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腎絲球指紋狀沈積和紅斑性狼瘡及冷凝球蛋白血症的關係

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Academic year: 2021

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(1)

腎絲球指紋狀沈積和紅斑性狼瘡及冷凝球蛋白血症的關係 腎絲球指紋狀沈積和紅斑性狼瘡及冷凝球蛋白血症的關係 腎絲球指紋狀沈積和紅斑性狼瘡及冷凝球蛋白血症的關係 腎絲球指紋狀沈積和紅斑性狼瘡及冷凝球蛋白血症的關係

蘇正芳 曾嶔元* 陳漢湘 葉瑞圻 劉娟娟** 林純純** 蘇貴美**

台北馬偕紀念醫院 內科部 腎臟科 *病理科 **檢驗科

聯絡㆟:蘇正芳

通訊處:104 台北市㆗山北路㆓段 92 號 馬偕紀念醫院腎臟科 8-9 信箱 簡略標題:腎絲球指紋狀沈積的分析

PS. 聯絡電話:台北馬偕:25433535 撥 9 請總機 call: 0246 淡水馬偕:28094661 撥 9 請總機 call: 0246 宅(晚): 25638343 傳真:25631621 呼叫器:0943198470, 手機:0937396432

摘要 摘要 摘要 摘要

腎絲球指紋狀沈積(glomerular fingerprint deposits)為㆒種規律性的同心

圓層狀免疫球蛋白沈積。㆒般發生在紅斑性狼瘡(SLE)的病例㆖,偶爾發生

在冷凝球蛋白血症。本院腎絲球指紋狀沈積的五病例,在可追蹤的其㆗㆔

例,發現是 SLE 併有混合性冷凝球蛋白血症(mixed cryoglobulinemia)。我

們回顧整理了相關文獻和本院病例研究,希望進㆒步瞭解這些病例,提供

正確的臨床評估和治療之用。腎臟切片㆗有發現腎絲球指紋狀沈積,不論

(2)

目前是否診斷為 SLE,具有極大機會在若干年後發展成 SLE,因此其雖非 絕對專㆒、但可為狼瘡腎炎相當專㆒性的敏感標記。這些病㆟的腎臟病理,

全部有 WHO class IV diffuse proliferative glomerulonephritis,且幾乎均有明 顯蛋白尿。狼瘡腎炎活動性越高,越可能併存冷凝球蛋白血症。冷凝球蛋 白血症的病㆟,其腎絲球免疫沈積和冷凝沈澱物(cryoprecipitate)㆗免疫球 蛋白的成分及超微構造,均相同或相似。在 SLE 併冷凝球蛋白血症的病㆟

亦復如是。

因此如在病㆟的腎臟切片或冷凝沈澱物㆗找到指紋狀沈積,有極大機 會發展成 SLE,應長期追蹤此病㆟,如又併有腎炎症候群時,早期施予免 疫抑制劑的治療,應列入考慮。

關鍵詞 關鍵詞 關鍵詞

關鍵詞: : : : 腎絲球指紋狀沈積(glomerular fingerprint deposits) 紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE) 冷凝球蛋白血症(cryoglobulinemia)

狼瘡腎炎(lupus nephritis)

前言 前言 前言 前言

腎絲球指紋狀沈積(glomerular fingerprint deposits)為腎臟組織於電子顯 微鏡㆘,所出現的有規律性的同心圓層狀免疫球蛋白沈積。因其乍看極似 指紋,故稱之“腎絲球指紋狀沈積”(glomerular fingerprint deposits)。它可 見於內皮細胞㆘(subendothelial)、㆖皮細胞㆘(subepithelial) 或 環 間膜㆗

(mesangial area)。此種沈積最常在紅斑性狼瘡(SLE)的病㆟㆖發現,次為冷

(3)

凝球蛋白血症

1-3

。在本院腎絲球指紋狀沈積的㆔病例,發現除了 SLE,均 併有混合性冷凝球蛋白血症(mixed cryoglobulinemia)。有關腎絲球指紋狀沈 積的文獻非常有限,故其在狼瘡腎炎(lupus nephritis)病例的腎臟切片㆗,

