1高雄醫學大學附設醫院內科部 2老年醫學科 3一般醫學內科 4胸腔內科
5高雄醫學大學附設醫院護理部
摘 要
肌少症 (Sarcopenia) 被視為老年症候群的表現之一，也常見於老年慢性阻塞性肺病 (Chronic obstructive pulmonary disease) 族群，兩種疾病相互間有一些共同的機轉，但複雜的臨 床表現應給予多面向的評估，才能進一步進行預防和治療，以避免不良預後的發生。雖然相 關領域從近年來的文獻發表可見有顯著的進展，但國內外的證據依然有分歧之處，因此希望 藉由這篇綜論來讓我們能更深入了解老年慢性阻塞性肺病族群肌少症的現況。
關鍵詞：肌少症(Sarcopenia)
慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease) 老年族群(Older adults)
前 言
到目前為止，不少研究都發現，人體在老 化過程中，從影響基因到肌肉細胞代謝，最終 造成肌肉蛋白合成的減少，導致組織層級的肌 纖維減少，進展到整個生物體的肌力與質量的 減弱。再加上次發性疾病以及相關危險因子 ( 如 久坐不動和營養不足等因素 ) 的影響，可能造成 包括功能的衰退如失用至依賴的重大改變，甚 至導致死亡1( 圖一 )。
在 2010 年， 歐 洲 共 識 (European Working Group on Sarcopenia in Older People， 簡 稱 EWGSOP)2。提出廣義定義：肌少症是一種老年 症候群，為全面性逐漸的骨骼肌量的流失，以 及肌肉功能 ( 肌力與生理機能表現 ) 的下降，以 至於產生一些不良的結果；另外，2014 年的亞 洲共識 (Asian Working Group for Sarcopenia)3，
也認為肌少症是老化過程相關的肌肉量減少以 及功能降低的表現，其肌肉量建議的臨界值男 性為 7.0 kg/m2，女性為 5.7 kg/m2。不過最近美 國國立衛生研究院基金會 (FNIH)4 提出將四肢肌 肉量除以身體質量指數 (BMI) 作為肌肉量的操 作型定義，而非前者所使用的四肢肌肉量除以 身高的平方，不難看出，各領域學者對於肌少 症的診斷仍有不同的解讀，也因為對統一定義 的努力以及測量的工具的進步，使得最近幾年 肌少症的研究蓬勃發展。
大部份針對亞洲族群的研究顯示，肌少症 的盛行率低於白人族群，有研究發現在近郊區的 老年華人根據亞洲共識的診斷標準，其盛行率男 性為 6.4%，而女性為 11.5% 5。同時，在郊區的 老年華人的肌少症會高於市區的居民 (13.1% vs.
9.8%)6。而在台灣的研究根據歐洲共識的標準，
居住在台中市區大於 65 歲的居民肌少症約佔
聯絡人：黃明賢 通訊處：807 高雄市三民區自由一路 100 號 高雄醫學大學附設醫院內科部
14.4%7，不乏看出因地區、年齡、種族、性別以 及診斷標準的不同，會有不同的結果。
慢性阻塞性肺病因有害微粒或氣體對於肺 臟及呼吸道，產生慢性發炎反應，最後導致漸 進性呼氣氣流受阻 (airflow limitation)，常常是 不可逆的表現，在世界衛生組織及其他文獻報 導8， 指 出 於 西 元 2012 年 仍 占 總 死 亡 為 第 四 位， 而 民 國 103 年 年 壽 損 失 年 數 (global years of life loss) 也高居第 12 位。隨著老化族群的增 加，以及持續危險因子的暴露，不但造成共病 症的增加 ( 如糖尿病、高血壓與心血管疾病 )，
也會造成呼吸功能以及生活品質下降，危害國 民健康進而導致死亡，增加國家經濟與社會的 負擔甚鉅9。而根據西元 2014 年衛生福利部統 計結果，慢性阻塞性肺病被包含在十大死因第 七位慢性下呼吸道疾病，死亡年齡中位數高於 全國之平均值 76 歲，並造成 70 歲以下國人 11 年的生命年數損失，可見此疾病對老年族群健 康之危害，不可不注意10。對肌少症而言，造 成的原因除了原發性的老化外，還包含與活動 度、疾病以及營養相關的次發性病因2。而在 疾病導致的肌少症中，慢性阻塞性肺病在老年 族群更為常見，不但能造成肌肉質量及功能減 少，更嚴重還能導致厭食、虛弱及淨體重下降 等等更嚴重代謝失衡問題，最後造成失能。鑒
