血管收縮素轉換酶抑制劑與血管收縮素受體阻斷劑 可否在肝硬化患者使用？
許偉帆1 鍾承軒1 彭渝森2 梁程超1
亞東紀念醫院 內科部肝膽胃腸科1 腎臟科2
摘 要
肝硬化導致的肝臟門靜脈高壓是肝硬化主要的併發症 ，而且門脈高壓與肝硬化患者預後 息息相關 。乙型接受體阻斷劑(β-blockers, BB)透過降低心臟輸出量與內臟血流量達到降低門 脈高壓的目的 ，但是約15%的患者使用BB會出現不能耐受的副作用，同時不到40%的患者 可以達到治療目標(肝靜脈壓力梯度小於12 mmHg或從基礎值下降20%)，因此有許多學者尋 找替代的治療 。隨著基礎研究的發展 ，有學者認為腎素-血管收縮素-醛固酮系統是個可能 的治療標的 。雖然不同的臨床研究結果顯示血管收縮素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEi)與血管收縮素受體阻斷劑 (angiotensin receptor blocker, ARB)可能會降 低門脈高壓卻也可能帶來體循環低血壓 、腎功能異常的副作用 。2001年Gonzalez-Abraldes與 Schepke等人的隨機分配臨床研究顯示ARB不能降低或是只有中度地降低門脈高壓，卻有明 顯的體循環低血壓與腎功能異常的副作用 ，一個可能改善肝硬化門脈高壓的希望卻轉變成惡 化肝硬化患者腎功能與血壓的夢魘 。2012年美國肝臟研究協會的臨床指引提到在肝硬化腹水 的患者使用ACEi與ARB可能導致傷害，同時2010年歐洲肝臟研究協會的臨床指引指出不應 該在有(肝硬化)腹水的患者使用這兩類藥物。臨床醫師在肝硬化患者使用ACEi與ARB時須 特別注意患者的血壓與腎功能的變化 。
關鍵詞：血管收縮素轉換酶抑制劑(Angiotensin converting enzyme inhibitor) 血管收縮素受體阻斷劑(Angiotensin receptor blocker)
肝硬化(Liver cirrhosis)
門脈高壓(Portal hypertension)
前 言
肝 臟 門 脈 高 壓(portal hypertension)是 肝 硬 化主要的併發症 ，同時與患者的預後相關1。 門脈高壓會導致胃或食道靜脈曲張出血(gastro- esophageal variceal bleeding)、肝腦病變(hepatic
encephalopathy)、 腹 水、 與 肝 腎 症 候 群(hepa- torenal syndrome)。理想上，控制門脈高壓的藥 物應該是口服 、安全 、便宜 、在高比率患者達 到療效 、同時患者有高的順從性(compliance)。
很可惜的 ，目前並沒有治療可以達到這個目標 。
聯絡人：梁程超 通訊處：220 新北市板橋區南雅南路 2 段 21 號 亞東紀念醫院內科部肝膽胃腸科
乙 型 接 受 體 阻 斷 劑 (Non-selective β-blockers, BB)
非選擇性BB藉由降低內臟血流量(splanch- nic blood flow)與心臟輸出量達到降低門脈高 壓的目的2，若能達到肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG) 小於12 mmHg 或是從基礎值下降20%的目標，就能預防靜脈 曲 張 出 血3,4， 著 名 的 肝 臟 門 脈 高 壓Baveno專 家共識第五版(Baveno V)也建議使用非選擇性 BB預防胃或食道靜脈曲張的初次出血或再度出 血5；有文獻指出具有甲型與乙型腎上腺受體阻 斷力的carvedilol也能達到預防靜脈曲張初次出 血的效果6,7，甚至降低門脈高壓與預防初次出 血的效果比傳統propranolol好7。但是約有15%
的患者使用BB會出現不能耐受的副作用，同時 只有不到40%的患者可以達到上述的治療目標 (HVPG < 12 mmHg或從基礎值下降20%)8。 因 此 ，替代藥物的尋找是個重要的課題 。
腎素-血管收縮素-醛固酮系統 (Renin- angiotensin-aldosterone system, RAAS) 與肝硬化