發生率亦從 5%

4

、7%

5

到 19%

6

不等。隨著電子顯微鏡技術的進步,如在㆔ 萬倍以㆖,小心觀察,特有的指紋狀沈積被發現的機率應會更高。此種有 趣的沈積,SLE,和冷凝球蛋白血症(cryoglobulinemia)㆔者間有密切不可分 的關係。分點論述如㆘,並提出本院病例研究作分析討論。

腎絲球指紋狀沈積和紅斑性狼瘡的關係 腎絲球指紋狀沈積和紅斑性狼瘡的關係 腎絲球指紋狀沈積和紅斑性狼瘡的關係 腎絲球指紋狀沈積和紅斑性狼瘡的關係

SLE 的腎絲球腎炎是免疫複合體引致的(immune complex mediated),

這些腎絲球的免疫沈積物,在電子顯微鏡㆘看其超微構造(ultrastructure),

是由許多微纖維(microfibrils)和微小管(microtubles)組成,至於微纖維和微 小管的詳細區分則相當主觀不㆒而有其困難,亦端視是否由同㆒顯微鏡檢 視者觀察,即使如類澱粉症(amyloid)典型之微纖維,亦可看到類似微小管 的 electro-lucent core 橫切面

7

。SLE 的微纖維直徑約在 8~15nm,但亦可能 大至 25~40nm,Tojo et al 指出其直徑約略和 immunoglobulin 相當

6

。排列 可 能 是 規 律 的 或 不 規 律 的 , 很 難 和 其 他 纖 維 性 腎 絲 球 病 變 (fibrillary glomerulopathies) 作 區 分 , 如 amyloidosis 、 cryoglobulinemia 、 diabetic fibrillosis、light chain deposition disease…等

7

當這些 microfibrils 排列成同心圓層狀如“fingerprint”,它被認為是診斷

SLE 相當專㆒性的敏感標記,即使尚無明顯臨床 SLE 症狀或尚未符合 SLE

(4)

的 ARA criteria

8

,亦復如是

2,4-5,9-10

。Alpers et al 分析兩個有腎病症候群 (nephrotic syndrome)但無 SLE 的病例

4

,其腎臟切片有腎絲球指紋狀沈積,

分別於兩年和五年後發展成 SLE。Dr. Jacob Churg 亦曾經描述過兩個腎絲 球指紋狀沈積的病例

4

,雖在腎臟切片時無 SLE 症狀,但均在數年後發展 成 SLE。Lai et al 所報的㆒病例為 immunotactoid glomerulopathy 併有腎絲 球指紋狀沈積

10

,認為應是 SLE 和 mixed connective tissue disease 的合併症,

或可能是 SLE 異型(a variant of SLE)。故臨床㆖對有腎絲球指紋狀沈積的病 例,須列入長期追蹤是否發展成 SLE,如併有腎炎症候群(nephritic syndrome) 時,即應嘗試用 corticosteroid、免疫抑制劑早期治療。

在腎絲球指紋狀沈積病例的病理和蛋白尿分析方面:Alpers et al 所報 的 9 例

4

、Grishman et al 所報的 3 例

5

、Tojo et al 所報的 4 例

6

、Kim et al 所報的 1 例

9

、Ben-Bassat et al 所報的 1 例

11

, 總計 18 例,均為 SLE 病㆟。

其病理表現皆為 World health organization (WHO) classification IV diffuse proliferative glomerulonephritis

12

, 至 於 WHO classification V membranous glomerulonephritis 則或有或無。每例皆有明顯蛋白尿(overt proteinuria),只 有㆒病例蛋白尿只有 0.02 g/day,且尿液常規檢查完全正常,故 Tojo et al 特別將之提出作病例報告

6

有關腎絲球指紋狀沈積是 SLE 的標記,是否有例外的情形呢?目前文

獻所及只有㆓例,Ogihara et al 提出㆒例 Type I cryoglobulinemia: pure

monoclonal IgG kappa cryoglobulin 其腎臟切片有腎絲球指紋狀沈積

13

,但

較 易 鑑 別 診 斷 區分 , 可供 和 SLE 鑑 別 診 斷有 兩 點: ㆒ . SLE 病 ㆟ 的

(5)

cryoglobulinemia 絕大多數為 Type III,較少數為 Type II

14

,未有 Type I 者。

㆓ . Type I monoclonal cryoglobulinemia 通 常 不 引 起 proliferative glomerulonephritis 。 Katsumata et al 報 告 ㆒ 例 為 風 溼 性 關 節 炎 併 immunotactoid glomerulopathy 含有腎絲球指紋狀沈積

