Albendazole-banlangen 混合治療對廣東住血線蟲引起嗜伊 紅性腦膜炎之小白鼠細胞激素、訊息傳遞蛋白及血纖維蛋
白酶原活化因子之影響 研究成果報告(精簡版)
計 畫 類 別 ： 個別型
計 畫 編 號 ： NSC 95-2320-B-040-030-
執 行 期 間 ： 95 年 08 月 01 日至 96 年 07 月 31 日 執 行 單 位 ： 中山醫學大學醫學系寄生蟲學科
計 畫 主 持 人 ： 李秀雄 共 同 主 持 人 ： 賴世展
計畫參與人員： 此計畫無參與人員：無
處 理 方 式 ： 本計畫涉及專利或其他智慧財產權，2 年後可公開查詢
中 華 民 國 96 年 10 月 19 日
Albendazole-banlangen 混合治療對廣東住血線蟲引起嗜伊紅性腦膜炎之小白鼠 細胞激素、訊息傳遞蛋白及血纖維蛋白酶原活化因子之影響
Changes of cytokines, signal proteins and plasminogen activators on co-therapy with albendazole-banlangen against eosinophilic meningitis of mice caused by
Angiostrongylus cantonensis 計劃編號：NSC 95-2320-B-040-030 執行期限：2005-01-01~2007-07-31 主持人：李秀雄
執行機構及單位名稱：中山醫學大學寄生蟲學科
中文摘要
蛋白分解酵素在廣東住血線蟲所
引起的腦膜炎致病機轉中扮演重要的
角色。雖然抗蠕蟲葯albendazole 能殺
死感染腦部的廣東住血線蟲
(Angiostrongylus cantonensis)幼蟲，但
是被殺死的蟲體死時會引起腦部嚴重
的發炎反應。根據過去的研究報告顯
示非類固醇的抗發炎葯可能可以改善
腦膜炎的症狀。因此，本研究以中國
中草藥板蘭根(banlangen)混合
albendazole 治療 BALB/c 鼷鼠感染廣
東住血線蟲誘發之腦膜炎。結果顯示
albendazole 及板蘭根混合治療明顯減
少細胞激素TNF-α 及 IL-1β，然而增
加訊息傳遞蛋白NF-κB，廣東住血線
蟲所誘發之腦膜炎，以板蘭根輔助
albendazole 治療策略可以提供治療寄
生蟲性腦膜炎的新方法。
關鍵詞：廣東住血線蟲、嗜伊紅性腦
膜炎、基質金屬蛋白酶-9、
albendazole、板蘭根
英文摘要
The proteolytic enzyme system may
play a role in the pathogenesis of
angiostrongyliasis meningitis. Although
the anthelmintic agent albendazole can
kill the Angiostrongylus cantonensis
larvae that infect the brain, their dead
larvae are capable of evoking a severe,
inflammatory response in the brain.
Administration of non-steroid
anti-inflammatory drugs have been
reported to possibly relieve the
symptoms of meningitis. Thus, this
study uses the traditional Chinese
medicine banlangen in combination with
albendazole as co-therapy for
eosinophilic meningitis in BALB/c mice.
The results show that the
albendazole-banlangen co-therapy
significantly decreased (P<0.05)
TNF-α、IL-1β, however, increased the
NF-κB. This therapeutic approach of
albendazole-banlangen co-therapy may
be a new methods for treating parasitic
meningitis.
