肥胖與腎臟病
黃俊祺1 洪啟智1 黃尚志1,2 陳鴻鈞1,2
1高雄醫學大學附設中和紀念醫院 腎臟內科
2高雄醫學大學醫學院 腎臟照護學系內科學
摘 要
肥胖是引起高血壓、高血糖和高血脂的重要危險因子，肥胖所佔人口的比例逐年攀 高，是目前全世界都需面對的一大問題。眾多研究指出，肥胖會增加發生慢性腎臟病和末期 腎臟病的風險，也有愈來愈多的證據支持單就肥胖本身即可引起或加速腎功能的惡化。探 索肥胖和腎臟傷害的關聯與機轉，一直是研究的熱門題目。本篇回顧近年文獻，就肥胖與 慢性腎臟病之流行病學、肥胖導致腎臟傷害可能之機轉，和未來治療方向的相關研究做一 整理。
關鍵詞：肥胖(Obesity)
腎臟病(Kidney disease)
前言
肥胖，是當今全世界所必須面對的重大課 題。隨著社會現代化、日漸普遍的西式飲食，
在許多已開發和開發中國家可見到過重、肥胖 與 病 態 肥 胖 所 佔 總 人 口 的 比 例 逐 年地 節 節 攀 高，而在台灣也不例外1。那我們該如何定義肥 胖呢？雖然世界衛生組織(WHO) 對肥胖的定義 為身體質量指數(body mass index, BMI) 大於30 kg/m2，但對亞洲族群來說切點應做下修2。行政 院衛生署對國人肥胖的定義如下：正常(18.5 ≤ BMI < 24 kg/m2)，過重 (24 ≤ BMI < 27 kg/m2)，
肥胖(BMI ≥ 27 kg/m2)。依此定義，在2002年的 一份全國性抽樣研究顯示，於5,936位成人中，
有25.8% 為過重，16.4% 為肥胖3。這結果提醒
了我們肥胖在台灣的高盛行率，肥胖對健康造 成的危害與增加醫療費用的支出所衍生出的公 衛問題，同樣地值得關注。
然 而， 近 十 年 來 世 界 各 國 的 慢 性 腎 臟 病 (chronic kidney disease, CKD) 與 末 期 腎 臟 病 (end-stage renal disease, ESRD) 之發生率和盛行 率也不斷地上升4。肥胖病人除了較易發生糖尿 病之外，肥胖亦是引起高血壓、高血脂與心血 管疾病的重要危險因子，這些疾病皆進一步會 造成腎臟的傷害。鑑於肥胖和慢性腎臟病的盛 行率持續地升高，探討兩者間關聯性的研究在 近年來一直都是熱門的題目。有愈來愈多的研 究證據支持，單就肥胖本身即可引起或加速腎 功能的惡化5,6。本篇就肥胖與慢性腎臟病之流行 病學與肥胖導致腎臟傷害可能之機轉的相關研
聯絡人：黃俊祺 通訊處：807 高雄市三民區自由一路 100 號 高雄醫學大學附設中和紀念醫院腎臟內科
究，做一整理。
肥胖在正常腎功能族群中與慢性腎 臟病相關
近年來，發表了不少關於肥胖與慢性腎臟 病和末期腎臟病的流行病學之研究，突顯了肥 胖這個議題為舉世矚目的焦點。在歐美族群當 中，著名的Framingham Heart Study，於18.5年 間共追蹤2,585人，在多變項校正後發現 BMI 每 上升一個標準差，會增加23% 的機會發生慢性 腎 臟 病7。 另 外，Kramer 等人，在無罹患糖尿 病與無慢性腎臟病的5,307人，於將近5年的追 蹤時間中，發現過重(25.0 ≤ BMI ≤ 29.9 kg/m2) 和肥胖(BMI ≥ 30.0 kg/m2)，分別會增加22% 與 38% 發生慢性腎臟病的風險8。再者，Gelber 等 人研究，在11,104位健康的男性追蹤14年，發 現肥胖會顯著地增加慢性腎臟病發生之機會9。 同樣地，在亞洲族群，一份在日本琉球共調查 100,753人的研究發現，BMI 較高的男性會增加 發生末期腎臟病的風險10。在更大型的研究中，
Hsu 等人在320,252位成人，平均超過22年的追 蹤，發現較高的BMI 也會增加發生末期腎臟病 的風險11。而在統合分析(meta-analysis) 中12，回 顧1980到2006年間共247篇討論肥胖和腎臟病