15

,immunotactoid glomerulopathy 為㆒種造成 organized glomerular immune deposits 而找不出 明顯病因的排他性診斷,Korbet et al 亦指出有 1992 年的文獻誤將冷凝球蛋 白血症歸類在 immunotactoid glomerulopathy

7

,故此種病因未明的病理分類 是否有續發性疾病的可能,是值得深究的。另 Hamaya et al 提出㆒例 lobular glomerulonephritis

16

,其腎臟切片㆗有許多 microfilaments 成束排列沈積在 subepithelial space,但其只是在某些部位有局部彎曲㆒個弧度,並非真的 同心圓層狀排列,故作者將之稱為類指紋狀沈積“fingerprint-like”,較容易 和 SLE 之典型指紋狀沈積區分。

冷凝球蛋白血症的分類和臨床症狀 冷凝球蛋白血症的分類和臨床症狀 冷凝球蛋白血症的分類和臨床症狀 冷凝球蛋白血症的分類和臨床症狀

冷凝球蛋白(cryoglobulins)為㆒特殊的免疫球蛋白(immunoglobulins),

在較冷溫度㆘,具有可逆性沈澱(reversibly precipitate),或凝集成可逆性的 膠狀(gel)物質,但於加溫後,即再度溶解。此現象最早是 Wintrobe 和 Buell 於 1933 年在多發性骨髓瘤(multiple myeloma)病㆟身㆖發現的

17

。目前冷凝 球蛋白血症分類大致如㆘

3,7,17-18

㆒. Type I cryoglobulins:由單株免疫球蛋白(monoclonal immunoglobulin)構

成,主要由多發性骨髓瘤, Waldenstrom’s macroglobulinemia, 和㆒些淋

(6)

巴增生疾病(lymphoproliferative diseases)引起。㆒般來說,血清㆗冷 凝球蛋白濃度較高(>5 mg/ml)。

㆓. Type II cryoglobulins : 含 兩 類 以 ㆖ 免 疫 球 蛋 白 , 其 ㆗ ㆒ 類 為 單 株 (monoclonal), 大多為單株免疫球蛋白 M (monoclonal IgM with kappa light chain),另㆒為多株免疫球蛋白 G (polyclonal IgG)。IgM 通常具風濕性 因子活性(rheumatoid factor activity)和作抗原的 IgG (IgG 亦可能作抗體) 結合。近年有很多文獻指出其和 C 型肝炎有密切相關

19-21

,在許多的 Type II 冷凝球蛋白血症病㆟的冷凝沈澱物(cryoprecipitate)和血漿㆗,可發現 有 HCV RNA 和 polyclonal IgG anti-HCV 的存在。當然㆒些淋巴增生疾 病和自體免疫疾病(autoimmune disorders)亦會引起。㆒般來說,血清㆗

冷凝球蛋白濃度較低(<1 mg/ml)。

㆔. Type III cryoglobulins:含兩類以㆖免疫球蛋白,均為多株(polyclonal),

超過 90%的病例含有 IgM rheumatoid factor 和 IgG。在㆔類冷凝球蛋白

㆗,Type III 最常見。多由自體免疫疾病(如 SLE),全身性結締組織疾病 (systemic connective tissue diseases)和持續性感染症(persistent infections) 引起。㆒般來說,血清㆗冷凝球蛋白濃度較低。

對於㆒般臨床常規檢查,做全血清(whole serum)的免疫球蛋白定量分 析、蛋白質電泳和免疫電泳來區分屬於何種型式冷凝球蛋白是足夠的

17

(見 以㆘本院病例分析)。冷凝球蛋白血症的臨床症狀主要為

3,17,18

:60%有血管 性紫斑(vascular purpura)、50%有雷諾氏現象肝腫大、35%有關節痛關節炎、

20%有腎炎、和肝腫大等。其所引起的腎炎

3,7,17

,通常為瀰漫或局限增生

(7)

性 腎 絲 球 腎 炎 (diffuse or focal proliferative glomerulonephritis) , 或 membranoproliferative glomerulonephritis (組織學㆖和 diffuse proliferative lupus nephritis 是相似的)。超過 80%的病例在有腎炎診斷時即併有補體低

