第 15 章 核磁共振與磁振造影 (Nuclear Magnetic Resonance and Magnetic Resonance Imaging)

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第 15 章 核磁共振與磁振造影 (Nuclear Magnetic Resonance and Magnetic Resonance Imaging)

台灣大學 電機系 核磁共振影像光譜實驗室 陳志宏教授 台灣大學 醫學院附設醫院 影像醫學部 張允中醫師 台灣大學 電機系 核磁共振影像光譜實驗室 謝昭賢博士

等編著

目次

前言

15.1 核磁共振原理 15.1.1 原子核的特性

15.1.2 靜磁場中的原子核 15.1.3 核磁共振之物理特性 15.2 磁振造影成像技術

15.2.1 二維傅立葉轉換成像(2D Fourier Transformation Imaging) 15.2.2 成像掃描與K-space

15.2.3 T1、T2與影像對比之關係 15.2.4 快速成像技術

15.2.5 平行影像(Parallel Imaging)技術 15.2.6 功能性磁振造影(fMRI)技術 15.2.7 錳離子增強磁振造影技術

15.2.8 非傳統血氧濃度相依技術為基礎之功能性磁振造影技術 15.2.9 擴散磁振造影技術

15.2.10 分子造影(Molecular Imaging)技術 15.2.11 影像假影

(2)

15.3 磁振造影之臨床運用 15.3.1 腦部(brain)

15.3.2 脊椎與關節 15.3.3 腹部骨盆腔 15.3.4 乳房

15.3.5 心臟血管系統 15.4 儀器裝置

15.4.1 靜磁場(Static Magnetic Field) 15.4.2 梯度磁場系統

15.4.3 射頻線圈(RF coil) 15.4.4 電腦部分

結論 習題 參考文獻 圖目錄 表目錄

專有名詞對照表

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前言

磁振造影(Magnetic Resonance Imaging,簡稱 MRI)近年來已成為醫學放射診 斷上一個重要的工具。MRI 是利用射頻無線電波(Radio Frequency,簡稱 RF)作 為刺激,以觀察特定種類之原子核在強大的靜磁場下,受到擾動後恢復平衡過程 中,所發出來的磁矩變化信號。利用法拉第定律轉換磁矩變化信號為電信號,再 將 收 集 到 的 總 合 信 號 , 藉 由 電 腦 的 二 維 傅 立 葉 轉 換(2 dimensional Fourier transform)運算,求得物體中原來之原子核密度的影像。這個技術的優點除了不 需要侵入人體即可得人體的剖面圖之外,最重要的是它提供了軟組織(soft tissue) 任意截面的結構,及其它眾多的物理參數訊息,而且尚未發現對人體造成已知的 傷害。

核磁共振(NMR)的研究最早是由史丹佛大學的 Felix Bloch 和他的同事,以 及哈佛大學Edward Purcell 兩團體在 1946 年所發表,但是那一段時期有關核磁 共振的研究集中於化學位移(chemical shift) ,且是用連續變化的無線電波進行研 究。將核磁共振的研究延伸到人體,可追溯回1967 年的 Jasper Jackson,一般相 信他是第一個由活體動物得到NMR 訊號的人。在 1971 年,Damadian 認為 NMR 可用來診斷癌細胞,因為癌細胞的NMR 弛緩時間(relaxation time)特別長。第一 張二度空間水樣本的氫原子NMR 影像由在 State University of New York at Stony Brook 的 Paul Lauterbur 所製出,並於 2003 年獲得諾貝爾獎。在這之前,Gabillard 作出一度空間的NMR 訊號分佈。這些實驗最主要的共同點是使用具有線性梯度 的靜磁場,這個觀念使 NMR 邁進了 MRI 的領域。接下來,我們將簡單的介紹 核磁共振原理、磁振造影處理技術、臨床應用以及儀器設備等。

15.1 核磁共振原理

15.1.1 原子核的特性

此處所提出的原子核特性,是與核磁共振有關的最基本性質。原子核是由一

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些極微小的基本粒子所構成,存在於原子的核心部位,只佔了整個原子的極小空 間。有一些原子核擁有角動量(angular momentum),或者說這些原子核會自旋 (spin)。為了思考方便,我們可以將其想成微小的自旋粒子。由於原子核帶正電,

所以這些微小的自旋粒子會產生磁矩(magnetic moment),所產生的磁場與由一個 微小的棒狀磁石所產生的是一樣的(見圖 15-1)。

圖15-1、自旋粒子產生磁矩示意

圖15-2、無靜磁場之下磁偶極呈不規則的分布

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15.1.2 靜磁場中的原子核

若是不加靜磁場,這些磁偶極(magnetic dipole)呈不規則的分布(random distribution) ,因此整個物質看起來是沒有任何磁性(如圖 15-2)。但是我們若加 上了一個靜磁場,則這些磁偶極與靜磁場作用的結果,會產生一些排列上的改 變。以氫原子為例,量子物理告訴我們,這些磁偶極只有兩種可能觀測到的排列 方向,一是順磁場排列,另一是反磁場方向排列(如圖 15-3)。順磁場排列者為低 能態,逆磁場者為高能態。我們要注意的是,自旋所造成的磁偶極,並不會如指 南針在地磁中一般,完全依著外加磁場的方向排列,而是會與外加磁場方向維持 某個角度旋進(precession)。這個現象很類似在重力場中陀螺儀的旋進現象(如圖 15-4)。經過計算,我們知道此一外加靜磁場的大小對旋進的頻率是呈正比的影 響,愈大的靜磁場產生越高的旋進頻率,我們將每一單位磁場所造成的旋進頻率 之比稱為磁旋比(gyromagnetic ratio),不同的原子核有著不同的磁旋比(見表 15-1)。

圖15-3、在外加磁場之下磁偶極產生順與逆磁場排列方向

(6)

圖15-4、重力場中陀螺儀的旋進現象

15.1.3 核磁共振之物理特性

在上一小節所說的外加磁場 B0 與旋進頻率 ω 的關係,可寫成如下式所表 示,稱為Larmor 關係式:

ω=-γB0,其中γ 為磁旋比,負號代表旋進方向與外加磁場方向係遵守左手定則。

若我們將一杯水放進一個靜磁場中,這杯水中的每個氫原子,將受到外加磁 場的影響而依上述現象重新排列。我們現在定義外加磁場的方向為 Z 軸,則這 杯水中的氫原子會順著正方向或負方向的 Z 軸遵守左手定則旋進。(大拇指為 Z 軸,則四指為旋進方向)。因在 XY 平面上的磁矩為完全對稱,故 XY 平面上之 淨磁矩Mxy為零(如圖 15-5),但在 Z 軸上的磁矩則因依照熱平衡分佈的關係,順 著正方向 Z 軸的磁矩比負方向 Z 軸的磁矩數目要多。因此,巨觀上,這杯水在 正Z 軸方向會產生靜磁矩 M(magnetization)(如圖 15-6)。

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15-1

Magnetic resonance properties of some diagnostically relevant nuclei.

Nucleus Rel. Abundance(%) Relative Sensitivity*

Magnetogyric Ratio(MHz/Tesla)

1H 99.98 1 42.58

2H 0.015 9.65*10-3 6.53

13C 1.11 0.016 10.71

19F 100 0.830 40.05

23Na 100 0.093 11.26

31P 100 6.6*10-2 17.23

39K 93.1 5.08*10-4 1.99

*at constant field for equal number of nuclei

圖15-5、受到外加磁場的影響氫原子依旋進方向重新排列

當我們將一個射頻電磁波 B1,以垂直於靜磁場的方向施於已經有淨磁矩自 旋的物質,(這個射頻電磁波的變化磁場和外加磁場方向垂直) ,這時,若射頻 電磁波的頻率和靜磁場中自旋之旋進頻率是一樣的,此- B1對自旋平衡系統將造

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成擾動(perturbation) ,此即所謂共振現象。

在這裡,我們通常會引入旋轉坐標系的觀念來看此系統。相對於旋轉坐標系 的是實驗室坐標系,為觀察者身在實驗室中來看此系統。旋轉坐標系則是將觀察 者置於此自旋系統中,以旋進頻率(即 Larmor frequency)旋轉,通過這樣的觀察 方式,可以大大的簡化複雜度,有助於我們對此系統之思考與解釋。此後,若無 特別說明,我們將以旋轉坐標系之模式解釋。