於肌少症為高齡化社會新興重要議題，且肌少 症所引發年長者的失能，會帶來醫療費用支出 的負擔加重，若能進一步了解兩者之間相互影 響的關係，除了及早發現外，亦期望能導入有 效的治療。
肌少症與慢性阻塞性肺病的關係
一、年紀對骨骼肌的影響
老年病人因常合併多種慢性疾病，皆有可 能直接導致肌肉耗損，故肌少症可能因為多種 原因造成，而各種因子所佔的比重因人而異。
近年來對於肌少症的複雜機轉的認識，除了年 紀相關的病因外，還包括賀爾蒙的改變 ( 如男性 激素與生長激素的減少 )、胰島素抗性等疾病問 題以及不良生活的危險因子 ( 如靜止不動與營養 失衡 )11。
肌肉量在三十歲左右到達高峰之後隨著年 紀增加而逐年下降，且超過 60 歲以後下降速 度加快，甚至肌力的減弱的變化更大。另外，
肌肉品質也隨年紀而逐漸改變，會產生 Type II 肌纖維的喪失和萎縮 ( 相對保留 Type I 的肌纖 維 )。其中 Type I 肌纖維以有氧呼吸反應為主且 收縮速度慢，可能跟應付大多數的日常生活運 動與保留肌耐力相關，而肌肉內脂肪組織的增 加亦阻礙了肌肉功能的正常發揮12。從代謝的觀 圖一：影響肌少症主要因素及相關介入策略。
基因表現的改變，粒線體的功能障礙扮演著一 個重要的角色14。
二、慢性阻塞性肺病對骨骼肌的影響
在慢性阻塞性肺病病人身上也可見到肌肉 蛋白質合成減少與身體蛋白質週轉率增加，日 常身體活動也會增加耗氧量以及增加熱量的需 求，急性惡化時更導致攝食的減少，嚴重時甚 至產生惡病質。但不像其他急性疾病造成肌肉 質量的快速下降 ，慢性阻塞性肺病是以較慢的 速度來表現，相較之下以更緩慢程度的肌肉量 減少則發生在以老化過程為主的肌少症上15。所 以慢性阻塞性肺病的病人發現有骨骼肌消瘦的 情況時，抑制細胞週期及細胞生長的基因可見 過度表現，而有關肌肉形成或能量產生的基因 之表現則被抑制，顯示出現過早老化的現象16。 有研究發現，同時合併肌少症的慢性阻塞性肺 病病人，Type I 肌纖維的比例與大小均出現減少 的情況，代表其肌肉品質的下降17。
三、慢性阻塞性肺病合併肌少症的機轉
（一）體能活動下降及營養攝取不足：
隨著老化肌耐力的下降會影響日常重複性 運動，而平衡和行動能力下降影響心理以及減 少日常體能活動，加上關節活動度減少增加跌 倒、受傷的風險，亦會影響老年族群的活動。
其它還有心臟最大心律、最大攝氧量以及呼吸 肌肌力的下降，加上肺泡流失以及氣體交換能 力下降，導致心肺做功增加，最終造成體能活 動的下降。另外，長時間臥床休息與久坐不動 的生活型態，也會惡化肌少症18。另外有研究指 出，慢性阻塞性肺病病人低下的骨骼肌粒線體 氧化能力，可反映出運動耐力的下降，體能活 動的下降相較於疾病本身的嚴重度，反而是主 要造成的原因19。另一方面，營養攝取 ( 總熱量 以及蛋白量 ) 不足的原因可能是因為進食困難、
減少，造成除脂體重下降，亦與生理的表現能 力 ( 如六分鐘行走測試 ) 下降有關21。
（二）全身性的發炎反應與過強的氧化壓力 全身性的持續發炎反應是造成肌少症的原 因之一，慢性阻塞性肺病本身會引起全身性的 發炎反應，其中血清細胞激素 IL-6 和 TNF-α 的 濃度被證實與運動耐力有相關22，釋放的細胞 激素也能藉由如 NF-κB 途徑的活化造成骨骼肌 的 耗 損18， 且 泛 素 - 蛋 白 酶 體 系 統 (Ubiquitin- proteasome system) 被視為負責慢性阻塞性肺病 肌肉蛋白的主要角色。此外，氧化還原信息傳 導 途 徑 (redox-signaling pathways) 也 被 視 為 參 與調控慢性阻塞性肺病肌肉蛋白的分解，亦即 骨骼肌流失能可能跟過強的氧化壓力 (oxidative stress)，包括活性氧物質 (reactive oxygen species, ROS) 的增加及抗氧化能力 (antioxidant capacity) 的下降有關。
（三）缺氧