在肝硬化患者因為週邊血管擴張 、體循環 低血壓 、與腎臟灌流量下降等因素往往會導致 RAAS活化，同時有研究指出血漿中腎素的活 性上升與HVPG的上升成正比9。在動物實驗使 用第二型血管收縮素(angiotensin II, A-II)會導致 肝臟門脈壓力的上升10，另一個動物實驗也顯示 肝臟纖維化區域的第一型A-II受體增加11，也有 研究指出A-II會刺激肝臟星狀細胞(stellate cell) 收縮 ，進一步加重門脈高壓12；相反的 ，有學 者利用門脈高壓的動物模型 ，證實第一型A-II 受體的減少與內臟血流量增加有關13，而內臟 血流量的增加是肝腎症候群的因素之一 。雖然 有學者認為A-II在門脈高壓扮演重要角色14， 但 使 用 血 管 收 縮 素 轉 換 酶 抑 制 劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEi)與血管收縮素 受體阻斷劑(angiotensin receptor blocker, ARB)而 導致體循環血壓(mean arterial pressure, MAP)的 下降程度 、減少門脈高壓的能力 ，甚至是否影
響腎臟功能仍待臨床研究的驗證 。
血管收縮素轉換酶抑制劑與血管收 縮素受體阻斷劑在肝硬化的應用
早 在1981年，Arroyo等 人15對14位 有 肝 硬化腹水的受試者使用靜脈注射的saralasin ， 一種部分競爭型ARB，發現雖然能降低肝靜脈 楔 壓(wedge hepatic venous pressure ，代表肝臟 血 竇[sinusoidal]壓) ，卻也造成MAP顯著地下 降 。後續有多名學者研究在有肝硬化腹水的受
試者16-19，使用單一劑量口服或是靜脈注射的
captopril (12.5 mg至150 mg)、 口 服 的enalapril (10 mg)對於腎功能和MAP的影響，這四篇研 究 除 了enalapril外，captopril會 降 低 腎 絲 球 過 濾率(glomerular filtration rate, GFR) ，同時減少 尿 量 、 尿 鈉 排 泄 量 與 降 低MAP；在2000年，
Girgrah等人20使用單一劑量口服的losartan (7.5 mg)在不影響GFR及MAP的情況下達到增加尿 鈉排泄(從每天154 mmol增加到202 mmol)，但 值得注意的是：此研究的受試者有肝硬化但沒 有腹水 。姑且不論ACEi/ARB可能會降低使用 者的GFR與MAP的副作用，單一劑量的藥物只 能告訴我們藥物對於研究目標的影響 ，在臨床 使用上仍有一段距離 。
1983 年 開 始 有 文 獻 探 討 多 劑 量 的 ACEi/
ARB 對於腎功能與 HVPG 的影響，有三篇文 獻21-23提出captopril (12.5 mg 至 75 mg 使用 10 到21 天 ) 能夠提高尿鈉排泄並增加尿量，但是 Wood 等人24在四位有肝硬化腹水的受試者使用 captopril (18.75 mg 至 37.5 mg) 卻導致尿鈉排泄 減少、GFR 與 MAP 下降。而唯一的隨機分配臨 床試驗是Tsai 等人25在50 位肝硬化受試者比較 captopril ( 每天 18.75 mg) 與安慰劑治療 14 天後 對於門脈壓力與腎功能的影響，其結果說明低 劑量的captopril 對於尿量、GFR 沒有影響，雖 然能有提高尿鈉排泄的傾向，但沒有達到統計 學的意義(20 ± 5 mmol/day 提高到 26 ± 6 mmol/
day, p > 0.05)，同時低劑量的 captopril 不會降低 HVPG 與 MAP。Svoboda 等人26則在12 位食道 靜脈曲張接受過硬化治療(sclerotherapy) 的患者 使用enalapril (20 mg) 三個月，對照 13 位只接
受食道靜脈曲張硬化治療的患者，其結果顯示 enalapril 能夠顯著的下降 HVPG，同時 MAP 與 肝功能沒有明顯的改變。
ACEi/ARB在肝硬化門脈高壓的臨床研究 因Schneider等人的結果達到一個高峰27。這個 研究將病人分成兩部分 ，第一部分是重度門脈 高壓(HVPG ≥ 20 mmHg)：有30位肝硬化受試 者除了原本藥物治療外 ，額外服用losartan (25 mg)八週，另外15位接受原本肝硬化的治療；
第二部分則是中度門脈高壓(HVPG介於12-20 mmHg)：15位肝硬化受試者一樣在原本治療基 礎上額外服用losartan (25 mg)八週，對照組則 是10位肝硬化受試者接受原本的治療(表一)。
Schneider等 人 的 結 果 顯 示 在losartan治 療 一 週 後重度門脈高壓的受試者能夠明顯降低HVPG (24.8 ± 3.6 mmHg降至13.1 ± 4.1 mmHg，-46.8%
± 15.5%) ， 在 中 度 門 脈 高 壓 的 受 試 者 也 有 明 顯 的 效 果(17.9 ± 1.4 mmHg降 至10.0 ± 2.7 mmHg ，-44.1% ± 14.7%) ，同時losartan只有降