當共振現象產生時,(如圖 15-7,此圖是以實驗室坐標系來看) ,射頻電磁 波所產生的高頻磁場 B1 會和小磁矩做同步旋轉。換成旋轉坐標系來看(如圖 15-8) ,則每一個磁矩會感受到射頻(RF)影響,並且遵守 Larmor Relation,依 RF 方向遵照左手定則旋轉,此時,巨觀上的淨磁矩便由Z 軸向 Y 軸來轉動(假定在 旋轉坐標系中RF 的磁場在 X 軸,如圖 15-9)。以量子觀念來看,這是原來存在 於低能態的原子核,因吸收能量,而使其分佈偏向高能態(稱為被 RF 所激發,如 如圖15-10) ,此一轉動的角度 θ=ωt,因為 ω=γB1,所以我們得到在此一特定的 RF 下,靜磁矩將被旋轉 θ 角度,其 θ=γB1t(如圖 15-9)。所以我們可以控制 RF 的 時間或是B1的強度,使得θ=90 度(如此的 RF 我們稱為 90 度的 RF) ,同理,180 度的RF,將使得靜磁矩旋轉至負 Z 軸的方向(如圖 15-9)。

(9)

圖15-6、氫原子在正 Z 軸方向產生靜磁矩

圖15-7、以實驗室坐標系觀察射頻電磁波之高頻磁場 B1與小磁矩做同步旋轉

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圖15-8、以旋轉坐標系觀察射頻電磁波之高頻磁場 B1與小磁矩做同步旋轉

圖15-9、磁矩受射頻影響依 Larmor Relation,而射頻方向遵照左手定則旋轉,則 巨觀上的淨磁矩由Z 軸向 Y 軸轉動

當我們把RF 關掉,在實驗室坐標系來看,此時的淨磁矩只受到靜磁場的影 響,於是淨磁矩會繞著靜磁場在XY 平面旋進,此時我們若在 XY 平面放一個接 收線圈,則因為此一磁場在時間上有變化,依法拉定律在線圈上會產生出電動勢 (AC 訊號),藉此,我們即可偵測到 XY 平面上淨磁矩的存在(如圖 15-11)。

但此一被旋轉到XY 平面的淨磁矩會隨著時間而減少,這個衰變的信號稱為 Free Induction Decay(簡稱 FID,圖 15-12),在 XY 平面上的淨磁矩減少的時間常 數是 T2(圖 15-13)。另外,在 Z 軸方向之淨磁矩會隨時間恢復至熱平衡狀態之

(11)

Mz值,此過程之時間常數稱為T1(如圖 15-14)。

圖15-10、被 RF 激發使得低能態原子核,因吸收能量,使得分佈偏向高能態

圖15-11、在接收線圈上其磁場依時間變化產生出電動勢(AC 訊號)而在平面上之 淨磁矩

(12)

圖15-12、淨磁矩會隨著時間而減少其衰變的信號稱為 FID

圖15-13、XY 平面上的淨磁矩減少的時間常數是 T2

M

xy

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圖15-14、Z 軸方向之淨磁矩隨時間恢復至熱平衡狀態之 Mz的時間常數稱為T1

在液體自旋系統中,原子會因布朗運動而呈雜亂之位移或轉動,由於原子核 帶電,此一高頻運動將對週遭之原子核產生磁場變化,造成類似 RF 磁場 B1之 影響。此種源於物理系統本身環境之刺激擾動,誘發了各方向淨磁矩之變化。如 果我們假設此一過程為一次微分方程式,我們可以用一個時間常數來代表它們。

通常我們以T1代表Mz變化之時間常數,而用T2代表Mxy變化之時間常數。

根據此一簡化模型,分子弛緩時間T1和T2,可以由以下的近似公式求得

2 2

2

1 0

1 2

(0) 1 ( )

c xy

c

G b

T

γ τ

=

ω τ

+

2 2 2

2

2 0

1 (0) ( )

1 ( )

c

z c xy

c

G b b

T

γ τ τ

= +

ω τ

+

其中τ c為此分子在特定溫度下之correlation time,而 bxy、bz,為旋轉坐標上原 子核受到其原子核運動產生之磁場擾動強度(分別為 XY 平面、Z 軸之分量)。此 處我們注意到鬆弛時間和分子種類、環境溫度(決定 τ c) ,以及外加磁場大小(決 定ω0)有關。對於純水而言,T1=T2= 3 秒鐘,對於生物組織中之 T1、T2,依所用 之靜磁場及分子τ c之不同,T1、T2可以從10ms 至 1000ms 不等。

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15.2 磁振造影成像技術

在核磁共振儀裡面不同位置的氫原子,如果感受到的外加磁場大小都一樣,

則都具有相同的Larmor frequency,因此我們只會得到同一頻率上之光譜,無法 得到相對位置。但是如果外加磁場有一個微小的磁場梯度,則不同位置的氫原子 將有微小的Larmor frequency 的差別。這樣,我們所得到共振訊號,在經過傅立 葉轉換(Fourier Transform)之後,我們可以看到淨磁矩之頻譜分佈圖。由於此時頻 率和位置有線性關係,所以我們看到的事實上是淨磁矩之位置分佈圖(如圖 15-15)。

同樣道理,如我們想獲得身體某部分的橫截面,我們可以在縱軸(Z 軸)上加 上磁場梯度,使用一個窄頻90 度的 RF,只激發在此相關截面上的氫原子,而得 到此截面的訊號(如圖 15-16)。

圖15-15、在磁場梯度下不同位置的氫原子共振訊號,經過傅立葉轉換(Fourier Transform)之淨磁矩之頻譜分佈:a)無磁場梯度;b)外加磁場梯度

(15)

圖15-16、縱軸(Z 軸)上加上磁場梯度並使用一個窄頻 90 度的 RF,只激發在此相 關截面上的氫原子而得到此截面的訊號

15.2.1 二維傅立葉轉換成像(2D Fourier Transformation Imaging)

當我們選好了一個截面,我們所得到的訊號是此截面上所有淨磁矩的總合,

並不能看到這個橫截面的構造圖。因此當我們選好這橫面之後,在於此截面的X 軸和 Y 軸加上磁場梯度,如此不同位置上的氫原子因其共振頻率也會有微小的 差別,使其NMR 訊號會依不同之 X、Y 坐標軸而具有不同的頻率及相位差。例 如,在靜磁場較強的點,其頻率較高,所以經過同樣的時間之後,相位較領先,

而位於靜磁場較弱的點,相位較落後,所以我們所收到的訊號等於:在不同位置 上的淨磁矩密度(magnetization density or spin density)經過與其坐標有關的 phase modulation 之後的總合。用空間頻率坐標來想,特定 X、Y 之 phase modulation 狀態下所得到的這個訊號就是在空間頻率坐標上(spatial frequency or K-space)某 個點的值。以數學表示:

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其中,Gx、Gy分別為 x、y 軸上靜磁場的梯度強度,tx、ty分別為加上 x、y 方向磁場梯度之時間。注意此靜磁矩密度ρ(x,y)可以寫成 S(kx, ky)之 2D Fourier transform:

這點和用X 光繞射圖形去求得晶體排列方式,有異曲同工之妙。

15.2.2 成像掃描與 K-space

一個MR 影像的成像過程,即在獲得以上所述之 K-space 訊號值。通常我們 以改變X 軸或 Y 軸的梯度強度或是改變磁場梯度的時間,來完成一整個 K-space 之掃描。再利用電腦做2D FFT(2 dimensional fast Fourier transform)運算,我們就 可以得到所選擇截面的構造圖。

至於K-space 之掃描方式,可以有許多種(如圖 15-17 ) ,在此不做詳述。

圖15-17、K-space 之各種掃描方式

(17)

15.2.3 T

1

、T

2

與影像對比之關係

生物體內不同的組織環境,造成相同氫原子有不同的T1和 T2。而核磁共振 影像的最大特點,就是可利用不同的成像時間參數突顯出不同組織或產生不同對 比度的影像。以圖 15-18 及圖 15-19 為例,大腦中氫原子的 T1 比腦脊髓液 (Cerebrospinal fluid, CSF)中氫原子的 T1短。為了利用T1之不同來突顯此兩組織 的對比,我們必須選擇適當的間隔時間τ(如圖 15-18);在圖 15-19 中我們以 θ=180 度 pulse 激發自旋,由於動態範圍(dynamic range)之變大,我們可以得到對比更 明顯的影像。

圖15-18、大腦與腦脊髓液之氫原子 T1曲線

(18)

圖15-19、利用 T1之不同來突顯大腦與腦脊髓液的對比

若要明白磁振造影當中不同對比的影像屬性,就必須要從各種類的質子自旋 時間參數說起。在磁共振影像中,自旋-晶格弛緩時間常數(T1),晶格-晶格弛緩 時間常數(T2)以及自旋密度 I 是用以區分辨別體內不同組織的重要來源。這些參 數會隨著組織種類的不同、狀態的不同以及外加磁場的不同而有所變化。