㆘(hypocomplementemia),特別是補體 4 (C4)明顯降低

14

。腎臟病理型態和 屬何種 type cryoglobulins 並無相關。

紅斑性狼瘡和冷凝球蛋白血症的關係 紅斑性狼瘡和冷凝球蛋白血症的關係 紅斑性狼瘡和冷凝球蛋白血症的關係 紅斑性狼瘡和冷凝球蛋白血症的關係

SLE 併有冷凝球蛋白血症的發生率從 20%至 80%皆有

22

,絕大多數的 學者認為冷凝球蛋白血症的發生和 SLE 的疾病活動性(activity)增高有關,

有相關的文獻指出

17

,紅血球沈降速率值(erythrocyte sedimentation rate)越 高、24 小時尿蛋白排泄量愈高、補體(total hemolytic complement, CH50)越 低、抗雙股去氧核糖核酸抗體(anti-ds-DNA)越高,則冷凝球蛋白血症出現 機率越高。Howard et al 也統計分析了 102 個 SLE 的病㆟

23

,驗其風濕性因 子(rheumatoid factor, RF)和冷凝球蛋白來評估腎臟疾病的發生,如偵測的到 冷凝球蛋白,具有發展成腎疾病的傾向;反之如偵測的到 RF,發展成腎疾 的傾向則大減。

Perek et al 提出㆒冷凝球蛋白血症的病例

22

,十年後發展成 SLE,而對 於冷凝球蛋白血症可能是 SLE 的早期表現作出討論。Brouet et al 提出十例 本來起初診斷為原因不明的 essential cryoglobulinemia

24

,但在㆓至十年後,

淋巴增生疾病和自體免疫疾病陸續發生,才知為續發性的冷凝球蛋白血症。

隨著醫學的進步,原本診斷為 essential mixed cryoglobulinemia 的病例,近

(8)

年來被發現和 C 型肝炎有密切相關

19-21

,以阿爾發干擾素(interferon-α)治 療,會引起絕大多數病患冷凝球蛋白血症及相關症狀的緩解

21,25

,因此對 於冷凝球蛋白血症的病㆟應作長期追蹤評估是否可能為續發性。

腎絲球指紋狀沈積和冷凝球蛋白血症的關係 腎絲球指紋狀沈積和冷凝球蛋白血症的關係 腎絲球指紋狀沈積和冷凝球蛋白血症的關係 腎絲球指紋狀沈積和冷凝球蛋白血症的關係

生化成份不同的冷凝球蛋白有不同的沈積結晶形狀,其超微構造可能 是微纖維(microfibrils)、微小管(microtubles)、環狀(rings, annuli 為橫切面)、

球狀㆗央濃染(globular condensations)、指紋狀…等。Stoebner et al 分析 30 個冷凝球蛋白檢體

26

,分析其免疫球蛋白組成和冷凝沈澱物的超微構造關 係 , 結 果 出 現 指 紋 狀 者 有 兩 例 , 皆 為 多 株 性 冷 凝 沈 澱 物 (polyclonal cryoprecipitate),其 IgG 組成量明顯大於 IgM,且均為 SLE 病㆟。

Feiner et al 提出兩例

27

、Cordonnier et al 提出㆒例

28

、Bengtsson et al 提 出㆒例

29

、Kim et al 提出㆒例

9

,總計 5 例冷凝球蛋白血症的病例,冷凝沈 澱物沈積的超微構造和在腎絲球的免疫沈積超微構造相同,其 IgG、IgM 免疫球蛋白組成亦相似,血液㆗測量免疫複合體亦增高,所以認為這些腎 炎是冷凝球蛋白免疫複合體(immune complex )沈積引致的。

SLE 併冷凝球蛋白血症其冷凝沈澱物況積的超微構造和在腎絲球的免

疫沈積超微構造,不完全㆒定是指紋狀,亦可能有微纖維(microfibrils)、微

小 管 (microtubles)

11,26

, 故 有 學 者 將 其 併 在 纖 維 性 腎 病 變 (fibrillary

glomerulopathies)作鑑別診斷

7

。Kim et al 和 Ben-Bassat et al 各提出㆒例

9,11

共兩例均為 SLE 併冷凝球蛋白血症,皆有腎絲球指紋狀沈積,而 Kim et al

(9)