低MAP約3 mmHg且不影響腎功能。
一 個 天 堂 的 獲 得 與 失 去 (Paradise Gained and Paradise Lost)
28雖然Schneider等人的研究顯示losartan能降 低高達46.8%的門脈高壓，同時降低MAP的幅 度有限27，而後面這個結果讓其他學者質疑29,30； 此 外 ， 這 個 研 究 的 設 計 沒 有 隨 機(randomized) 與單盲或雙盲(blinded)。後續兩篇設計良好的 臨床試驗卻與Schneider等人的研究結果相反；
Gonzalez-Abraldes等人31以中位數50 mg losartan (起始劑量6.25 mg，若收縮壓大於90 mmHg則 每 三 天 增 加 劑 量 至 最 高50 mg) ，每天服用一 次(qd)為實驗組(n = 23)；每天中位數劑量50 mg propranolol (起始劑量20 mg，每天服用兩次 [bid]，若心律大於55 bpm與收縮壓大於90 mmHg 則每三天增加劑量至最高160 mg)為對照組(n = 14)，經過隨機分配與六週的治療後顯示losartan 不 能 降 低HVPG (-2% ± 12%)卻明顯降低MAP
表一：血管收縮素轉換酶抑制劑對於肝硬化受試者肝臟門脈壓力 、體循環血壓 、與腎功能影響
研究 受試者數 藥物 (mg) 前HVPG
Mean (SD) 後HVPG
Mean (SD) MAP (mmHg)
Mean (SD) 腎功能b
Mean (SD) 介入期
Schneider27
30(HVPG ≥ 20 mmHg) Losartan 25 24.8 (3.6) 13.1 (4.1)* 前89.1 (6.8)
後86.0 (7.8)* 前0.72 (0.24)
後0.78 (0.22) 1週 15(HVPG ≥ 20 mmHg) Placebo 23.9 (4.1) 23.1 (4.2) 前88.3 (5.5)
後88.6 (4.5) 前0.74 (0.26) 後0.75 (0.19) 15(HVPG 12~20 mmHg) Losartan 25 17.9 (1.4) 10.0 (2.7)* 前90.9 (5.5)
後87.4 (4.6)* 前0.73 (0.23) 後0.73 (0.20) 10(HVPG 12~20 mmHg) Placebo 17.7 (1.3) 16.9 (1.5) 前91.3 (6.7)
後91.7 (4.5) 前0.73 (0.21) 後0.73 (0.18)
Gonzalez- Abraldes31
23 Losartan 50
(中位數) 19.1 (3.8) 18.6 (3.5) 前84 (8)
後77 (9)* Child A (n= 11):
NAChild B (n= 12) 前108 (18) 後88 (26)*
6週
14 Propranolol 50
(中位數) 19.5 (3.4) 17.6 (3.8)* 前87 (14)
後84 (13) NA
Schepke32
13 Irbesartan 150 18.0 (1.1) 15.4 (1.2) 前85.6 (4.0)
後80.1 (3.8)a 前119.4 (13.2)
後87.6 (11.5)* 1週 18 Placebo 18.3 (0.9) 18.2 (0.9) 前80.7 (2.1)
後84.9 (2.8) 前76.4 (7.3) 後85.6 (8.2)
HVPG：肝靜脈壓力梯度；MAP：體循環血壓；SD：標準差；NA：沒有表列或沒有統計學上意義；前/後：指介入前後。
*：p < 0.05；a：p = 0.06；b：除Schneider研究屬於Creatinine，其餘兩者是腎絲球過濾率。
(-8% ± 10%, p = 0.001)；相反的，propranolol能 降低 HVPG (-10% ± 11%, p = 0.003) 卻對 MAP 沒 有 明 顯 的 影 響(2.5% ± 10%) ， 更 重 要 的 是 losartan會降低中重度肝硬化患者(Child-Pugh B 或C)的GFR (表一)。Schepke等人32以每天150 mg的irbesartan為實驗組(n = 18)，安慰劑為對照 組(n = 18)，經過隨機分配與一週的治療後顯示 irbesartan能夠降低HVPG (12.2% ± 6.6%, p < 0.05) 與MAP (5.3% ± 4.0%, p = 0.006)，同時在irbesar- tan組有4位患者(22%)因為低血壓與腎功能損傷 退出臨床試驗 ，因為irbesartan有下降HVPG卻 有低血壓與腎功能傷害的副作用(表一)，此篇 文獻的作者建議不要在中重度的肝硬化患者使 用irbesartan。也因為這兩篇文獻的結果，美國 肝病研究協會(American Association for the Study of Liver Disease, AASLD) 前 秘 書 Dr. Sanyal 以