T1又可視為縱向(平行於靜磁場方向)的弛緩時間常數,而這個弛緩時間 所反應出來的是能量的平衡。當一個磁偶置於磁場中的時候,若磁偶方向相反於 磁場方向,則該磁偶擁有最大能量。反之,若是磁偶與靜磁場等向,則是在最低 能量狀態。所以當高能量磁偶要轉變為低能量磁偶時,因著能量守恆而將這樣能 量的差別轉由熱的形式釋放出來到週邊,如隨機的熱運動。而要從起始狀態達到 能量平衡所花費的時間,則取決於該自旋磁偶與週邊的隨機熱運動有多強的耦合 關係。舉例來說,在液態水中的氫原子這樣的耦合相當弱,所以T1時間就比較 長(花比較久時間才有辦法達到能量平衡狀態,如圖15-20)。

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圖15-20、縱向的磁偶變化: 信號隨著時間的改變增強,變化的速率則是由 T1

弛緩時間常數決定

另外一個弛緩時間常數則是 T2常數,又被稱為橫向(正交於靜磁場方向)

弛緩時間。T2 發生的原因相當複雜,不過大體上來說可以歸因於自旋磁偶之間 的失相(dephase)。由於在一個物體當中含有許多的磁偶,而這些磁偶因著結構 和互動方式所感受到的磁場強度不會一樣,造成有的磁偶會用較快的速率旋進而 有的則較慢,這樣所帶來的影響就是所謂的失相。原本是一束同樣方向的磁偶因 旋進速率不同開始岔開來,向量的總和自然會隨時間衰減,減弱的速度便是由 T2弛緩時間常數來表示(如圖 15-21)。

圖15-21、橫向的磁偶變化: 因著個別磁偶之間的失相,磁偶總和量隨著時間衰 減,由T2表示

誠如之前所提到的,在磁振造影當中的弛緩時間適合用來製造不同狀態及種

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類組織間的影像對比,而如何凸顯這樣的對比就取決於迴訊時間(Echo time, TE)

與反覆時間(Repetition Time, TR)。

如果我們想要觀察某些特定對象,代表在那一瞬間取得的影像,想要觀察的 組織必須要跟其它的不相干組織有明顯對比上的差別,才能區別出來。 也就是 說,如果想要得到一張T1對比影像,則需要在每一種組織因T1弛緩時間不同所 造成的信號強度差異最大的時候被取得,以凸顯這一個弛緩時間常數,T2 影像 也是一樣(如圖 15-22)。若是在一張影像當中 T1、T2所造成的影響沒有被明顯的 凸顯出來,代表這張影像是所謂的質子密度影像,單純的反應哪邊自旋核種密度 比較高,哪邊密度比較低。

圖15-22、同一張切面卻不同種類的對比影像,左邊是 T2對比,右邊是T1對比

這樣對比可以由脈衝時序中迴訊時間(Echo time, TE)與反覆時間

(Repetition Time, TR)的調整來取得,如圖 15-23 所示。

(21)

圖15-23、不同的 TE、TR 組合能夠取得不同種類的對比影像示意圖.實 線虛線各代表有不同的T1與T2弛緩時間常數的組織或成分,弛緩時間常數所反 映出來的便是磁化量在每個時間強弱的不同.如圖所示選擇不同的TR,組織在 影像裡的信號便會有不同的強弱變化,進而造成不同種類的影像對比.

15.2.4 快速成像技術

自旋迴訊時序(Spin Echo, SE sequence)是核磁共振最基本的成像脈衝時序,

但是由於早期的影像收取比較緩慢,加上自SE sequence 本身就比較耗費時間,

每次掃瞄動輒數十分鐘,手腳的掃瞄還好,但是對肺部或心臟等器官則是一籌莫 展,大大降低了核磁共振的實用性。於是乎,快速影像的研發,便因應而生。以 下簡介幾個較常在臨床與研究上所使用的快速成像脈衝時序。

梯度迴訊時序(Gradient Echo, GE Sequence)

顧名思義,GE 成像方式就是以梯度磁場產生的相位相消合的方式來產生訊 號迴訊(Echo)。由圖 15-24 可知,類似 SE 成像方式的 180° RF pulse 激發,GE 成 像方式在90° RF pulse 激發後到進行頻率編碼前,先開啟適當的反相梯度磁場,

造成磁矩彼此失相,而後在開啟頻率編碼梯度磁場,使得原本失相的磁矩再度迴 相,得到迴訊訊號。GE 成像方式不使用 180° RF pulse 激發來造成迴訊,相對所

TE

TR1

Mxy

T TR2

(22)

需時間較短,這時候的PD、T1、與 T2 權重影像的參數選擇法則,必須參考下 列公式:

2* 1

1 /

/ /

0 1 cos

sin ) 1

) ( , ,

( TR T TE T

T TR

e e M e TE

TR

M

= −

θ θ θ

θ 代表激發角度(flip angle)。由上可知,在短 TE 與較大的 θ 下,訊號強度受到 T1的調控。而在長TE 與較小的 θ 下,訊號強度由 T2*調控。而在短 TE 與較小 的θ 下,訊號強度則由 PD 決定。GE 成像方式的缺點在於相對的低訊號雜訊比 (SNR),且較 SE 成像方式來得容易受到外界因素的干擾,例如磁場的不穩定。

雖然SNR 較 SE 成像方式低,但是選取適當的參數,SNR 還是會在可接受範圍 之內,且GE 成像方式容易受到外界因素的干擾的特性,也使得 GE 可以觀察到 許多SE 所無法得到的資訊,例如在臨床診斷上,血液中鐵質在 GE 成像方式所 造成的訊號衰減,便可以用來診斷病人內出血的情形。在可接受的SNR 之下,

藉由GE 成像方式,TR 可以縮短到幾百甚至幾十個毫秒,使得一張影像可以在 短短幾十秒甚至是幾秒鐘內完成,也增加了三維空間影像的可行性。

(a) (b)

圖15-24、(a)自旋迴訊時序及(b)梯度迴訊時序圖

磁化準備梯度迴訊時序(Magnet Preparing GE )

Magnet preparing GE 是 GE 快速成像的一種應用,它利用 GE 的影像收取方

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式,使用小角度的RF pulse 激發,以及非常短的時序重覆時間(TR),不同於一般 的GE,這時候的影像權重,並不局限在 PD 權重,而是取決於在 GE 時序前加 上什麼樣的磁化準備。最簡單的磁化準備方式,就是加上180° RF pulse 並選取 適當的反相時間(TI),所得到的影像便顯示出 T1權重;而加 90°-180°-(-90°) RF pulses,則所得到的影像便顯示出 T2權重。這個部分的實際應用非常地多,甚至 可以不局限於GE 的影像收取方式,變化出許多不同的快速成像方式。

穩定態自由旋進(Steady-State Free Procession, SSFP)

SSFP 成像方式,是一種透過持續不斷地給予 RF pulse 激發,以及磁矩本身 的relaxation,這兩種因素所達成的特殊穩定狀態。因此對這種特殊狀態的變因 包含了:RF pulse 所使用的 flip angle、TR、T1、T2、與另外加上的梯度磁場在間 隔時間內,正反相的梯度對時間積分面積是否相等。SSFP 成像方式提供了非常 高的SNR 以及同時參雜 T1與T2的影像權重。藉由不斷地RF pulse 激發,相較 於GE 成像方式,SSFP 所需的取像時間更是縮短在 1 至數秒的時間內,且能提 供較高的影像SNR,廣泛地被應用在許多的臨床醫療診斷與研究上。

迴訊平面造影(Echo Planar Imaging, EPI)及迴訊體造影(Echo Volume Imaging, EVI)

先前所提到的各種成像方式都是在進行一次的RF 激發後,收取一至多條的 空間頻率平面上的訊號,所以都必須要重覆數次的步驟,方可得到完整之空間頻 域平面上的訊號,也才能夠重組回一張完整的影像。而 EPI 則是在進行一次的 RF 激發後,如圖 15-25 所示,藉由快速地切換頻率與相位編碼之梯度磁場,以 達成單次激發便收取到完整之空間頻率平面的訊號。這種快速的影像技術可以更 大幅度地縮短掃瞄時間,一般來說,64×64×30 的影像,所需的掃瞄時間往往都 在2 秒鐘之間便可完成,這種快速的成像方法,廣泛地被應用在功能性核磁共振

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造影(functional MRI)技術上,成為腦部科學研究的一大利器。而 EVI 則是 EPI 的進化概念,同樣藉由梯度磁場的快速地切換,達成在單次激發下,便收取到完 整之空間頻率空間之訊號,完成三度空間的影像掃瞄,但是這種時序技術尚需仰 賴未來有更完美的梯度線圈設計,其解析度方可達到臨床檢查掃瞄的要求。