的論文，顯示過重(25 ≤ BMI < 30 kg/m2) 和肥胖 (BMI ≥ 30 kg/m2) 者較正常體位 (18.5 < BMI < 25 kg/m2) 者，罹患腎臟病的相對危險分別為1.4和 1.83。
藉由這些在一般族群之流行病學研究的結 果，我們知道肥胖本身確實會增加發生慢性腎 臟病和末期腎臟病的風險，肥胖亦是潛在造成 腎臟傷害危險因子之其中一員。
肥胖造成腎臟傷害的機轉
肥胖可能導致腎臟傷害的病理機轉，仍是 多重因素所造就，討論如下，並以附圖表示( 圖 一)。
一、肥胖對腎絲球的影響
蛋 白 尿 的 出 現 與 量 的 多 寡， 為 腎 絲 球 損 傷的重要指標。然而，單就肥胖是否會對腎絲 球 造 成 損 害 呢？ 早 在1974年，Weisinger 等 人 首先發現肥胖與腎病症候群的關聯，蛋白尿在 減重後改善，而在復胖後蛋白尿加重13。在這 些 患 者 的 腎 臟 切 片 中， 多 數 顯 示 為 局 部 性 腎 絲 球 硬 化 症 (focal segmental glomerulosclesosis, FSGS) 14,15， 目 前 以 肥 胖 相 關 腎 絲 球 病 變 (obesity-related glomerulopathy, ORG) 來描述以泛 指此種特殊之病理變化。
圖一：肥胖造成腎臟傷害的可能機轉。
肥胖
↑瘦體素 ↑發炎反應
↑胰島素阻抗
改變腎臟血流
活化交感神經
↑脂肪細胞 RAS 合成
高血壓 活化 RAAS 腎絲球超過濾
腎絲球肥大
蛋白尿
腎絲球硬化
在組織學上區分ORG 和不明原因局部性腎 絲球硬化症(idiopathic FSGS)，主要以 ORG 會表 現腎絲球肥大(glomerulomegaly) 做為區隔，其 餘的特徵還包括腎絲球基底膜增厚和足細胞密 度 的 減 少。 和idiopathic FSGS 相較之下，ORG 蛋白尿程度較輕微，較不易引起腎病症候群，
且水腫與低白蛋白血症的患者比例也較少16。 此 外， 這 篇 研 究 檢 視 從1986到2000年的6,818 個 活 體 腎 臟 切 片， 於1986至1990年間 ORG 僅 佔 整 體 的0.2%，但從1996到2000年間卻佔了 有2%， 顯 示 在15年 期 間 ORG 大 大 地 增 加 了 10倍，這現象和目前各國肥胖佔總人口比例節 節攀高的現況不謀而合。在Praga 等人的研究 中17，追蹤15名腎切片為 ORG 且平均蛋白尿為 3.1±2 g/24 h 之患者，有半數於10年後達到末 期腎臟病，顯示蛋白尿嚴重者臨床預後不佳。
在中國的一項研究18，於腎切片為ORG 的90名 患者中發現，平均蛋白尿為1.48±1.2 g/24 h，但 有51% 蛋白尿排出量小於1g/day，意味有半數 之患者其蛋白尿程度並不十分嚴重，可惜的是 此研究並沒有追蹤患者之預後。
再者，在患有IgA 腎炎 (IgA nephropathy)19、 單側腎臟發育不全(unilateral renal agenesis)20與 接受單側腎切除(unilateral nephrectomy)21者，肥 胖會加重原本已存在之腎臟疾病、加速腎功能 的惡化。在接受腎臟移植的病患，肥胖也會加 快喪失移植腎功能的速度22。由以上的各項研究 證據，我們推知肥胖可以對腎絲球造成一定程 度的傷害。
二、肥胖改變腎臟血行動力學
腎臟的血行動力學會因肥胖而改變，不論 在動物實驗或人類的研究，發現肥胖可藉由擴 張入球小動脈而增加腎臟血漿流量(renal plasma flow)， 增 加 過 濾 分 率 (filtration fraction)， 造 成 超 過 濾(hyperfiltration) 和上升腎絲球過濾率 (glomerular filtration rate, GFR)23,24。長期處於此 狀態之下，會加重腎絲球負擔，導致腎絲球肥 大、 甚 至 腎 絲 球 硬 化(glomerulosclerosis)25。 另 外，Chaqnac 等人的研究指出，病態肥胖患者在 接受減肥手術後，可改善腎絲球超過濾26，提供 了減重可以減少腎臟負擔的思維。