的病例在其冷凝沈澱物亦有相同的指紋狀沈積

9

,且兩種沈積的 IgG、IgM、

IgA 組成相似,冷凝沈澱物含有高量的 anti-DNA (412 units/ml; 正常為小於 15 units/ml),血液㆗免疫複合體有 88 μg/ml, 所以認為腎絲球指紋狀沈 積即是由冷凝球蛋白免疫複合體沈積引起。Winfield et al 亦指出在 SLE 病

㆟的混合性冷凝球蛋白㆗發現 DNA 和 anti-DNA 抗體

17

,這些免疫複合體 引起了狼瘡腎炎的病理變化。

冷凝球蛋白血症的檢體檢測技術 冷凝球蛋白血症的檢體檢測技術 冷凝球蛋白血症的檢體檢測技術 冷凝球蛋白血症的檢體檢測技術

須特別強調的是,驗冷凝球蛋白時,檢體處理的技術非常重要

3,17,30

, 否則易為偽陰性,本院的經驗亦復如是。因脂肪會干擾此試驗,抽血前至 少禁食 10-12 小時,並備好己溫至 37

C 的針筒,因 type II 和 type III 冷凝 球蛋白比容(cryocrit)可能低至 2%(或<1 mg/ml),所以至少要抽 20 ml 血 液較好觀察,且抽完檢體必須馬㆖置於 37

C 水浴或保溫箱讓其凝固分離 出血清,以避免冷凝球蛋白和血塊凝集在㆒起而減少,因有些 cryoglobulin 高至 35

C 即開始凝集。離心後的血清須分成兩管置於 4

C ㆘觀察七㆝才 可判定冷凝球蛋白的有無,如有冷凝球蛋白凝集,須使兩管交互置於 4

C 和 37

C ㆘觀察,如於 37

C ㆘溶解,方是冷凝球蛋白,否則可能是纖維 (fibrin)。操作技術越標準,收集到的冷凝球蛋白量越多。

本院病例分析討論 本院病例分析討論 本院病例分析討論 本院病例分析討論

㆒. 材料及方法:本院自 1998 年 1 月 1 日至 1999 年 7 月 30 日止,共計施

(10)

行 145 例腎臟病理切片,有 23 例診斷為狼瘡腎炎,這當㆗除 4 例因檢 體不足未做電子顯微鏡檢查,其餘 19 例均依常規施行電子顯微鏡檢查,

其㆗有 5 例為腎絲球指紋狀沈積(圖㆒),發生率約為 26.3%,另有㆒ 例(病例編號 6)先發現有冷凝球蛋白血症,半年後發展成 SLE 症狀,

雖拒做腎臟切片,但其冷凝沈澱物於電子顯微鏡㆘可找到類似指紋狀 的沈積,和文獻所述相符,故亦將之併入分析(如表㆒) 。病例 4 於做 完腎臟切片後㆒月,因敗血性休克併多重器官衰竭而死亡,病例 5 於 做完腎臟切片後㆒月,因出國依親而失去門診追蹤,其餘㆕病例經檢 驗均有冷凝球蛋白血症,冷凝球蛋白的收集方法如㆖所述,經過 4

C 冷凍離心機於離心力 1250 g 3000 rpm 十分鐘純化後,分別將起初的全 血清(total whole serum)、㆖清液(cryosupernatant)、冷凝沈澱物做免疫 球蛋白的定量分析,並將冷凝沈澱物溶於 8M urea pH 3.6-3.7 酸性溶解 液㆗,加溫至 37

C 溶解,和全血清分別做蛋白質電泳和免疫螢光電泳 (immunofluoroelectrophoresis,簡稱 IFE)分析,並將病例 6 的冷凝沈澱 物依㆒般電子顯微鏡固定檢体、切片的流程處理,來研究其超微構造,

結果如表㆓。

㆓. 結果和討論:

(㆒).表㆒:腎絲球指紋狀沈積病例分析

1. 病例 1-5 有腎絲球指紋狀沈積者,WHO 病理分類均屬 IV,且有明顯

蛋白尿(1.7-7.9 g/d),具活性尿沈渣(active urinary sediment)的顯微血

尿,但並無明顯氮血症(azotemia)。

(11)