圖15-25、(a) 迴訊平面造影之 k 空間資料及(b)時序圖

15.2.5 平行影像(Parallel Imaging) 技術

雖然在這十數年來,核磁共振造影的技術已經進步了相當多,但是仍然對於 時間解析度—也就是取得影像所需要花的時間,仍有持續進步的需求。越高的時 間解析度代表著,所取得的磁共振影像越能反應出生物的即時資訊,以利研究人 員做精準的判斷。另外一方面也能減少受試者躺在磁場中的時間而減少風險。

除了從簡化脈衝時序而縮短造影時間之外,也可以從減少k 空間擷取資料點 的數量來達到加速的效果。通常是省略數條相位編碼(phase encoding)方向的 k-line,因為相位編碼方向的資料點數直接影響到整體造影時間,如下面的關係

(a)

(b)

(25)

式,一張影像的造影時間是TR、相位編碼次數以及平均次數的乘積。

T

total

= TR × n

pe

× NEX

在一個完美的狀態當中,k 空間資料點理論上是對稱於原點的。也就是說,

有一半的k 空間資料及可以映照出另外一半。但是由於磁場的不完美以及各樣現 實狀況,仍然無法完全對稱,在這種情況底下的資料點填補則會造成影像品質的 減損。如何選擇略過不取的k 空間資料點使得在省下的時間與變差的影像品質之 間取得一個合理的平衡是這一種技術最重要的關鍵。在某些省略的k 空間擷取法 中,通常會先取得一張完整的k 空間資料,作為快速擷取修正的基準。簡化擷取 的資料點填入k 空間時則會根據起初取得的完整資料來調整(如圖 15-26)。

圖15-26、(a)半傅立葉 k 空間擷取法。實線代表有擷取的資料,虛線代表省略的 資料。此法擷取一半的k 空間,使用一半的資料來填補整個空間。(b)修正過的 半傅立葉,所擷取的是一半的k 空間再多幾行,用以修正填補時的差異

有數種不同的平行影像擷取法。因為平行影像擷取技術所改變的是k 空間的 擷取方式,所以可以跟不同種脈衝時序與k 空間軌跡結合。幾個著名的平行影像 技術有:SENSE (Sensitivity Encoding) (如圖 15-27)、 IPAT (integrated Parallel Acquisition Techniques) 、GRAPPA、mSENSE、SMASH、SPEEDER、ASSET…

ky

kx

ky

kx

(26)

等等。

(a) (b)

圖15-27、各種平行影像擷取法與重建成效:(a)SENSE 的加速因子與重建影像。

左列1~5 代表加速因子(k 空間資料量省略的倍數)以及省略過後個別線圈所重 建出的折疊影像。中間列則是由每個獨立線圈經由空間敏感度分布圖所重建回來 的影像,最右列則是用以評估重建影像品質的g 參數圖。可以看見當加速越高(k 空間資料點越不齊全),重建出來的影像品質越差。(b)加速因子與 k 空間擷取資 料量的示意圖

為因應在k-space 當中進行的影像加速所造成的影像品質減損,我們會用陣 列線圈彌補這樣的損失。陣列線圈是一組表面線圈所組成,經由設計有特定的空 間分布。這樣的設計一方面利用到表面線圈接收靈敏度高的優勢也彌補了這種線 圈接收面積小、不均勻的劣勢。通常陣列線圈所扮演的角色,是單純的接收線圈。

N=1, 取全部的 k 空間

N=1, 取一半的 k 空間

N=1, 取 1/3 的 k 空間

(27)

在這種架設之下會有另外的激發線圈負責射頻波形的發射。今日先進的陣列線圈 系統多使用四個以上的線圈組成(如圖 15-28),我們多用相位陣列線圈系統來稱 呼,但是與成像過程中的相位編碼或是自旋磁偶的相位無關。使用相位陣列線圈 可以有效的縮減信號平均次數,使得影像快速的取得卻維持優良的信雜比和解析 度。

圖15-28、四通道的相位陣列線圈,由四個正方形的表面線圈組成

15.2.6 功能性磁振造影(fMRI)技術

最近發展之功能性大腦造影方法皆基於一個生理學的原理,就是腦神經活化 需要能量的代謝,而我們所偵測到的訊號就是能量代謝後氧氣代謝的改變與血流 的增加,因此大腦血液動力學的改變及能量代謝決定了我們所觀測到的訊號並藉 以推測神經活化的機制(如圖15-29)。

以功能性神經造影來說,當神經活化時,細胞中的鉀離子會釋放至細胞外,

細胞外鉀離子濃度增加會使得大腦血管會擴張,而增加大腦血流。另外鈉-鉀離 子幫浦會被活化以平衡離子分佈,所以會增加能量的代謝。因此當一個刺激瞬間 誘發了大腦活化,將伴隨而來葡萄糖的消耗及增加大腦氧氣的代謝率。然而,有 一些正電子發射電腦斷層掃描(Positron emission tomography, PET) (Fox and Raichle[1], 1986; Fox et al[2]., 1988)研究顯示在給予刺激後,相對於大腦血流的大 量增加及葡萄糖的大量消耗,大腦的氧氣只有少許的消耗。這種血流與氧氣代謝 不匹配有二種假設,第一,大腦血流的增加量超過大腦氧氣的代謝率,所以造成 大腦局部血氧的增加;第二,葡萄糖代謝的增加量超過大腦氧氣的代謝率,所以

(28)

在大腦的活化過程中,有部份無氧代謝的參與。

這個現象已經被一連串不同造影的研究證實,並用以解釋功能性磁振造影 (fMRI)中訊號增加的機制。而大腦血流的增加量遠超過大腦氧氣的代謝率的原 因在於血流速度的增加,同時血流通過微血管的時間減少,將造成氧氣萃取分率 的減少,因此大腦氧氣的代謝率必定比血流的增加來得小。除了血氧的增加之 外,在功能性活化開始的幾秒內(Malonek and Grinvald[3], 1996),去氧血紅素的瞬 間增加會導致在功能性磁振造影中觀察到負的訊號(Menon et al[4]., 1995)。

有些研究以乳糖的累積為無氧代謝指標,但是大腦葡萄糖代謝率與大腦氧氣 的代謝率不匹配的議題至今仍未解。雖然我們未知葡萄糖被吸收量增加的原因,

但是一般相信葡萄糖的氧化代謝是主要的機制(Moonen and Bandettini[5], 1999)。

現今最為接受用以解釋功能性磁振造影訊號是由 Ogawa 教授等人所提出血 氧濃度相依(Blood Oxygenation Level Dependence,BOLD)的機制(Ogawa et al[6]., 1990)。這個機制建立在許久前 Pauling 教授觀察到含氧血紅素及去氧血紅素磁性 不同的現象(Pauling and Coryell[7], 1936)。血紅素由二對多肽鏈及二群包含複鐵與 原紫質的血組所組成(Orrison et al[8]., 1995)。在去氧血紅素中,血鐵是以高旋的 亞鐵(二價鐵)態存在,亞鐵的不成對電子有很大的磁矩,使得去氧血紅素為順磁 性物質。因為我們體內的物質大多為反磁性,所以血液中有越多的去氧血紅素就 會產生越大的磁場不均勻度。而去氧血紅素在一個區域中的量與含氧紅血球分量 (含氧量)乘於紅血球量有關,因此,含氧量越低或血液體積越大就會產生越大的 磁場不均勻度。當體內水擴散到由磁場不均勻度所引起的局部梯度磁場變化,將 造成磁振造影訊號的橫向弛緩時間(T2)及顯橫向弛緩時間(T2*)的減短(Ogawa et al[9]., 1993)。因為越長的橫向弛緩時間及顯橫向弛緩時間會造成越強的磁振造影 訊號強度,所以在大腦神經活化所減少的去氧血紅素將導致磁振造影訊號的增 加。我們總結大腦神經活化相關的生理參數與磁振造影參數於表15-2。

血氧程度相依訊號可以由對磁場不均勻度敏感的成像脈衝時序觀測,例如梯 度迴訊(GE)或迴訊面造影(EPI)時序。分析血氧濃度相依訊號時間特質,我們可

(29)

以將一個短刺激所引發的一個典型的功能性磁振造影血液動力反應函數區分成 五個步驟,第一步是初始負反應,這是一個微小的負訊號變化,發生在刺激給予 的前一到二秒。由近紅外光光譜研究的觀察(Malonek and Grinvald[3], 1996),這個 現象是由去氧血紅素突然增加所導致。第二步是訊號的增加,這個明顯的血流增 加發生在刺激給予的四至八秒後,並帶來大量的含氧血紅素,超過氧氣的消耗。

第三步是平坦區,當訊號增加至最大值,訊號會下降一點點,隨著刺激的種類,

平坦區會持續一段時間,並與刺激的時間成正比。第四步是訊號衰減,當刺激停 止之後訊號會開始衰減,這個步驟通常持續六至十秒。最後一步是訊號劇降,在 訊號開始下降的十秒之後,訊號會因為血液體積的改變而下降到基準線之下,之 後訊號會慢慢回復到基準線,這個步驟通常持續十至十五秒(Jezzard et al[10]., 2001)。

經過生理性假影的校正等影像處理與分析之後,我們可以造影出如圖15-30 所示的功能性磁振造影影像,其為老鼠於腳掌刺激之下相對應於大腦皮質區的反 應,與隨時間之活化區域訊號變化。

圖15-29、神經元活動與大腦血液動力學及 BOLD 訊號之關係。

(30)

表15-2、大腦神經活化相關的生理與磁振造影參數變化。(改寫自 Moonen CTW and Bandettini PA[5], Functional MRI, chapter 1, 1999.)