Keywords: Angiostrongylus cantonensis;
eosinophilic meningitis; MMP-9;
albendazole; banlangen
前言
廣東住血線蟲(Angiostrongylus
cantonensis)是一種寄生在大鼠心臟
及肺動脈血管的線蟲，屬於人畜共通
的寄生蟲(zoonotic parasites)。主要分
佈於東南亞和南太平洋一帶，台灣整
個島嶼幾乎都有此寄生蟲的存在，每
年都有因飲食不當而感染廣東住血
線蟲的病例報告出現(Yii, 1976; Tsai
et al., 2004)。人類的感染主要是由於
吃蝸牛肉而意外感染(Alicata,
1965)，此寄生蟲發育中的幼蟲會侵
入人類中樞神經系統(central nervous
system, CNS)，造成血腦障壁
(blood-brain barrier, BBB)破壞，神經
細胞脫髓鞘(demyelination) (Hwang
et al., 1993)，小腦浦金氏細胞
(Purkinje cells)喪失、損傷及空泡化
(Perez et al., 1989; Yoshimura,
1993)，嗜伊紅性腦膜炎(eosinophilic
meningitis) (Hsu et al., 1990; Ismail
and Arsura, 1993)或嗜伊紅性腦膜腦
炎(eosinophilic meningoencephalitis)
(Gardiner et al., 1990)等病理現象。廣
東住血線蟲成蟲寄生在適當宿主(如
大白鼠)的肺動脈；在非適當宿主中
(如人類或小白鼠)，未成熟的成蟲
(immature adult)侵入中樞神經系統
(central nerve system, CNS)中，約在
感染後三週，腦脊髓液(cerebrospinal
fluid, CSF)中的嗜伊紅性白血球會達
到高峰，並伴隨嗜伊紅性腦膜炎的病
徵(Sugaya and Yoshimura, 1988;
Sasaki et al., 1993)。
血纖維蛋白酶原活化因子
(plasminogen activators, PAs)是絲胺
酸(serine)家族的蛋白酶，可將血纖維
蛋白酶原(plasminogen)活化成血纖
維蛋白酶(plasmin)，此活化因子可分
為tissue-type plasminogen activator
(tPA)和 urokinase-type plasminogen
(uPA)兩種 (Vassalii et al., 1991)。基
質金屬蛋白酶(matrix
metalloproteinases, MMPs)是一種含
鋅的金屬酵素，能分解細胞外基質
(extracellular matrix, ECM)，以酵素
原型態(proenzyme)產生。MMPs 的不
正常表現與許多中樞神經系統疾病
有關，例如，多發性硬化症(multiple
sclerosis) (Cossins et al., 1997)、阿滋
海默症(Alzheimer’s disease)、
malignant glioma(Yong et al., 1998)、
細菌性腦膜炎(Paul et al., 1998)、病毒
性腦膜炎(Kolb et al., 1998)及黴菌性
腦膜炎(Matsuura et al., 2000)。本實驗
室先前的研究以廣東住血線蟲感染
小白鼠，證實小白鼠腦脊髓液出現分
子量94 kDa 的基質金屬蛋白酶 9，此
酵素在廣東住血線蟲感染之嗜伊紅
性腦膜炎發生過程中扮演重要角色
(Lai et al., 2004; Lee et al., 2004)。另
外亦證實嗜伊紅性腦炎的發生與基
質金屬蛋白酶9 與其天然抑制劑
tissue inhibitor of metalloproteinase-1
(TIMP-1)失去平衡有關(Chen et al.,
2005)。
Albendazole 具有廣泛、高效、
低毒的特點，是目前使用最多的廣泛
抗蠕蟲藥之一。它選擇性地使線蟲的
體表和腸細胞中的微管消失，抑制蟲
體對葡萄糖的攝取，減少adenosine
triphosphate (ATP)生成，阻礙蟲體生
長發育，對多種線蟲的成蟲和幼蟲有