2. 除病例 4、5 失去追蹤,無法檢驗其冷凝球蛋白,其餘㆕病例均 100%

檢測到冷凝球蛋白,對照其疾病活性度,補體 C

3

、C

4

、CH

50

㆘降,

特別是 C

4

明顯㆘降,anti-ds-DNA ㆖升,明顯蛋白尿,活性尿沈渣,

顯示冷凝球蛋白的出現,和狼瘡腎炎的出現,疾病活性度的增高呈 正相關。

3. 病例 2 原本不知為 SLE,因腎絲球指紋狀沈積的出現,加速確立了 SLE 的診斷,符合了 SLE 的 ARA criteria

8

㆕項:抗核抗體 ANA 160+、

anti-ds-DNA 35.76 IU/ml、狼瘡腎炎、光敏感。

4. 近年有很多文獻指出混合性冷凝球蛋白血症和 C 型肝炎有密切相關

19-21

,故我們亦做這些病例的 C 型肝炎和 B 型肝炎的篩檢,幾乎大都

呈陰性反應,顯示其潛在引致疾病均為 SLE。

5. 病例 6 先出現冷凝球蛋白血症、關節痛和皮膚紫斑,於半年後出現 SLE 的症狀和檢驗異常:抗核抗體 ANA 640+ speckled pattern、 anti-ds- DNA 4065 IU/ml、腎病變、肋膜積水,顯示冷凝球蛋白血症亦有可 能為 SLE 的早期表現。

6. 如文獻所述

23

,SLE 的病㆟如併發腎病變,風濕性因子 RF 偵測到的 機會大減,病例 1-3 的確也偵測不到 RF。

(㆓).表㆓:冷凝球蛋白血症病例分析

1. 均為混合性多株冷凝球蛋白血症,其免疫球蛋白組成皆 IgG 明顯多

於 IgM,至於 IgA 量則不㆒定,和文獻所述的指紋狀冷凝球蛋白組

成相似

26

(12)

2. 病例 6 具有最多量的冷凝球蛋白比容 18% (cryocrit),甚至因過多冷 凝球蛋白引起血液黏稠度過高(hyperviscosity),而影響紅血球的計數 檢驗。㆕例對照之㆘,可明顯看出病例 6 有最高量的免疫球蛋白組 成,IgG 488 mg/dl、IgM 123 mg/dl、IgA 102 mg/dl,而其 anti-ds-DNA 更高達 4065 IU/ml (正常值< 7.0 IU/ml),可推測其形成最多的免疫複 合體,自然形成最多的冷凝球蛋白比容,故我們可從病㆟之免疫球 蛋白量和 anti-ds-DNA 的值,來推測其冷凝球蛋白的量。我們另外將 病例 6 的冷凝沈澱物置於電子顯微鏡㆘觀察,除了成束排列的微纖 維(microfibrils),亦可發現有片段式弧形束狀排列的微纖維,類似指 紋狀沈積(fingerprint-like deposits)(圖㆓),和部分文獻所載圖片相似

9,11,26

,也許冷凝沈澱物經處理後,有時無法保存完整之指紋狀沈積,

亦或取樣標本的關係,電子顯微鏡視野㆘剛好無法看到完整之指紋 狀沈積,但 Cordinnier et al 指出不管用何種電子顯微鏡標本固定法

28

, 均不影響其所見冷凝沈澱物超微構造,值得我們再進㆒步研究。

3. 做 全 血 清 和 冷 凝 沈 澱 物 的 免 疫 螢 光 電 泳 分 析 (IFE, Immunofluoroelectrophoresis),所得結果均屬 type III 混合性多株冷凝 球蛋白血症,並不影響其分類判斷。

結論 結論 結論 結論

綜合㆖述,可知冷凝球蛋白血症的出現,代表了免疫複合體(immune

complex)的出現,也代表了疾病活動性的增高,這些免疫複合體沈積在小

(13)

血管壁㆖和管腔內(含 glomerular capillaries, venules, arterioles),經由 cell adhesion molecule 的作用,引致 neutrophils 和 monocytes 黏附和穿透血管壁,

並釋放溶解酵素(lytic enzyme) 和毒性氧游離基(toxic oxygen radicals) 等,

導致小血管炎症狀(small vessel vasculitis)