生理與磁振造影參數 動態匹配

葡萄糖消耗量 ↑

氧氣消耗量 →

大腦血流 ↑

微血管密度 →

血液流速 ↑

大腦含氧量 ↑

含氧血紅素 ↑

去氧血紅素 ↓

磁場不均勻度 ↓

T2 或 T2* ↑

功能磁振造影訊號 ↑

圖15-30、老鼠於腳掌刺激之下相對應於大腦皮質區的功能性磁振造影與隨時間 之活化區域訊號變化。

目前對於功能性磁振造影的研究有兩大研究議題:視覺與語言處理歷程。視 覺的研究主題為視覺訊息處理的「長距離互動」(long-range interaction),其目的 在於解釋一個位於接受域(receptive field)之內的視覺刺激會受附近的其他視覺

(31)

刺激所影響的現象。目前對於長距離互動的研究多半是心理物理學與電生理的研 究,將重點放在視覺相關皮質(extrastriate cortex)的神經基礎研究。結果發現:

the Lingual gyrus 在與方位相關的視覺「長距離互動」處理上扮演重要的角色;the Middle occipital gyrus 則是對視覺刺激的輪廓作反應(如圖 15-31)。語言的研究主 題為中文字辨識歷程,其發現:對於中文的字形、字音、以及字義的處理歷程,

有不同的神經運作機制,為認知心理學的語言處理歷程提供了神經生理的證據 (如圖 15-32)。未來功能性磁振造影術將有助於正常大腦以及因為學習、可塑性、

藥物或基因調控而變化之大腦功能性研究。

圖15-31、功能性磁振造影視覺研究:左圖為大腦皮質對視覺刺激局部的反應,

右圖則為大腦皮質對視覺刺激整體輪廓的反應。

圖15-32、功能性磁振造影中文研究:左圖為大腦皮質在處理中文單字的字形時 的反應,中圖為處理中文單字的字音時的反應,右圖則為處理中文單字的字義時 的反應

字形處理 字音處理 字義處理

(32)

15.2.7 錳離子增強磁振造影技術

應用功能性磁振造影(fMRI)方法至動物大腦皮質有相當的挑戰,因為刺激的 給予必須與磁振造影同時,並且必須在整個實驗的過程中維持適度的麻醉及穩定 的血液動力狀態,而生理性的運動與磁振造影噪音對功能造影的結果有潛在的影 響,錳離子增強磁振造影(MEMRI)是神經活化造影的另一種選擇。

錳離子(Mn2+)可以透過電壓閘鈣離子(Ca2+)通道進入神經元中,而這個反應 機制已經被完整的建立,基於這個基礎原理,錳離子長久以來在螢光顯微術下被 當成鈣離子流的指標來研究生物醫學。此外,錳離子進入神經元後,會經由微細 管於軸突內快速傳遞,並且累積在特定組織。因為錳離子為順磁性,會縮短自旋 晶格弛緩時間(T1),在 T1 加權磁振影像中會產生正向對比。功能性造影中,在 功能性刺激給予下,錳離子通過電位閘鈣離子通道進入受激發的神經元增加,經 過一段時間的刺激,錳離子累積於大腦活化區將造成 T1 加權磁振影像中的對 比。錳離子增強磁振造影就是利用錳離子以上的特性來造影神經活化(Angenstein et al[11]., 2007; Cross et al[12]., 2004; Pautler and Koretsky[13], 2002; Van Meir et al[14]; Yu et al[15]., 2005)。

錳離子被吸收及傳輸的機制可以由多個實驗的結論綜合而成的模型來描述 (如圖 15-33) (Pautler[16], 2004)。首先,錳離子透過 L 型電壓閘鈣離子通道進入細 胞中,這個現象已經在大腦與心臟的細胞中,使用鈣離子通道阻斷藥物阻止細胞 對錳離子的吸收來證實(Du et al[17]., 2001; Kumar et al[18]., 1999; Narita et al[19]., 1990; Pautler and Koretsky[13], 2001; Simpson et al[20]., 1995)。其次,進入細胞之 後,錳離子將被內質網螯合,並且沿著內質網運送,這個現象已經運用暴露於錳 離子的嗅球次細胞下,蔗糖梯度離心及光度敏感錳離子分析之次細包分餾法驗證 (Pautler and Koretsky[13], 2001)。第三,之後錳離子再經微小管傳輸,這個現象被 使用破壞微小管藥物(秋水仙素)驗證,當微小管被壞,錳離子的傳輸將停止 (Pautler and Koretsky[13], 2001; Sloot and Gramsbergen[21], 1994)。最後,當錳離子 沿著微小管傳輸到突觸間,錳離子將被釋放,並由下一個神經元吸收,並且在刺

(33)

激時,錳離子和谷氨酸鹽會同時被神經元釋放,證實了錳離子由突觸小泡傳輸的 可能性(Pautler and Koretsky[13], 2001; Pautler et al[22]., 2003; Pautler et al[23]., 1998;

Takeda et al[24]., 1998)。

當以錳離子增強磁振造影研究老鼠於鬍鬚刺激下大腦功能反應(Weng et al[25]., 2007),如圖 15-34,在給予鬍鬚刺激的實驗組與未給予鬍鬚刺激的對照組 相比較之下,老鼠大腦皮質的鬍鬚感覺區在相減影像(a, b)與統計 t 值影像 I 中,

皆可以明顯的被凸顯出來。只要有足夠的訊雜比,錳離子增強磁振造影將有潛力 應用於手術或基因操控老鼠大腦的可塑性研究。

圖15-33、目前解釋錳離子被吸收與傳輸的模型。

(34)

圖15-34、錳離子增強磁振造影研究老鼠於鬍鬚刺激下大腦功能反應

15.2.8 非傳統血氧濃度相依技術為基礎之功能性磁振造影技術

藉由偵測血液動力學上的改變,所衍生出來的功能性磁振照影是一項研究神 經系統功能的重要工具,提供了較其他照影技術更好的區域定位,被廣泛的運用 在探討心理活動與特定大腦區域之間的關連性。而傳統使用的血氧濃度相依 (Blood Oxygenation Level Dependence, BOLD)技術,其理論根據大腦血液動力學 的 改 變 及 能 量 代 謝 決 定 所 觀 測 到 的 訊 號 並 藉 以 推 測 神 經 活 化 的 機 制 ( 如 圖 15-29),由於參雜了腦血灌流、腦血容積、與腦血氧代謝等因素之影響,只能得 到不同心理活動狀態下訊號變化的相對值,無法將特定生理參數的變化情形加以 定量化,也由於其複雜之成因,利用 BOLD 技術所得到之大腦活化區域會有許 多比例是座落在大靜脈附近,而非真正直接供應腦神經元養份之微血管端。以腦 血灌流與腦血容積為基礎之功能性磁振照影技術,是利用對比劑或是射頻電磁波 對於由頸動脈進入腦部之血液做標記,佐以不同的時間參數選擇,以求得腦血灌 流與腦血容積的權重影像,可依此推論大腦神經元組織的活化。而以腦血灌流與 腦血容積權重成像為基礎之功能性磁振照影,相對於傳統 BOLD 技術,可以得 到較為微血管端之影像,也較靠近真正腦神經元活化之區域。

以對比劑注射之腦血灌流與腦血容積功能性磁振照影技術,所用之對比劑多 半是Gd-DTPA,但是因為其為侵入式的技術,其較常被運用在臨床診斷影像上。

以射頻電磁波對動脈血液標記的技術,稱之為動脈標記法(Arterial Spin Labeling, 簡稱ASL),其較為廣泛地被使用在功能性核磁共振照影技術上。動脈標記法分 為兩種,一種是利用另外一個射頻線圈進行動脈標記,稱之為連續動脈標記法 (Continue ASL, CASL),詳見圖 15-35。