「 一 個 天 堂 的 獲 得 與 失 去(Paradise Gained and Paradise Lost)」為標題，建議ARB不應該常規 地使用在肝硬化患者身上28。
後 續 的 零 星 研 究 ， 如：上 述Schepke等人 後 續 的 研 究33使 用irbesartan (起 始 劑 量75mg qd，若無副作用則往上調整至最高300mg)加上 propranolol與單用propranolol (20mg bid)比較，
治療八週之後顯示在propranolol的基礎上增加 irbesartan並 不 會 額 外 下 降HVPG；Debernardi- Venon等 人34的 研 究 說 明 在 早 中 期 肝 硬 化
(Child-Pugh score ≤ 8)的受試者使用candesartan (8mg qd)相較於沒有使用藥物的受試者能有意義 下 降HVPG (-8.4% ± 2.4% vs +5.6% ± 2.9%, p = 0.04)，但下降HVPG的平均值只有1.3 mmHg，
卻降低了MAP約10 mmHg。後續ARB在肝臟門 脈高壓的研究多建議使用在輕度肝硬化(Child- Pugh A)、預防肝硬化門脈高壓的產生、或是改 善肝臟纖維化34-37。甚至有學者 ，如Dr. Sanyal 等人 ，因為ARB會導致肝硬化患者MAP下降與 腎功能異常的副作用 ，建議ARB不應該常規地 在肝硬化患者使用 。
ACEi/ARB 與 BB 比較 ( 表二 )
除了上述 Gonzalez-Abraldes 等人31的研究 說明 losartan 降低門脈高壓效果不如 propranolol 之外，De 等人38的研究顯示，losartan (25mg qd) 相較於 propranolol (40mg bid) 有較高比例 (78.94%vs. 45%) 的受試者降低 HPVG，但降 低的 HVPG 沒有達到統計學上的意義 (19.1 ± 3.8 mmHg 降至 18.6 ± 3.5 mmHg, p > 0.05)。而 Baik 等人39 的研究指出 propranolol (20mg bid) 下 降HVPG 的能力 (-28.5% ± 4.1%) 優於 captopril (25 mg 至 75 mg qd，-3.0% ± 9.3%)。至 於 Castano 等人40的研究顯示 losartan (25 mg qd) 與propranolol (每天 20 mg 往上調整至心律 <55 bpm 或下降 25%) 皆能有效下降HVPG (losartan:
表二：血管收縮素轉換酶抑制劑與血管收縮素受體阻斷劑和乙型接受體阻斷劑的比較
研究 ACEi/ARB HVPG變化
平均值(標準差) BB HVPG變化
平均值(標準差) WMD 95% CI
(偏好BB為正數) 介入期 Gonzalez-
Abraldes31 Losartan 50 mg
(中位數) (n = 23) -0.48 (2.35) Propranolol 50mg
(中位數) (n = 14) -1.90 (2.01) 1.42 [-0.01, 2.85] 6週 De38 Losartan 25mg
(n = 19) -5.00 (4.45) Propranolol 40mg bid
(n = 20) -3.2 (4.80) -1.80 [-4.70, 1.10] 2週 Baik39 Captopril 25 - 75mg
(n = 29) -1.70 (6.80) Propranolol 20mg bid
(n = 29) -5.2 (5.00) 3.50 [0.43, 6.57] 12週 Castano40 Losartan 25mg
(n = 17) -3.80 (4.32) Propranolol 20mg/day
往上調整 (n = 10) -4.30 (6.90) 0.50 [-4.24, 5.24] 12週
全部 N = 88 N = 73 0.99 [-1.04, 3.02]