肥胖改變腎臟血行動力學之真正原因尚未 明朗，也許交感神經系統與腎素- 血管收縮素 - 醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS) 的活化，使得腎臟增加對鈉之吸收，可 以解釋一部分的原因27。此外，肥胖患者也容易 有高瘦體素血症(hyperleptinemia)、增加游離脂 肪酸、高胰島素血症、胰島素阻抗，以上皆會 引發交感神經系統活化、血管收縮、內皮細胞 受損與增加腎臟對鈉及水份的吸收，為肥胖患 者容易患有高血壓的原因28。高血壓也會進一步 地加重腎絲球的負擔與傷害。
有 趣 的 是， 並 非 所 有 的 研 究 都 指 出 肥 胖 者 的 腎 血 流 和 腎 絲 球 過 濾 率 必 然 都 會 增 加。
Scaglione 等 人 的 研 究 顯 示， 肥 胖 的 型 態 分 佈 會 影 響 腎 臟 血 行 動 力 學， 中 心 型 肥 胖(central obesity) 與 腰 臀 比 (waist-to-hip ratio) 較 大 的 患 者，腎臟血管的阻力會上升，腎血流和腎絲球 過濾率會下降29。相同地，在另一個較大型的研 究中，分析7,676位非糖尿病成人，發現無論在 精瘦、過重或肥胖的人，身材為中心型脂肪分 佈者，呈現腎臟過濾率下降的機會較高30。較 為合理的解釋可能是在病態肥胖之患者，其內 臟脂肪的分佈使腹腔內壓力升高31，可能壓迫下 腔靜脈、腎靜脈，使腎靜脈壓力上升而減低腎 臟灌流。腹腔內壓力升高會引起胸腔內壓力上 升、右心室填充不良或肺動脈高壓，而使心輸 出量下降32，這些都是對腎臟灌流的不利因素。
三、 活化腎素 - 血管收縮素 - 醛固酮系統 (renin- angiotensin-aldosterone system, RAAS)
RAAS 的角色，在於調控血管的張力、腎 臟 血 流 量、 腎 絲 球 過 濾 率、 腎 小 管 對 鈉 的 吸 收和細胞的增生…等等。其中的血管收縮素II (Angiotensin II) 可使腎臟增加對鈉和水的吸收、
血管收縮而升高血壓；此外，Angiotensin II 也 與造成腎臟受損及腎功能惡化的種種機轉息息 相 關， 例 如： 上 升 腎 絲 球 內 壓 力、 惡 化 蛋 白 尿、引起發炎細胞激素的分泌、組織纖維化、
細胞凋亡等33。
肥胖的患者，通常擁有較高的血漿腎素活 性(plasma renin activity)、血管收縮素原(angioten- sinogen)、血管收縮素轉化酶(angiotensin-converting
enzyme, ACE) 和血管收縮素 II (angiotensin II)27。 內臟脂肪可合成RAAS 中的數種蛋白質，雖然 大部分的證據來自動物實驗34，但Giacchetti 等 人最近發現不論在肥胖或精瘦的人，與皮下脂 肪相較，內臟脂肪(visceral fat) 明顯地表現較多 的血管收縮素原和血管收縮素II 第一型接受器 (AT1 receptor) 的 mRNA35，也意味著內臟脂肪在 活化RAAS 扮演重要的角色。Engeli 等人研究肥 胖及減重對停經後婦女在RAAS 的影響，也發 現血中的angiotensinogen, renin, aldosterone, ACE activity 在肥胖的婦女較高；而藉由低卡飲食減 輕5% 的體重後，則減少27% angiotensinogen、