(35)

圖15-35、連續動脈標記法:a.標記組;b.對照組

而另一種是利用間歇性射頻標記,稱之為間歇性動脈標記法(Pulsed ASL, PASL)。由於不使用額外的射頻線圈來進行標記,PASL 技術必須利用時序設計 的方式來達成標記與成像,射頻標記回訊平面造影技術(Echo-Planar Imaging and Signal Targeting with Alternating Radiofrequency , EPISTAR)與灌流偵測反相回復 技術(Flow-sensitive Alternating Inversion Recovery, FAIR)是較早被研發出來的 PASL 技術。EPISTAR 是利用射頻電磁波對取像區域的血管上游做抑制,再利用 影像相減,將有對上游血液抑制之標記影像減去沒有抑制的對照影像,所得到的 影像,便可以顯示出血液灌流之差異(詳見圖 15-36)。

圖15-36、EPISTAR 之血液灌流差異:a.標記組;b.對照組

不同於EPISTAR,FAIR 是在取像區域周圍區域先進行一次小範圍之訊號反相成

(36)

像後(截面選擇反相激發,slice-selective Inversion Recovery,ssIR),再進行一次 大範圍的訊號反相成像(非選擇反相激發,non-selective Inversion Recovery,

nsIR),再將所得到的兩張影像相減以得到血液灌流之差異(詳見圖 15-37)。

圖15-35、FAIR 之血液灌流差異:a. 截面選擇反相激發;b. 非選擇反相激發

除了這兩種較常被使用的技術外,其他後來發展出來的腦血灌流技術,諸如 STAR-HASTE、PICORE、DIPLOMA、TILT、UNFAIR、DEFAIR、BASE、ASSIST、

SEEPAGE、SSPL、QUIPSS I 型、與 QUIPSS II 型技術,多半都是前述兩種脈衝 時序技術之改良。除了可以得到較接近反應神經元之活化區域,ASL 亦可以達 到相對定量的目標。我們由Bloch 反應式可以得到:

) ( )

) ( ) (

(

1

0

fM t fM t

T t M M dt

t dM

v

a

− +

=

於是只要能夠再得到影像上每塊區域的T1值,便可以推導出相對腦血灌流之數 值,在功能性核磁共振實驗上,可做為不同受試者之間的比較依據。

血容積佔據技術(Vascular Space Occupancy, VASO)是近幾年才發展出來的功 能性磁振造影技術。其是以動脈標記法為基礎的腦血容積權重成像法,類似於 FAIR 技術的 nsIR 成像部分,其亦是利用非選擇性的反相射頻激發,但是選擇血 液訊號回復到零點的時刻做為取像時間,得到血液抑制的影像,而當腦神經元活 化,血液大量供給造成影像的訊號由於血液佔有比例的上昇而下降,藉此得到腦 血容積權重之變化。如同腦血灌流,腦血容積的變化主要也是來自於靠近微血管 端的血液變化,也是較傳統BOLD 技術來得更靠近活化的神經元區域。但是由

(37)

於VASO 技術除了反應出腦血容積變化,亦可能受到腦血灌流變化的影響,不像 腦血灌流影像技術可以輕易達到相對定量,目前以VASO 技術進行腦血容積之相 對定量仍需相當繁瑣的步驟。

15.2.9 擴散磁振造影技術

擴散磁振造影(diffusion MRI, dMRI) 藉由量測水分子的布朗運動(Brownian motion)所產生的位移來探索組織中的微細構造。水分子在生物組織中是主要的 構成成份。在神經纖維中,水分子沿著神經纖維方向的擴散位移隨著擴散時間的 增加而變長,而垂直神經纖維的方向的水分子則因為受到細胞膜及神經髓鞘限 制。這樣的差異造成水分子的擴散機率分佈反應出神經纖維的細微結構,包括神 經纖維的大小以及方向。而利用這樣的特性,目前有幾種擴散磁振造影的技術來 量得組織中神經纖維的方向。

雖然擴散運動是一個不規則的隨機運動,無法確切的得出位置,不過Einstein 發現不管分子擴散運動有多麼不規則,仍可以用機率來分析。其研究說明粒子在 一段時間內之位移是根據常態分佈,也就是高斯分佈(Gaussian distribution)[26]。 而MRI 最大的特色就是它的訊號可以隨著脈衝時序(pulse sequence)的設計,

標示出不同的生理功能或組織特性。這種多樣性的影像表現,其關鍵乃在於對磁 場梯度(magnetic gradient)的創新運用。在擷取擴散權重影像時,最常用且簡 單的掃描時序為1964 年,由 Stejskal 和 Tanner 提出的雙極脈衝梯度自旋迴訊時 序(Bipolar Pulsed Gradient Spin Echo Sequence, PGSE)[27-31],如圖15-38 所示。

藉由 PGSE 此脈衝序列進行造影,由於在造影期間內,水分子的擴散運動會造 成訊號的衰減,得到的這個影像便稱為擴散權重影像(Diffusion Weighted imaging, DWI)[32];另外,我們可以從這一時序的擴散加權影像得到擴散係數圖(Apparent Diffusion Coefficient Map, ADC Map),並可應用於臨床醫學上的研究。

(38)

擴散張量影像(diffusion tensor imaging, DTI)

事實上,擴散運動是發生在三度空間的,在生物組織中,水分子的擴散運動 路徑會受到周圍其他物質及環境的影響進而產生阻礙,也就是因為這些物質及特 殊環境等等變因,導致水分子在生物組織內的流動性往往是呈現非等向性

(anisotropy)的,意即流動方向的速度不一。例如神經細胞纖維(白質)具有 強烈的非等向性,這使得水分子擴散會有特定走向;神經元(灰質)則非等向性 擴散較弱,因此無法單以一個擴散係數來表示其擴散特性。在1993 年,Basser P.J.

et al.正式提出了擴散張量影像(Diffusion Tensor Imaging, DTI)的技術,完整地 證明出擴散非等向性的理論[33-37]。Basser 運用三維的數學式 3×3 矩陣,也就是擴 散張量矩陣(diffusion tensor, D),來描述擴散的方向和與三度空間軸的關係。擴 散張量矩陣表示如下:

⎥ ⎥

⎢ ⎢

=

zz zy

zx

yz yy

yx

xz xy

xx

D D

D

D D

D

D D

D

D

(1)

在式子1 中,D 為對稱矩陣,因此擴散張量影像只需要六個擴散梯度的方向編碼,

得到六張不同方向的擴散權重影像,在加上一張未開擴散梯度磁場的影像(null imaging),透過式子 2 便可解出此擴散張量矩陣;

⎟⎟ ⎠

⎜⎜ ⎞

⎛ −

= ∑ ∑

=xyz =

i j xyz

ij ij

D b S

S

,

, , ,

0

exp

(2)

其中S 為擴散權重影像上的信號大小,S0則是null imaging 的信號大小,b 為擴 散權重。我們可以藉由擴散張量矩陣求出三個特徵向量(eigenvector)以及特徵 值(eigenvalue, λ1、λ2、λ3)。這三個特徵向量構成一擴散橢圓球體中心向外 的三個正交軸,用來呈現水分子在三維空間中的方向性。其中,第一特徵向量(1st eigenvector),就是水分子擴散最快的地方,也就是限制性最小的地方,便定義 為神經纖維的主要走向。透過擴散張量的運算,也可以衍生出一些代表非等向性 的指標,其中較常見的指標為Basser P.J. et al.在 1996 年提出的部分非等向性指

(39)

標(Fractional Anisotropy, FA)[38-40]。部分非等向性指標(Fractional Anisotropy, FA),主要是評估擴散張量中非等向性的大小,其定義為擴散非等向性部份佔整 個擴散張量的比例,其值介於0 到 1 之間,值愈大代表其擴散的非等向性愈強,

表示越具方向性。

( ) ( ) ( )

2 3 2 2 2 1

2 3 2 2 2 1

2 3

λ λ λ

λ λ λ λ λ λ

+ +

− +

− +

× −

=

FA

(3)

其中

3

3 2

1

λ λ

λ = λ + +

圖15-39 為擴散張量影像應用在人類大腦上的範例。

圖15-38、雙極脈衝梯度自旋迴訊時序(Bipolar Pulsed Gradient Spin Echo Sequence)[47]

(40)

圖15-39、擴散張量影像在人類大腦上的應用。(a)部份非等向性指標圖,由於在 大腦白質區域水分子擴散的非等向性較高,因此在部份非等向性指標圖上會有較 亮的現象。(b) 擴散張量影像在大腦上的應用。利用線條表現出擴散張量影像所 得到的特徵向量,並且將其方向的x,y,z 分量分別以 RGB 表示。

