ，血管更容易擴張
80
，因此有助 於降低血壓 。3. Sevelamer HCl和Sevelamer Carbonate的差異 在腸胃中，sevelamer HCl和H
3
PO4
或HCO3 -
結合後釋放出HCl ，將使血液偏酸；過去使用 sevelamer HCl時， 約 有14-36%會 引 發 代 謝 性 酸中毒 ，當血中 HCO3 -
小於17 meq/L，身體在 代謝性酸中毒的情況下 ，易引起發炎反應 ，同 時增強噬骨細胞的活性81
，促成血管的鈣化作 用 。sevelamer HCl在腸道中和膽酸結合，減少 脂溶性維生素A及D的吸收。使用sevelamer carbonate，可增加血中碳酸 氫根離子的濃度 ，達到K-DOQI的標準(22 meq/
L以上)，不易發生代謝性酸中毒的情況，而減 少血管的鈣化 。從動物實驗發現 ，將sevelamer HCl改變成sevelamer carbonate ，可減輕血管鈣 化
82
。而且 ，在鹼性環境下 ，磷酸鹽易帶負電 荷 ，可增強sevelamer carbonate與磷酸鹽結合的 能力83
。整體而言 ，sevelamer carbonate可以改 善sevelamer HCl在腸道中的多項副作用。4. Sevelamer 在慢性腎臟病的多效用作用 (plei- otropic)：(見圖一)
已有許多研究發現 ，sevelamer除可降低血 磷 ，尚有其他多重效用 ，如降低高血脂 ，高尿 酸 ，降低發炎反應 ，及降低其它可造成血管鈣 化的因素 。
(1). 改善高血脂
Sevelamer可以降低總膽固醇及低密度的膽 固醇 ，原因是抑制腸道中膽固醇的吸收 。在一 研究中發現 ，sevelamer除可改善血脂異常，對 於減少動脈粥狀硬化的效果比醋酸鈣好
84
。 (2). 降低尿酸慢性腎臟病患者的尿酸容易偏高 ，高尿酸 會傷害血管內皮細胞 ，增加心臟血管疾病的風 險
85
，而sevelamer可以降尿酸。 200位血液透 析病人的研究中發現 ，sevelamer比鈣片能降低 尿酸86
。(3). 降低發炎反應
慢性腎臟病時 ，有許多發炎指數會造成心 臟血管疾病 。身體處在發炎狀態 ，肝臟受到發 炎激素IL-6、TNF-α的刺激，會增加肝臟合成 CRP ，減少白蛋白及Fetuin-A的合成。研究發 現 ，血液透析病人使用sevelamer，比使用含鈣 的磷結合劑更能降低CRP、IL-6、sCD 14的濃 度
84
。而且sevelamer能減少吸收腸道的內毒素，及 減 少 吸 收AGE ，而降低血清中的內毒素、
IL-6、及TNF-α，並能抑制細菌產物所誘發的發 炎反應
78
。(4). 提升Fetuin-A
Fetuin-A 為 一 強 效 的 血 管 鈣 化 抑 制 劑，
Fetuin-A 從肝臟合成，當白蛋白越高，可合成 越 多 的 Fetuin-A ， 相 反 地， 當 白 蛋 白 越 少，
Fetuin-A 合成較少。慢性腎臟病患者血中所含
27
圖一、慢性腎臟病使用Sevelamer 的多效用(pleiotropic)的作用
Evenepoel P, Kidney Int.2007:71: 376-79 AGEs, LPS,
Indoxyl sulfate,
p-cresyl sulfate 高骨骼置換率
低骨骼置換率 低骨骼礦物質密度
高血磷(Hyperphosphatemia) 鈣質沉積(Calcium loading)
心臟血管 / 瓣膜鈣化 發炎(Inflammation)
氧化壓力(Oxidative stress)
血脂異常(Dyslipidimia)
高尿素血症(Hyperuricemia)
Low Fetuin-A
存活率降低 Sevelamer
圖一：慢性腎臟病使用Sevelamer 的多效用 (pleiotropic) 的作用 。
Evenepoel P, Kidney Int.2007:71: 376-79
Fetuin-A 比正常人低，Fetuin-A 缺乏時會加速 血 管 的 粥 狀 硬 化
87
。 使 用 sevelamer 後，可降 低 CRP，提升 Fetuin-A，有抗發炎的效果。研 究顯示 ，血液透析病人將含鈣的磷結合劑改成 sevelamer 後，Fetuin-A 顯著增加 21%88
；並發 現在使用 sevelamer 的第 8 周，Fetuin-A 開始上 升 ，即使是停藥 ，仍可維持此種效果88
。另 有 研 究 ， 將 慢 性 腎 臟 病 第 四 期 患 者 分 成 二 組 ， 分 別 服 用sevelamer和含鈣的磷結合 劑 ， 八 周 後 ，sevelamer較能增加血管的擴張 及改善其血管內皮細胞的功用
89
。副甲狀腺切 除的病人 ，因降低發炎反應 ，可使得Fetuin-A 上升90