有研究發現低血氧的慢性阻塞性肺病病人 的骨骼肌較健康的對照組，其肌肉生長抑制素 (Myostatin) 有增加的情況，表示肌肉生長抑制素 的向上調節會影響肌肉耗損的過程23。
介入的策略與藥物治療之進展
一、營養介入 (Nutritional Intervention)
充 足 營 養 是 合 成 肌 肉 蛋 白 刺 激 之 一，
透 過 增 加 高 品 質 蛋 白 質 的 攝 取 ( 如 乳 清 蛋 白 Whey protein)，可以使老化的肌肉同時達到蛋 白 質 合 成 的 增 加 與 分 解 的 減 少 之 目 的。 根 據 RDA(recommended dietary allowance) 建議蛋白攝 取量 0.8 g/kg/d，但有證據顯示此建議劑量仍為 不足，而補充更高量的蛋白 (1.2-1.5g/kg/d) 在老 年族群對肌少症的預防是有幫助的24。另外，
胺基酸的來源和組成，以及消化吸收機制在老 年人亦是決定蛋白合成的重要因素，而足量的 必需胺基酸給予才能促進有效的蛋白合成 ( 如
白胺酸 Leucine)12。雖有研究指出給予穩定的慢 性阻塞性肺病病人單純的營養補充，可以改善 其生理機能的表現25。還有一雙盲隨機試驗指 出，醣類的補充在 COPD 病人部份族群 (BMI>
19 kg/m2)，可以減少復健能量耗損造成的體重 下降，適當補充 ( 每日 570 大卡，醣類佔 60%，
約 64g, 一天分三次給予 )，可更進一步改善身體 運動表現26，但仍需要更多長期的研究來證實 這些介入在肌少症病人身上是有效的。另外，
維生素 D (Vitamin D) 在骨骼以及肌肉生理扮 演重要角色，其缺乏在老年人會導致肌肉的無 力，不僅有研究指出維生素 D 的缺乏和肌少症 有關27，同時亦發現和罹患慢性阻塞性肺病的風 險相關28。而國健署國人膳食營養素國人攝取量 (Dietary Reference intakes) 建議老年族群 (50-70 歲，> 70 歲 ) 每天補充 Vit D (10ug/ day，約 400 IU， 但 不 可 超 過 最 大 劑 量 50ug/ day， 約 2000 IU) 已足夠，然而改善 25(OH)D 血清濃度似乎無 法增加肌肉肌肉質量29，在慢性阻塞性肺病病人 上，並沒有看見對應的生理表現28。
二、 體 能 活 動 與 運 動 (Physical Activity and Exercise)
對 慢 性 阻 塞 性 肺 病 病 人 而 言， 持 續 的 減 少活動度會造成運動耐受度的惡化與肌肉的流 失31。有四大類適合老年人的運動，包括有氧運 動 ( 如有節律的走路運動為最大耐用性 60-80%
強度32,33)、漸進式阻抗運動 ( 如重量訓練及彈
性帶 )、伸展運動 ( 如瑜珈 ) 和平衡感訓練 ( 如 以腳尖或腳跟行走 )，其中漸進式阻抗運動被認 為是可以有效改善老年人生理機能的表現12。但 相對於年輕族群，老年族群常常是處於長期不 良活動，或是身體機能受限不方便運動，以及 有慢性疾病影響運動能力等的情況，所以在考 量運動處方同時，運動強度和運動時間須適當 調整，以加強個人的耐受程度以及運動意願。較 新研究也看到，活動時氧氣的補充 (ambulatory oxygen supplyment)，如低流速 (2 L/min) 短暫給 予 (2-6 小時 )，可以改善 COPD 病人運動時或是 生活作息相關低血氧 (SpO2 小於 90% 或是下降 4%) 所引起的症狀 ( 喘，疲累 )34，且能夠改善
高強度活動的耐受性35，但是否能改善運動能力 (6 分鐘行走距離 ) 及死亡率，則需要更多的證 據。
三、未來藥物治療的發展 (Drug Therapy) 由於肌少症本身缺乏一致性的臨床診斷標 準，加上其相關特徵的複雜性，目前很少的藥 物被發展出來針對它作專一性的治療。以下我 們介紹其中三種作用標的是應用在慢性阻塞性 肺病病人的藥物：
（一）Ghrelin受器
給予有惡病質 (Cachexia) 的慢性阻塞性肺病 病人注射 Ghrelin，雖然治療後可以改善六分鐘 行走測試的距離，但是生理表現與對照組比較 並無顯著差異36。