擴散頻譜影像 (diffusion spectrum imaging)

擴散張量影像的假設是建立在影像中每個體素(voxel)都是非等張性以及向 量場均勻等條件之上,所以當影像中神經纖維的空間解析度不足以克服部分體積 效應(partial volume effect)或是神經交會(tract crossing)的情形下,計算出來的第一 特徵向量並不能代表相對應的神經纖維方向。為了克服擴散張量影像無法造影出 複雜神經結構的弱點,Wedeen V. J. et al.於 2000 年提出一項全新的技術,頻譜影 像(diffusion spectrum imaging, DSI),可以解決上述問題[41]。擴散頻譜影像是一種 三維q 空間中的取樣技術,可以造影出三維空間中的水分子擴散機率。主要的計 算方式是在q 空間中擴散編碼 515 個單位半徑小於 5 的格子點,將此 515 個信號 值填回三維的q 空間中,再作三維的傅立葉轉換(Fourier Transform),便可以得到 三維的水分子之擴散機率分佈函數(probability distribution function, PDF)。

為了說明擴散頻譜影像的數學模型,由NMR 脈衝梯度擴散的方式開始,假

(a) (b)

(41)

設脈衝梯度相當窄,也就是說δ<<Δ,而且擴散梯度是唯一改變水分子磁旋相位 的因素,我們可以忽略掉梯度間隔時間中的移動,並且發現磁旋會得到一個γgδr 的相位差,假設包含這個磁旋的分子在第二個梯度脈衝的時候移動到了r’的位 置,這個梯度磁場所造成的淨位移為γgδ(r-r’),磁旋由 r 移動到 r’的位置之擴散 機率可以用條件機率Ps(r | r’, t)乘上磁旋密度 ρ(r)來表示。迴訊訊號 E(g)可以由下 式表示

( ) ( ) ( | ', ) exp[s ( ')] '

E g

=

∫∫ ρ r P r r

Δ

i γδ g r

r dr dr

(5) 定義q = γgδ/2π,上式可以改寫為

( ) ( ) ( | ', ) exp[ 2s ( ')] '

E q

=

∫∫ ρ r P r r

Δ

i π q r

r dr dr

(6)

假設水分子呈等向性擴散,擴散機率與起始點無關,只與淨位移有關,定R

= r - r’,上式可以被改為

( ) ( ) s( , ) exp[ 2 ]

E q

=

∫ ρ r dr P R

Δ

i π qR dR

(7)

假設磁旋密度的積分為1,並應用傅立葉轉換,我們可以得到 ( ) s( , ) exp[ 2 ] [ ( )]s

E q

=

P R

Δ

i π qR dR

=

F P R

(8)

其中迴訊訊號與擴散機率為傅立葉對的關係。如果水分子呈非等向性擴散,

則:

( ) s( , ) exp[ 2 ] [ ( )]s

E q

=

P R

Δ

i π qR dR

=

F P R

(9)

其中,

P

s =

∫ ρ

( ) ( | ', )

r P r r

s Δ

dr

,我們稱之為平均擴散子(average propagator)。

於是我們在三維q 空間中取樣,經過三維傅立葉轉換就可以得到水分子擴散的機 率,由於擴散頻譜影像是沒有任何的模型假設,可以提供比傳統的擴散影像以及 擴散張量影像更多更詳盡的微結構資訊,未來必定會在腦神經科學的研究上扮演 為重要的角色。圖15-40 為擴散頻譜影像以及擴散張量影像在人類大腦中的應用 與比較。

(42)

圖15-40、(a)擴散頻譜影像主要向量圖以及(b)擴散張量影像第一特徵向量圖,在 白質區,兩圖有類似的表現,但在神經交會或是皮層灰質區,擴散頻譜影像呈現 較複雜之構造[48]

Q 球影像 (q-ball imaging)

雖然擴散頻譜影像可以藉由量測組織內水分子的擴散機率分佈函數來得到 大腦中神經纖維的微細複雜結構,並解決擴散張量影像所遇到的問題。然而,這 種技術卻面臨到兩個在實作上的缺點。第一個是時間問題;由於擴散頻譜影像的 影像取樣需要填滿一個三維的笛卡兒晶格(Cartesian lattice),所需時間甚久,會 造成病人的移動而降低影像解析度。再者,擴散頻譜影像需要夠大的脈衝磁場強 度以滿足奈奎斯特取樣定理(Nyquist Sampling Theorem),才不會產生交疊

(aliasing)現象而導致神經組織中擴散運動的失真。為了對付擴散頻譜影像在 影像取樣上的缺點,有些學者便提出另外一種替代的方法,在q 空間編碼取樣的 時候,只取其球體表面(spherical shell)的取樣點(圖 15-41)。Tuch D.S. et al.於 2004 年正式提出 Q 球影像(Q-ball imaging, QBI)[42-44],此技術在重建部份與擴 散頻譜影像不同處在於,Q 球影像是利用 Funk-Radon 轉換而非擴散頻譜影像所 使用的傅利葉轉換,另外此重建方法不需要任何的前提假設,和擴散頻譜影像一 樣能夠解決神經交會的情況。此方法由於只取球體表面而非整個三維q 空間的取

(a)

(b)

(a)

(b)

(43)

樣點(圖15-42),能夠改善擴散頻譜影像過長的取樣時間問題;並且,也降低了 對梯度磁場的配置要求,因為它可以任意選擇取樣球體的半徑,所以不需要特定 取高空間頻率來配合以滿足奈奎斯特取樣定理。

而 為 了 描 繪 出 神 經 纖 維 在 空 間 中 的 主 要 方 向 , 便 用 方 向 分 佈 函 數

(Orientation Distribution Function, ODF)ψ(u)來解釋,其定義為擴散訊號的放射 投影量:

( ) = 1 ∫

0

( ) u

u P r dr

ψ z

(10)

式中表示機率密度函數沿著放射向心的方向對距離做積分,便可得到投射在每個 放射向心方向的擴散長度。若擴散長度越長,表示水分子擴散機率越高,即該方 向受限制越小,反之亦然。透過方向分佈函數可以提供水分子在該體素內朝各個 方向擴散的情形,亦可呈現在體素內有神經交會的現象。

關於Q 球影像重建部份,由於在 q 空間取樣時只取球體表面的取樣點,所以無 法透過傅立葉轉換來做三維的影像重建,於是在這裡便使用Funk-Radon 轉換

(Funk-Radon transform, FRT),它是spherical Radon 轉換的延伸[45-46],將二維的 spherical Radon 轉換進展成三維的 Funk-Radon 轉換。而 Funk-Radon 轉換,就是 空間域和頻率域做球體表面互相轉換的一個函數。其定義如下:

( )( )

[ f w u ]

=

f ( ) ( ) w wu dw

F δ

(11)

透過數學運算證明,可以得到方向分佈函數與FRT 的關係式如下:

( ) u

=

F

q

[ E ( ) q ]

=

π qP ( r θ z ) ( J π q r ) rdrd θ dz

ψ

' 2 ' , , 0 2 ' (12)

式中q’為取樣球面的半徑,P(r,θ,z)為水分子之擴散機率分佈函數在圓柱座標上的 表示,J0為零階的Bessel 函數。此關係式說明擴散訊號透過 FRT 轉換可以得到 水分子之擴散機率分佈函數放射投影量(radial projection)可用零階的 Bessel 函 數來表示。

Q 球影像也能夠提供與擴散張量影像所得到的部份非等向性量化類似指標,而最 常被使用的是綜合非等向性指標(Generalized Fractional Anisotropy, GFA):

(44)

( ) ( ) ( ( ) )

( ) ∑ ( )

=

=

= −

= n

i i

n

i i

u n

u n

rms GFA std

1 2 1

2

1

ψ ψ ψ

ψ

ψ

(13)

其中,

( )

u n n

n

i i

1 1

1 =

=

=

ψ ψ

式中 ψ 為方向分佈函數的平均值。綜合非等向性指標其實就是非等向性量化指 標的延伸,也是用來說明非等向性的大小,只是把原本部份非等向性指標中的特 徵向量改成了方向分佈函數來表示。其值和FA 一樣也是介於 0 到 1 之間,值愈 大代表其擴散的非等向性愈強,表示越具方向性。

使用Q 球影像技術,可以改善擴散張量影像技術本身對於擴散運動的高斯假設,

解決體素內神經交會的問題。另外,由於擴散張量影像無法解析體素內多種結構 聚集的情況,所以許多關於神經纖維追蹤法的研究,大多集中於大腦深層之白質 纖維神經叢,對於大腦灰白質之間的關聯性,卻無法保證其準確性。因此將Q 球影像配合神經纖維追蹤法,便能呈現大腦灰白質之間的連結關係,更能真實呈 現大腦中複雜的神經結構。。