ACEi/ARB：血管收縮素轉換酶抑制劑與血管收縮素受體阻斷劑；BB：乙型接受體阻斷劑；HVPG：肝靜脈壓力梯度；
WMD：加權平均差異；CI：信賴區間。
*本表格加權平均差異摘錄自Tandon等人臨床研究30，並在Jaime Bosch教授允許下引用。
15.6 ± 4.2 mmHg 降至 11.8 ± 3.5 mmHg；
propranolol: 16.4 ± 4.1 mmHg 降至13.1 ± 3.6 mmHg)。上述四個臨床研究的加權平均差異 (weighted mean difference) 沒有統計學上的差異 (95% 信賴區間 [95% CI]，-1.04至 +3.02)。最 後，Tandon 等人30 利用 Gonzalez-Abraldes31、 Baik39、Castano40 等人臨床研究中個別受試者資 料重新統計分析(圖一)，顯示 BB (-22%，95%
CI：-29% 至 -15%) 相較於 ACEi/ARB (-7%，
95% CI：-16% 至 +2%) 更能夠降低 HVPG；次 族群分析顯示，losartan 在輕度肝硬化受試者 (-17%，95% CI：-28% 至 -6%) 較中重度肝硬 化患者 (3%，95% CI：-11% 至 16%) 更能降低 HVPG (p = 0.002)；至於在輕度肝硬化患者，BB (-21%，95% CI：-32% 至 -9%) 與 ACEi/ARB 的 降門脈高壓效果相似 (p = 0.64)。
結 語
2012年AASLD的臨床指引建議避免在肝 硬化有腹水的患者使用ACEi或ARB41，而2010
年 歐 洲 肝 臟 研 究 協 會(European Association for the Study of the Liver)的臨床指引也不建議有(肝 硬化)腹水的患者使用ACEi/ARB42，因為這些 藥物可能導致有肝硬化腹水的患者體循環低血 壓41，更可能造成後續的腎功能惡化31。
雖 然 目 前 的 文 獻 已 經 告 訴 我 們 不 能 使 用 ACEi或ARB來治療肝硬化門脈高壓，同時在有 肝硬化腹水的患者或中重度的肝硬化患者避免 使用ACEi/ARB ，卻仍有更多的臨床狀況尚待 解決 ，例如：ACEi/ARB是否可以用來治療同 時有糖尿病與肝硬化的患者？可惜 ，目前第七 版的美國預防 、檢測 、評估與治療高血壓全國 聯合委員(The seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood pressure, JNC 7)並沒 有針對肝硬化患者的高血壓治療提出建議 ，最 近JNC 8成員所提出的2014年高血壓指引43也 同樣沒針對肝硬化患者提出建議 。雖然仍有許 多臨床上的問題尚待後續的研究解決 ，但臨床 醫師在肝硬化患者使用ACEi或ARB時仍須謹慎 小心 ，並注意患者MAP與腎功能的變化。
致 謝
感謝Jaime Bosch教授及其團隊在此領域的 貢獻30，並在Jaime Bosch教授的允許下摘錄該 文獻部分統計數據及圖表資料 。
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或血管收縮素受體阻斷劑(ARB) 與乙型接受體阻 斷劑(BB)對肝硬化病人影響。圖中將輕度肝硬化 (Child-Pugh A) 與中重度肝硬化 (Child-Pugh B 與 C) 分成兩組 ，並以百分比表示 。在輕度肝硬化患 者 ，ACEi/ARB 與 BB 降低門脈高壓的效果相似 (-17% 與 -21%, p = 0.64)； 此 外 ，ACEi/ARB 降 低門脈高壓的效果在輕度肝硬化患者較中重度肝 硬化患者顯著 (p = 0.02)。
* 本 圖 片 摘 錄 自 Tandon 等 人 臨 床 研 究30， 並 在 Jaime Bosch 教授允許下引用 。
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Clinical Use of Angiotensin Converting Enzyme and Angiotensin Receptor Blocker in Patients
with Liver Cirrhosis
Wei-Fan Hsu1, Chen-Shuan Chung 1, Yu-Sen Peng2, and Cheng-Chao Liang1
Division of Gastroenterology and Hepatology