殺蟲效果(Venkatesan, 1998)。由於
albendazole 口服後吸收迅速，肝及肺
組織中均能達到相當高的濃度，因
此，對腸道外寄生蟲病，如包生條蟲
病(hydatid disease)、旋毛蟲病
(trichinosis)、中華肝吸蟲病
(clonorchiasis)及肺吸蟲病
(paragonimiasis)也有好的療效 (Pene
et al., 1982; Maisonneuve et al.,
1985)。感染廣東住血線蟲之小白鼠
以驅蟲葯albendazole 治療能有效殺
死幼蟲，但不能完全抑制因蟲體死亡
分解所引起之發炎反應(Lan et al.,
2004)。
板藍根中文名稱板蘭根，中文拼
音Banlangen，拉丁名稱 Isatidis
Radix，英文名稱 Isatis Root，別名北
板藍根、藍根、板藍、大靛、山藍、
大靛、山藍，土龍根，大蘭根或蘭龍
根。板藍根是爵床科植物馬藍的根莖
或十字花科(Cruciferae)植物菘藍
(Isatis indigotica Fort.)、歐菘藍(Isatis
tinctoria L.)的根，在中國的華中地區
是主要產地，產量豐富，是常見的傳
統中藥材。菘藍爲二年生草本，喜溫
暖氣候，多系家種。種子繁殖，以土
層深厚、排水良好的砂質壤土或腐殖
質壤土中栽培爲佳。板藍根商品呈圓
柱形，稍扭曲，長10~20 cm。直徑
0.5~1 cm。表面淺灰黃色或淡棕黃
色，粗糙，有縱皺紋及橫斑痕和支
根，根頭部稍膨大，有葉柄殘留。體
實，質略軟，斷面皮部黃白色至棕
色，木質部黃色。質量以平直、粗壯、
堅實、粉性大者爲佳。規格分兩個等
級。 板藍根爲常用中藥，性寒，味
苦。板 藍 根 除 煎 劑 外 還 有 沖
劑、口 服 液、注 射 液、含 片 等 ，
其 中 口 服 液 和 沖 劑 最 爲 常 見 。
具清熱解毒、涼血利咽之功能，用於
溫毒發斑、舌絳紫暗、痄腮、喉痹、
爛喉丹痧、大頭瘟疫、丹毒、癰腫。
在最近的研究報告中指出，板藍根中
的syringic acid 有抑制內毒素
(endotoxin)的作用，降低老鼠及兔子
因注射LPS 所導致的死亡率(Liu et
al., 2001; Liu et al., 2003)。在巨噬細
胞(macrophage)，板藍根抗內毒素的
方式為與LPS 的接受器結合，抑制
LPS 所誘發的 TNF-α及 IL-6 (Lin et
al., 2002)。在人體試驗中板藍根對慢
性肝病也有相當的療效(Fu, 1991)。
本試驗將以RT-PCR 技術檢測治
療後細胞激素TNF-α 及 IL-1β 的蛋白
濃度，因此，本研究擬以廣東住血線
蟲感染BALB/c 小白鼠誘發嗜伊紅性
腦膜腦炎，以albendazole 及板藍根混
合治療後，觀察這些細胞激素、轉錄
因數是否會受到抑制，進一步找出此
蟲感染時導致嗜伊紅性腦膜炎之治療
機轉，由此模式提供臨床治療之參考。
材料與方法
一. 廣東住血線蟲第三期幼蟲(AcL3)
之收集:
大白鼠感染廣東住血線蟲後，糞
便中會含廣東住血線蟲的第一期幼
蟲(AcL1)，收集糞便中的AcL1感染水
螺(Biomphalaria glabrata)，待AcL1發
育至第三期幼蟲(AcL3)時，將水螺外
殼碾碎，取其組織，剁碎。用組織均
質器絞碎，以1：30 (組織：消化液)
比例加入人工胃蛋白酵素消化液
(pepsin, Sigma, USA)，以磁性攪拌子
於37℃之恆溫箱中，均勻攪拌消化 2
小時。以雙層紗布濾去雜質，加入生
理食鹽水稀釋並靜置，每隔30 分鐘
倒去約一半的上清液，再加入生理食
鹽水稀釋靜置，重複上述步驟至完全
清澈為止。以滴管吸取下層之沈澱
物，置於玻璃皿中，在解剖顯微鏡
下，觀察並吸取AcL3。每50 隻AcL3
為一單位，置於玻璃培養皿中。
二、實驗動物
BALB/c 品系小白鼠(mice)，購
自國科會動物中心，為五週齡雄性小
白鼠。感染前至少飼養於12 小時亮
及12 小時暗的動物飼養中心一週。
三、動物感染
小白鼠在感染前12 小時均給予
禁水、禁食，每隻小白鼠以口胃管分
別灌入50 隻AcL3，於感染後12 小時
再恢復其供水、供食。
四、動物分組與治療
將 120 隻試驗的動物隨機分為
未感染廣東住血線蟲且未治療之對
照組、感染廣東住血線蟲未治療之對