圖15-41、擴散頻譜影像與 Q 球影像於三維 q 空間之取樣說明。(a)擴散頻譜影像 取樣為整個求體共515 個取樣點;(b)Q 球影像只取球體表面之取樣點數

(a) (b)

(45)

圖15-42、Q 球影像在大腦上的應用(a)綜合非等向性指標圖;(b)方向分佈函數圖

15.2.10 分子造影 (Molecular Imaging) 技術

在過去的數十年間,非侵入式的生醫分子影像技術提供了許多新的契機,讓 對於醫學影像技術相關研究人員可以利用疾病的動物模式來偵測人類的相關疾 病檢測。然而,”分子影像”並非單指分子結構的影像技術,於此則更為廣泛的定 義為偵測活體生物中於一群細胞之間訊息傳遞或分子活動的影像,並將傳統的解 剖影影像的造影技術推向分子層級[49],而這些分子或訊息傳遞的過程主要是由 對於細胞上之受器(receptor)進行活化或抑制的行為,或是生物體內的酵素反應,

以及細胞間訊息傳遞所示放或產生的。

為可以藉由造影技術偵測細胞間分子作用來達到疾病或是了解組織變異的 過程,於此,分子影像技術需要結合多方領域的科學,如:分子生物、臨床藥學、

及各種影像技術與儀器設備。簡單來說,生醫分子影像的研究有下列三項優點:

第一、利用生醫分子影像的技術可以將基因表現或是訊息傳遞的過程利用影像技 術加以觀察,並且在未來醫學影像診斷上,可以了解疾病發生的過程與機制;第 二、 生醫分子影像技術的發展可以達到疾病的早期偵測與組織或生理變化過程 的觀察;第三、利用活體的動物模式可應用於基因治療與藥物治療的機制研究。

因此,為達到上述的優點,生醫分子影像整合了如前所述領域外,以可結合資訊 與影像處理技術、奈米材料科技冀以得到高解析影像偵測、更好的偵測靈敏度、

及超高的空間解析能力,以達到疾病的早期偵測與治療的目的。

(a) (b)

(46)

在生醫分子影像技術當中,為了可以使影像呈現較佳的對比以區分病灶與正 常組織或是明顯標示其細胞間訊息傳遞的過程,一具有特異標定之分子探針則扮 演一相當重要的研究工具。然而,隨著奈米材料與應用之相關技術的發展,具有 良好生物相容性或是利於修飾生物分子之奈米材料往往可以被設計成為藥物傳 遞或是特異分子標定的媒介[50],如圖15-43所示。

圖15-43、利用抗體-抗原之特異結合將其顯影劑應用於分子影像之細胞或組織的 標定

醫學影像對比顯影劑的發展

在奈米醫學診斷(nanodiagnostic)上,其終極目標是希望於疾病初期即可加以 診斷分析,並且可以於細胞分子層級上加以偵測。為了可以達到這個目標,在探 針(probes)的設計上就必須找到一個具有智慧偵測的奈米藥物,用於自動導向標 定活體內或活體外的細胞上之相關訊息[51-53]。 因此奈米科技的發展與方法的建 立在疾病診斷上與藥物開發的過程佔有相當重要的地位與影響[54-55]

因此,作為影像醫學的顯影劑為了可以正確標定與偵測,故應具備下列的特 性:

1. 高靈敏度:顧名思義當作標定探針的分子應具有高靈敏度的標定表現。由於 往往於細胞或組織間分子釋放或表現其單位濃度較低,且並非所有的細胞或組織 內可偵測的特異分子是均勻分佈,因此作為理想的標定探針的藥物均希望可以偵

(47)

測到次微莫爾濃度(sub-micromolar)或是次奈莫爾(sub-nanomolar)濃度的偵測範 圍。也因此需要運用到高靈敏度的偵測受器或分子及高靈敏度的偵測設備。

2. 高特異性:由於有興趣的分子均需要有一個特異性高的標定才能將我們所希 望看到的訊號與背景加以分別並達到一個高訊雜比。而要達到此一目的,可以利 用具有特異結合的分子,如:抗原-抗體等,即可區分特異結合與背景訊號的差 異,而且高特異標定的分子亦可以減低非特定標定所產生的訊號干擾。

4. 良好的生物相容性:無論是何種藥物或是奈米材料,為了可以做為分子探針,

生物相容性高是一個必要的條件。就研究與藥物開發而言,其研究對象多為生物 體,因此,為求實驗的準確與安全性,高生物相容性是十分的重要。具有高生物 相容性的藥物或奈米材料可以於實驗偵測的過程成不會改變生物體內組織的功 能性,亦不會因此而造成影像對比的錯誤診斷。

在過去的文獻中,有許多的學者對於生物標定的探針與應用有著相當多的發 展與設計策略,以使預期的分子探針可以運用於生醫分子影像中偵測蛋白質層級 的訊號變化。而這些策略可如以下所示: (a) 增進標定及被標定物的結合,如 利用avidin-biotin 兩分子之間的特異結合[56],增進藥物於實驗體內的藥物動力學 的分佈[57], (b) 利用特殊的細胞功能,如擷取或抓取細胞上特定的

ligands[58-59] ,以及 (c) 藉由標定探針本身性質上的變化,尤其是當該分子探針 與目標發生特異結合的情形下,如螢光分子探針的quenching 或 dequenching[60],,

或是於磁振造影中改變分子探針的性質,如 r2[61] or r1[62]的變化。而這些方式的 利用與發展可以增加生醫分子影像技術研究,亦可使我們達到偵測基因表現與細 胞間蛋白質等訊息傳遞的訊號偵測。

作為生醫分子影像中所使用的顯影劑需要對於被偵測物,無論是細胞或是組 織區域需具備有高靈敏度、高特異結合的表現、以及良好的生物相容性。因此,

當奈米材料或物質應用於此一研究領域,為了使其奈米材料可以達到上述的條件 以達到作為分子影像中所使用的分子探針,其材料或粒子的修飾或表面改質就變 得相當的重要。也因如此,許多的研究學者為了朝向這個目的,他們會利用一些

(48)

低分子量的ligands 或是一些巨分子的結構,如:寡核酸結構(oligonucleotides)、

抗體(antibodies)等對於欲被標定之細胞膜上之特定受器或是反應區域有良好的 特異吸附的分子,使其修飾於分子探針的表面,如此策略的應用可以使其分子探 針成為一具有導向性標靶型材料,以達到特異標定的目的。此外,為增加其分子 探針的生物相容性,亦可於粒子或材料的表面修飾上提高生物相容性的聚分子,

如:聚電解質的聚醯亞胺(polyethyl imide, PEI)、聚乙酸(polyacetic acid, PAA),

或是高分子聚合物,如:聚乙二醇 (polyethyl glycol, PEG)等分子,以期欲成為分 子探針之材料可以避免於生物體中引急性的生物毒反應或是免疫反應。然而,利 用這些以抗體或是小分子寡核酸修飾而成的分子探針顯影劑,往往有兩間重要的 課題是必需要注意與了解:一為分子探針顯影劑的非特異性結合造成影像訊號上 無法與欲標定的區域做有效的訊號區隔,以及修飾於分子探針上的抗體或是特異 分子只能接觸與標定在分布於被標定物的表面受器,以致於訊號無法大量放大。

其二,偵測靈敏度亦是相當重要的關鍵因子,若是與分子探針標定的過程可以在 小量標定時造成有效的訊號放大以增加訊雜比(signal to noise ratio)則可更精確的 區分訊號與背景的差異。

磁振造影技術近年來以廣泛地應用於生醫分子影像的研究上,其主要的優點 是一非侵入式的偵測取像,且沒有任何放射性物質的疑慮,此外,磁振造影相較 於光學生醫分子影則具有相當良好的空間解析及深度解析的取像能力,若搭配磁 振光譜(Magnetic Resonance Spectrum;MRS)便可將偵測的極限推至分子層級,

因此磁振造影技術的發展於生醫分子影像是相當重要的。在磁振造影的技術中,

其偵測的對象為spin quantum nunber為奇數的原子核,如:氫(1H)、碳-13(13C)、

氧-17(17O)、磷-31(31P)等原子,然而在生物體中,水佔了大約70%,且不同的組 知其含水程度均不相同,故影像上則多偵測水分子中的氫原子或是氧-17原子,

且也因為含水量的不同,可以造成不同組織或器官在磁振造影的解剖影像上即可 有相當的區別,於此我們多針對氫原子及顯影劑的使用來加以討論。

基本上,磁振造影中造成影像亮、暗的變化與該組織或器官中氫原子的弛緩

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