減少43% renin、減少31% aldosterone 的血中濃 度 與 減 少12% ACE activity 並且伴隨血壓的下 降36。由以上得知，肥胖可使體內RAAS 活性增 加，減重則可降低RAAS 的活性。
在動物實驗中，最具代表性的是以Zucker 肥 胖 鼠(obese Zucker rats, OZR) 的 模 式 來 研 究 RAAS 的 角 色。Xu 等 人 的 研 究 中 發 現， 與 精 瘦 的 對 照 組 相 比，OZR 呈 現 增 加 AT1 receptor 的 正 調 控， 而 使 間 質 細 胞 膨 脹(mesangial expansion)， 增 加 纖 連 蛋 白 (fibronectin)、 間 白 素第六因子(interleukin-6, IL-6) 和單核球趨化蛋 白(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1) 的mRNA 表 現； 而 使 用 阻 斷 AT1 receptor 的 Lorsatan 可防止上述的異常、蛋白尿和腎絲球硬 化的發生37。也有研究使用OZR 模式，發現使 用血管收縮素轉化酶抑制劑(ACE inhibitor) 中的 Quinapril 可讓蛋白尿、腎絲球異常和足細胞的 型態變為正常，但使用Atorvastatin 只能改善這 些變化，並不能使其正常38。雖然在動物實驗有 如此的發現，但在人類尚未有大型的實驗去證 實使用ACE inhibitor 或 AT1 receptor 阻斷劑可以 防止肥胖引起的腎病變，不過仍對於將來的治 療和研究提供了一個方向。
四、 發炎反應和發炎細胞激素 (proinflammatory cytokines) 的角色
肥 胖 症 是 胰 島 素 阻 抗 的 表 徵 之 一， 而 胰 島素本身是屬抗發炎的激素。我們不難想像在 肥胖症中的胰島素阻抗，可視為發炎前期的表 現。身體的脂肪組織，特別是內臟脂肪，是主
要產生發炎細胞激素的地方，例如腫瘤壞死因 子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)、IL-6、C- 反 應 蛋 白(C-reactive protein, CRP) 等39-41。 研 究 也指出，肥胖者和胰島素阻抗，與體內CRP、
IL-6和 TNF-α 之 濃 度 有 正 相 關41-43。Ramkumar 等 人 發 現 在CKD 族群中，發炎反應和 BMI 有 很 強 的 相 關 性， 在BMI 大於30 kg/m2者，CRP
>3 mg/dL 的 機 會 是 BMI 小 於25 kg/m2者 的2.5 倍44。基於以上種種證據顯示肥胖本身，胰島素 阻抗表現了一定程度的發炎反應，而發炎細胞 激素也扮演對腎臟損害的角色。
TNF-α 可由脂肪組織裡的巨噬細胞分泌，
也 是 脂 肪 組 織 表 現 胰 島 素 阻 抗 的 其 中 一 項 指 標45。而肥胖者和患有代謝症候群之患者，體內 的TNF-α 也較高。在腎臟損傷中，TNF-α 媒介 發炎反應，促使腎臟組織的纖維化，如在腎絲 球腎炎46、急性腎衰竭47和間質性腎炎48。IL-6 同樣也可由脂肪組織所分泌，與胰島素阻抗相 關49，IL-6可藉由活化 RAAS 引起氧化壓力和 內皮細胞功能失調50，導致細胞損傷。再者，
IL-6可經由促進轉型生長因子 -β (transforming growth factor-β, TGF-β) 信號途徑而增進腎臟的 纖維化51。在患有肥胖相關腎絲球病變(ORG) 的 腎切片中，可發現於腎絲球中TNF-α 與 IL-6的 表現增加52。這些證據意味著在肥胖引起的腎病 變中，TNF-α 和 IL-6扮演不可或缺的角色。