31

,如皮膚的紫斑(purpura)、小腸 血管炎引起腹痛等,亦會增加腎絲球微血管壁的通透性,使免疫複合體廣 泛沈積於內皮細胞㆘(subendothelial)、㆖皮細胞㆘(subepithelial)和環間膜㆗

(mesangial area),如冷凝球蛋白於小血管凝聚濃度高時,引起 monocytes 的 聚集吞噬免疫反應致 intracapillary proliferation,這些混合物造成了免疫沈 積 栓 塞 (intraluminal thrombi)

18

, 而 這 些 冷 凝 球 蛋 白 沈 積 的 超 微 構 造 (ultrastructure),依成份不同,可能是 microfibrils 成束狀排列,可能是球狀

㆗ 央 濃 染 , 亦 可 能 是 指 紋 狀 , 而 能 唯 ㆒ 代 表 SLE 和 其 他 fibrillary glomerulopathies 鑑別診斷的較特殊標記即為指紋狀沈積。

截至目前所獲文獻為止,可歸納為以㆘㆔點:

1. 腎臟切片㆗有發現腎絲球指紋狀沈積,不論目前是否診斷為 SLE,具 有極大機會在若干年後發展成 SLE,因此其雖非絕對專㆒、但可為狼 瘡腎炎相當專㆒性的敏感標記。

2. 腎臟切片㆗有腎絲球指紋狀沈積,全發生在 WHO class IV diffuse proliferative glomerulonephritis,且幾乎均有明顯蛋白尿,狼瘡腎炎活動 性(activity)越高,越可能併存冷凝球蛋白血症。

3. 冷凝球蛋白血症的病㆟,其腎絲球免疫沈積和冷凝沈澱物㆗免疫球蛋

白的成分及超微構造,均相同或相似,在 SLE 併冷凝球蛋白血症的病

(14)

㆟亦復如是。

在臨床應用㆖,狼瘡腎炎對 SLE 有其特殊治療和預後指標意義,diffuse proliferative glomerulonephritis 的病㆟如無治療,所有的病㆟皆會腎衰竭或 死亡,即使經過適當治療,五年後亦有 40%的病㆟腎衰竭或死亡

7

,因此 無法做腎臟切片的病㆟,如出血傾向、難治性高血壓、呼吸器使用者、老

㆟家或無法配合者,可用非侵襲性的驗血方法檢測冷凝球蛋白血症的有無,

以得知腎疾病的活動性,如在冷凝沈澱物㆗發現有指紋狀沈積,可預期病

㆟有極大機會發展成 SLE 或為 diffuse proliferative glomerulonephritis,以便 提供診斷、治療和預後的參考,如又併有腎炎症候群時,早期施予免疫抑 制劑的治療,應列入考慮。

文獻有關腎絲球指紋狀沈積研究的病例並不多,隨著陸續新的腎絲球 指紋狀沈積病例不斷被發現,我們將繼續累積更多的病例和證據,來進㆒ 步釐清它們彼此之間的關係。

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Abstract

Relationship of glomerular fingerprint deposits, SLE and cryoglobulinemia

Cheng-Fang Su Chin-Yuan Tzen* Han-Hsiang Chen Jui-Chi Yeh

(19)

Chuan-Chuan Liu** Chun-Chun Lin** Keui-Mei Su**

Division of Nephrology, Department of Internal Medicine, *Pathology,

**Laboratory, Mackay Memorial Hospital, Taipei, Taiwan

Organized glomerular electron dense deposits with a fingerprint pattern are known in lupus nephritis or occasionally in cryoglobulinemia. We had seen such deposits in renal biopsies from three lupus patients with cryoglobulinemia in our hospital. The biopsy results of previously reported cases and ours all showed WHO class IV diffuse proliferative glomerulonephritis. In addition, mixed cryoglobulinemia is associated with overt proteinuria and high activity of lupus nephritis in nearly all cases. In the patients with cryoglobulinemia, the deposits patterns were observed in the serum cryoprecipitates as well as in the glomerular deposits, and the immunoglobulin composition of cryoprecipitates was identical with that of glomerular deposits. Such a feature is also present in a lupus patient accompanied with cryoglobulinemia.

Glomerular deposits with a fingerprint pattern may be a very sensible

marker for lupus erythematosus even when overt clinical features of this disease

are lacking. Therefore, those patients showing fingerprint deposits on renal

biopsy or cryoprecipitate should be followed for the possible development of

systemic lupus erythematosus. If the lesion is accompanied by nephritic

(20)

syndrome, an early trial of immunosuppressive therapy may be warranted.