（二）肌肉生長抑制素與激活素 (Activin) 阻抗劑 慢性阻塞性肺病病人的血清肌肉生長抑制 素濃度會較對照組為高，同時在男性與骨骼肌 肌肉量成反比37。Bimagrumab (BYM338) 是人 類的單株抗體，亦被使用在有肌少症且未罹患 失智症的老年慢性阻塞性肺病病人身上，其臨 床試驗結果尚未被發表38。
（三）男性賀爾蒙 (Androgen) 的補充
雖然睪酮素 (Testesterone) 在慢性阻塞性肺 病病人的血清濃度較健康者為低，是否用來治 療其肌少症，就長期的效益與風險的評估，仍 然沒有充足的證據可作一結論39。
結 論
肌少症並不是老化應出現的臨床表現，而 是在眾多因素 ( 包括身體、心理及環境 ) 下導 致系統失調的結果。由於現今已是老年人口倍 增的時代，正因肌少症所帶來的負面影響，加 上若患有慢性阻塞性肺病，相對上其它慢性疾 病如糖尿病、高血壓與心血管疾病的風險亦增 加，導致住院率以及死亡率的上升，儼然成為 老年醫學的熱門議題。但目前對於慢性阻塞性 肺病的肌少症病人治療 ( 包括營養、運動與藥 物 ) 的研究，雖然有一些令人振奮的發現，仍然 存在有來自各種層面的挑戰，還需要更多標準 化的長期研究來證實。
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Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Sarcopenia
Tzu-Chieh Lin1, Kuan-Yuan Wang1,2, Yung-Yun Chang1,3, Tsung-Jung Yu5, and Ming-Shyan Huang1,2,4
1Department of Internal Medicine, 2Division of Geriatrics and Gerontology,
3Division of General Internal Medicine, 4Chest Medicine,
5Department of Nursing, Kaohsiung Medical University Hospital, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung
Sarcopenia can be viewed as a common condition among the geriatric syndrome and occurs in older patients with chronic obstructive pulmonary disease. The complex clinical manifestations remind us of the importance of multidisciplinary evaluation, regarding both prevention and treatment, as to eventually avoidance of adverse prognosis. However, recent clinical evidences still show certain level of divergence and current guidelines could not give us precise recommendation. As the result, we try to add newer insight including more evidence-based results and local reports from Taiwan. We do expect to know more about sarcopenia and its developing interventions and treatments in chronic obstructive pulmonary disease patients. (J Intern Med Taiwan 2016; 27: 233-238)