。此外 ，Fetuin-A和MGP能和血液中的 磷酸鈣結合成膠體 ，使鈣不易沉澱於血管平滑 肌 ，而溶解在血漿內 。所以血漿內的Fetuin-A 及MGP越 多， 血 管 越 不 易 鈣 化91
。Sevelamer 能 使 肝 臟CRP的 合 成 減 少 而 增 加 白 蛋 白 及 Fetuin-A的形成，如此可改善病人的預後。(5). 降低FGF-23
當腎功能逐漸衰退 ，FGF-23比血磷更早上 升 。FGF-23作用於腎臟抑制1α-hydroxylase，降 低活性維生素D
3
的產生 ，並增加磷的排除，使 血磷得以維持正常值 。FGF-23是從骨細胞所分 泌，在慢性腎臟病的初期 ，由於磷酸鹽的刺激，造成FGF-23上升，使用磷結合劑後，當血磷下 降時 ，FGF-23亦會下降。使用sevelamer造成血 中磷酸鹽降下時 ，刺激生成FGF-23的效果也就 跟著降低 。但若是同樣是用含鈣的磷結合劑 ， FGF-23的下降，就沒有這麼明顯
92
。第三期及 第四期慢性腎臟病患者 ，針對降低FGF-23，用 sevelamer會比其他金屬類的磷結合劑效果好93
。 但另有研究發現 ，病人使用sevelamer後，即使 血中磷已明顯降低 ，但血中FGF-23並未明顯改 善 ，因此當血磷很明顯偏高時 ，FGF-23並不因 為血磷的單獨下降而跟著下降94
。(6). 改善貧血
使 用sevelamer後，降低IL-6、TNF-α等發 炎激素 ，貧血的情形容易被矯正 ，因為這些發 炎激素會降低紅血球生成激素作用 。所以發炎 激素未降低時 ，即使用了紅血球生成激素 ，仍 無法改善貧血
95,96
。(7). 降低AGE及尿毒素的作用
在一般人及血液透析患者 ，含鈣的磷結合 劑或sevelamer可吸收腸道內各種含糖食物內的 AGE，而降低發炎作用
79
。較早期的研究知道 ， 尿毒症患者使用sevelamer，可在腸胃道結合10- 15%的indoxyl sulfate及40%的p-cresol，減少其 吸收97
。但另有研究顯示 ，使用sevelamer或含 鈣的磷結合劑 ，二者對於腸道中尿毒素結合並 沒有明顯差異88
。(8). 對維生素的影響
Sevelamer可以降低腸道對於維生素K的吸 收
98
；也有研究發現 ，sevelamer在腸道中能完 全吸附維生素C及葉酸，而對維生素B6
吸附能 力較弱 ，無法吸附維生素B12 99
。慢性腎臟病患者 ，常因缺乏維生素D而需 補充維生素D。Sevelamer若和口服維生素D一 起服用 ，sevelamer會結合膽酸，干擾脂溶性維 生素的吸收 ，因而降低維生素D的血清濃度
66
。 (9). 對於骨密度方面研究指出 ，血液透析患者 ，使用含鈣磷結 合 劑52週之後，胸椎骨密度會降低
100
， 但 是 使 用sevelamer後，骨小樑的密度會增加101
。 Sevelamer能降低血中磷，改善慢性腎臟病所誘 發骨小樑的骨質疏鬆 ，增加造骨細胞 ，促進造 骨能力102
。四 、結論
在慢性腎臟病或已進入血液透析的患者 ， 常因血磷過高及電解質或賀爾蒙異常造成血管 的鈣化 ，誘發心臟血管的疾病 。對於慢性腎臟 病所引起的血管鈣化 ，常併有動脈血管硬化及 血管粥狀硬化 ，兩者致病機轉不同 ，其臨床表 徵亦有所差別 。高血磷能促使血管平滑肌細胞 變性成造骨細胞 ，導致血管鈣化 。另在高血磷 的情況 ，亦會誘發發炎反應 ，分泌許多激素如 IL-6、TNF-α，使間質細胞分化成造骨細胞，更 加重血管硬化 。血液透析病人常服用含鈣的磷 結合劑 ，或是使用高鈣藥水透析 ，都會增加身 體內鈣的含量 ，而增加血管鈣化的風險 。
Sevelamer不含鋁、鈣等重金屬，不易造 成體內金屬堆積 ，緩解血管的鈣化 。Sevelamer
亦 可 降 低 發 炎 反 應 ， 及 增 加 血 管 鈣 化 抑 制 劑 Fetuin-A的效果。尤其在副甲狀腺亢進，使用 活性維生素D
3
治療時 ，sevelamer有降低發炎的 功 能 ， 加 強 維 生 素D3
的 治 療 作 用 。Sevelamer 能 降 低 低 密 度 膽 固 醇 ， 減 輕 心 臟 血 管 的 併 發 症 ， 減 緩 心 臟 血 管 瓣 膜 的 鈣 化 。 而sevelamer carbonate因 不 含HCl ， 不 易 造 成 代 謝 性 酸 中 毒 ，並且腸胃道副作用較少 。現在越來越多的 研 究 指 出 ， 從 慢 性 腎 臟 病 的 初 期 到 末 期 ， 都 可 由sevelamer得到相關益處。提早開始使用 sevelamer，除可降低血磷，減少血管鈣化，降 低死亡率 ，且可促進骨骼的健康 。因此臨床可 以考慮使用sevelamer當作磷結合劑，以期減少 發生威脅生命的血管鈣化 。參考文獻
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