照組、albendazole 單獨治療、板藍根
單獨治療及albendazole-板藍根混合
治療五組。治療組分別在感染後第5
天、10 天及 15 天，以口胃管投與
albendazole、板藍根及 albendazole-
板藍根混合治療。Albendazole 劑量
為每公斤體重10 毫克，板藍根劑量
為每公斤體重50 毫克，連續投藥 7
天，在第22 天將動物犧牲。而對照
組則灌食生理食鹽水，在犧牲實驗組
動物時也同時犧牲對照組動物做比
較。
五、反轉錄聚合酶鏈反應 (RT-PCR)
RT-PCR方法依照本實驗室的研究
成果(Chen et al., 2004)。簡述如下，抽
取小白鼠CSF cell pellets的RNA，以光
譜分析儀(Spectrophotometer, Model
U-2000, Hitach, Japan)於D260/280測濃
度，將RNA儲存於-70℃備用。First
strand cDNA以市售組裝試劑
SuperScript Reverse Transcriptase
System合成，將得到的cDNA進行聚合
酶鏈反應(PCR)儲存在-20℃。PCR反應
的策略是94℃(1 分 40 秒)；94℃(40
秒)，50℃(1 分)，72℃(2 分)，30 cycles；
72℃(10 分)。引子的設計係參考過去已
發表的研究報告。
六、西方點墨法(Western blotting)
蛋白質的檢測方法依照本實驗室
先前的研究成果(Chen et al., 2004)。簡
述如下，將小白鼠腦部組織置於cell
lysis buffer 中進行均質，此均質液在 4
℃，12,000 g 離心 10 分鐘，取上清液
並進行定量。將萃取出之新鮮蛋白
質，填入SDS 電泳膠片，進行電泳。
電泳結束後，將膠片上之蛋白點轉移
至nitrocellulose membrane。利用
primary antibody (JAK、STAT、
NF-κB、iNOS)及 horse radish
peroxidase (HRP)-conjugated secondary
antibody 進行反應，以 ECL (enhanced
chemiluminescence)檢測蛋白質。
結果
治療對TNF-α 及 IL-1β RNA 的影響
本研究以廣東住血線蟲感染鼷
鼠，誘發寄生蟲性腦膜腦炎，藉由觀
察鼷鼠發炎細胞滲入蜘蛛膜下腔中的
發炎反應與細胞激素TNF-α 及 IL-1β
的關係，結果顯示廣東住血線蟲造成
的嗜伊紅性白血球增多症細胞激素
TNF-α 及 IL-1β 表現會增加 (Fig. 1)。
治療對NF-κB 蛋白的影響
細胞中調控增殖相關的訊息蛋白質
NF-κB 在廣東住血線蟲引起寄生蟲性
腦膜腦炎過程中發生改變，顯示廣東
住血線蟲造成的白血球增多症可經由
NF-κB 訊息分子所誘發。感染廣東住
血線蟲第5 天開始治療的組別，用
banlangen 單獨治療或
albendazole-banlangen 混合治療後，
NF-κB 明顯的增加(P<0.05) (Fig. 2)。
討論
廣東住血線蟲是引起嗜伊紅性腦
膜炎與嗜伊紅性腦膜腦炎的主要原
因。在非適當宿主(例如鼷鼠或人類)
感染此線蟲都伴隨有神經系統的傷
害，此乃蟲體僅在腦部發育成第四或
第五期未成熟幼蟲，無法進一步發育
為成蟲，並在腦部造成機械式及細胞
毒性之傷害引起。根據近年來之研
究，感染廣東住血線蟲後發現鼷鼠腦
部組織有顯著的NF-κB 及 iNOS 大量
表現(Lee et al., 2000)。NF-κB 蛋白活
化表現調節中樞神經系統的發炎反應
(Grilli and Memo, 1997)，已知它媒介活
化免疫及發炎反應的標的基因，包含
cytokines、 chemokines、 MHC class I、
iNOS、 COX-2、 P53 及 IAP(Grilli et al.,
1993; Baldwin, 1996; Wu and Lozano,
1994; Uberti et al., 1998)。其中本研究
室過去的研究證實廣東住血線蟲感染
後訊息傳遞蛋白NF-κB 明顯增加(Lee
et al., 2000; Lan et al., 2004)，因此本研
究將這些蛋白做為治療的指標。