1, Division of Nephrology
2, Department of Internal Medicine, Far Eastern Memorial Hospital
Portal hypertension is a major complication of liver cirrhosis and is associated with increased mortality. Beta- blocker can reduce portal pressure by lowering cardic output and splanchnic blood flow. However, about 15% of patients are unable to tolerate beta-blocker and less than 40% of patients can achieve an optiaml response (hepatic venous pressure gradient less than 12 mmHg or more than 20% decreased from baseline). Therefore, many resear- chers try to find an alternative treatment. Renin-angiotension -aldosterone may be an alternative therapuetic target in patients with liver cirrhosis. Although different clinical trials showed angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEi) and angiotensin receptor blockers (ARB) may decrease portal pressure, these two kinds of medications may worse systemic blood pressure and renal function. In 2001, randomized controlled trials from Gonzalez-Abraldes et al. and Schepke et al. showed ARBs has no or moderately decrease in portal pressure with adverse effects of arterial hypotension and renal impairment. As Dr. Sanayl comments in the article “Angiotensin Receptor Blockade and Portal Hypertension: Paradise Gained and Paradise Lost.” suggested ARBs should not be used in routine clinical practice in patients with liver cirrhosis. Guildlines of American Association for the Study of Liver Disease mentioned that “use of ACEi and ARB in patients with liver cirrhosis and ascites may be harmfaul. ” Guildlines of European Association for the Study of the Live pointed “ they (ACEi and ARB) should generally not be used in patients with ascites.” Doctors should use ACEi and ARB carefully in patients with liver cirrhosis and monitor blood pressure and renal function, especially in patient with liver cirrhosis and ascites or advanced cirrhosis. (J Intern Med Taiwan 2014; 25: 94-100)