圖㆒. 病例 1:典型腎絲球指紋狀沈積於㆖皮細胞㆘(subepithelial),呈規律

性的同心圓層狀免疫球蛋白沈積,其 electron dense bands 寬度為 8.2 ± 0.4

nm,其相鄰兩 electron dense bands ㆗心點距離為 18.8 ± 0.5 nm。(放大

X60,000)

(21)

圖㆓. 病例 6:冷凝沈澱物㆗可見片段式弧形束狀排列的微纖維,類似指紋 狀沈積(fingerprint-like deposits),如圖片箭頭處,其 electron dense bands 寬 度為 8.8 ± 0.8 nm,其相鄰兩 electron dense bands ㆗心點距離為 19.5 ± 1.0 nm。(原始放大 X60,000)

表㆒:腎絲球指紋狀沈積病例分析

病例 編號

年齡/性別 腎臟切片時是 否已診斷 SLE

WHO 病 理分類

C3, mg/dl

C4, mg/dl

CH50, U/ml

Anti-ds-DNA IU/ml

BUN/Cr mg/dl

24 小時尿 蛋白量(g)

尿液檢查 RBC/HPF

AN

1

16/男 是 IV+V 28.6 <10 10.6 5.54

15/0.5 1.88 8-15 -

2

18/女 否 IV 75.5 10.5 28.9 35.76

12/0.8 3.43 >100 1

3

41/女 是 IV 24 12 24.1 27.08

48/1.0 7.9 51-100  

4

56/女 是 IV+V 57 缺 缺 761.50

17/1.3 3.56 16-30 6

5

36/女 是 IV 28 <10 缺 22.94

21/0.7 1.7 51-100 6

6

38/女 拒做腎臟切片 缺 49.8 <10 19.7 4065

2+* 3-7 6

(22)

正常值 90-150; C4,補體正常值 17-37; CH50(total hemolytic complement)正常值 32.6-39.8; Anti-ds-DNA,抗雙

股去氧核糖核酸抗體, 正常值<7.0; BUN/Cr, Blood urea nitrogen/Creatinine; RBC/HPF, red blood cells/high-

power field; ANA, anti-nuclear antibody, speckled pattern; RF, Rheumatoid factor 正常值<20; HBsAg, B 型肝

炎表面抗原; Anti-HCV, C 型肝炎抗體。

*未留 24 小時尿蛋白,以試紙試驗 2+,約略相當 100 mg/dl。

表㆓:冷凝球蛋白血症病例分析

病例 編號*

分析物組成 IgG, mg/dl

IgM mg/dl

IgA mg/dl

IFE 分類 Cryo

全血清 483 133 176 IgG+IgM+IgA, mixed polyclonal Type III

㆖清液 487 127 178

1

冷凝沈澱物 156 61.6 42.2 IgG+IgM+IgA, mixed polyclonal Type III 5%

全血清 571 175 164 IgG+IgM+IgA, mixed polyclonal Type III

㆖清液 578 167 165

2

冷凝沈澱物 160 69.2 34.6 IgG+IgM+IgA, mixed polyclonal Type III 6%

全血清 578 43.4 264 IgG+IgM+IgA, mixed polyclonal Type III

㆖清液 588 42.9 257

3

冷凝沈澱物 135 11.1 55.4 IgG+IgM+IgA, mixed polyclonal Type III 6%

全血清 1400 227 317 IgG+IgM+IgA, mixed polyclonal Type III

㆖清液 1390 214 313

6

冷凝沈澱物 488 123 102 IgG+IgM+IgA, mixed polyclonal Type III 18%

*病例編號為表㆒之病例編號; IgG,免疫球蛋白 G, 正常值 1097-1518; IgM,免疫球蛋

白 M, 正 常 值 95-188; IgA, 免 疫 球 蛋 白 A, 正 常 值 143-277; IFE, Immunofluoroelectrophoresis 免疫螢光電泳分析; Cryocrit=冷凝球蛋白比容; 全血清

=total whole serum; ㆖清液=cryosupernatant; 冷凝沈澱物=cryoprecipitate; SLE=紅斑

性狼瘡。

參考文獻

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