訊息傳遞蛋白JAK 及 STAT 必須
經由各種ligands 的刺激活化，包括細
胞激素、荷爾蒙、生長因子及神經傳
遞物質(neurotransmitters)等，與接受器
結合，接著結合接受器的STAT 被 JAK
磷酸化，隨後從接受器解離，二元體
轉位進入細胞核調控基因的表現。然
而目前並不甚瞭解廣東住血線蟲感染
導致腦部損傷，與JAK 磷酸化及
MEKK1 或下游癌化訊息(downstream
mitogenic signallings)之間的關係。本
研究結果顯示感染第5 天開始治療，
顯示albendazole 與 banlangen 混合治療
的鼷鼠腦組織病癥明顯改善、白血球
數目及訊息傳遞蛋白NF-κB 明顯減
少。因此本研究推測banlangen 治療作
用在NF-κB 路徑，因此改善腦部的發
炎反應。
寄生蟲生活史中有不同的階段
(期)，在生活史的特定階段表現特定的
抗原，産生特異性反應，所以在寄生
蟲感染中，免疫反應在不同的寄生蟲
及不同的感染期是不同的，加上寄生
蟲抗原成分多並經常發生抗原變異，
由此可知，寄生蟲感染誘發宿主産生
免疫反應的機制相當複雜。細胞激素
可做為免疫反應的介質，既參與抗體
媒介的免疫也參與細胞媒介的免疫，
在免疫反應過程中有關鍵作用。本研
究結果顯示廣東住血線蟲感染的鼷鼠
CSF 中白血球顯增加，以 albendazole
單獨治療和albendazole-banlangen 混
合治療的鼷鼠TNF-α 及 IL-1β 明顯減
少。造成鼷鼠CSF 中白血球明顯減少
的可能原因是廣東住血線蟲被驅蟲葯
殺死後不再刺激宿主産生免疫反應，
因此細胞性免疫降低所致。
以albendazole-banlangen 治療對訊
息傳遞蛋白NF-κB 明顯的影響，對於
廣東住血線蟲所引起的寄生蟲性腦膜
炎確實有療效。治療早期療效較佳，
在同樣的治療劑量及感染時間，較早
的治療顯示較佳的結果，這種使用
albendazole-banlangen 混合治療的有效
方法可提供治療寄生蟲性腦膜炎的新
方法。
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Matrix metalloproteinases and diseases
of the CNS. Trends in Neurosciences 21,
75-80.
TNF-α
▬IL-1β
▬GAPDH
▬Fig. 1. Influence of treatment on the mRNA levels of TNF-α and IL-1β.
Angiostrongylus cantonensis-infected mice leads to a significant increase in TNF-α
and IL-1β compared with uninfected control. Treatment by albendazole (ABZ),
banlangen (BAN) or albendazole-banlangen (ABZ-BAN) co-therapy significantly
lowered (*P<0.05) mRNA levels compared with Angiostrongylus
cantonensis-infected mice. GAPDH was used as a loading control.
NF-κB
▬β-Actin ▬
Fig. 2. Influence of treatment on the NF-κB protein levels. Angiostrongylus
cantonensis-infected mice showed a significant increase in the NF-κB protein levels compared with uninfected control. Albendazole (ABZ) alone, banlangen (BAN) alone, or albendazole- banlangen (ABZ+ BAN) co-therapy beginning on day 5 PI
significantly increased the protein levels.