其 他 參 與 發 炎 反 應 與 腎 臟 傷 害 的 細 胞 激 素，如plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)、
monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)、
TGF-β 等，都有研究提及53,54。 五、瘦體素 (Leptin) 的角色
leptin 是一種由脂肪細胞所分泌的激素，
高熱量食物和減少活動會使身體脂肪增加，體 內leptin 也隨之上升。leptin 會透過抑制在下視 丘 的 神 經 肽Y(neuropeptide Y)，而使食慾降低 且增加活動量。肥胖症的患者對於leptin 在下視 丘的作用產生阻抗，且這些患者的leptin 濃度上 升41。在老鼠實驗中，注射leptin 後觀察到可增 加TGF-β 的 mRNA 表 現， 增 加 collagen type IV protein，腎絲球硬化和蛋白尿55。leptin 也可增 加交感神經活性而增加腎臟對鈉的吸收，可能
導致高血壓56。leptin 亦可以誘導內皮細胞內的 氧化壓力可能促使動脈硬化57。因此，leptin 可 能也參與了肥胖相關的腎病變之機轉。
治療方法
由以上的綜論，我們得知既然肥胖本身會 造成腎臟的傷害、增加蛋白尿的排出量、腎絲 球超過濾、腎絲球肥大，更進一步會腎絲球硬 化，使得罹患慢性腎臟病與末期腎臟病的機會 增加，減輕體重使腎臟負擔變少，似乎是一個 合理的治療方式。
在 對61位 BMI 超 過40 kg/m2的 肥 胖 患 者 施 行 減 重 手 術(bariatric surgery) 12個月後，可 發 現 血 壓、 腎 絲 球 超 過 濾、 蛋 白 尿 及 白 蛋 白 尿(albuminuria) 較術前改善，但在術後的24個 月，僅白蛋白尿會持續改善58。Alexander 等人 發現，在對45位慢性腎臟病的肥胖患者施行減 重手術後，共有9位患者可部分改善或穩定腎 功能，其中有2位已透析者甚至分別有27和7 個月可暫時脫離透析，其餘者在術後2到5年間 可 維 持 穩 定 的 腎 功 能59。 在meta-analysis 中，
於患有慢性腎臟病的肥胖患者使用非外科的方 式減重，於平均追蹤7.4個月中，結果為平均降 低BMI 3.67 kg/m2，平均降低收縮壓8.98 mmHg 和蛋白尿1.31 g/24 h，亦似乎可延緩 GFR 的下 降；而在病態肥胖患者且有腎絲球超過濾(GFR
> 125 ml/min) 行減重手術後，可降低腎絲球超 過濾(GFR 平均減少25.56 ml/min)、血壓及蛋白 尿60。
阻斷RAAS 的活性，用於治療 Zucker 肥胖 鼠模式中可見其成效38，但在人類呢？在REIN trial 的事後分析 (post hoc analysis) 中，於正常體 態(BMI < 25 kg/m2)、過重 (25 ≤ BMI ≤ 30 kg/m2) 和肥胖(BMI > 30 kg/m2) 者使用 ramipril，均可降 低蛋白尿的程度、降低末期腎臟病之發生率且 延緩肌酸酐(creatinine) 倍增的時間，但降低的 程度以在肥胖者最為明顯61。在患有高血壓與標 的器官傷害之肥胖者，於長期使用ACE inhibitor 治療再加上低劑量的spironolactone，仍可以降 低血壓和白蛋白尿62。阻斷RAAS 也許能在治療 與肥胖相關的腎病變上扮演要角。
另 外， 使 用 活 化 氧 化 體 增 生 接 受 器-γ (peroxisome proliferative-activated receptor-γ, PPAR-γ) 的藥物 thiazolidinediones，可改善肥胖 患者的胰島素阻抗，亦能降低蛋白尿63。使用降 血脂藥物statin，在一些研究上也顯示可降低蛋 白尿和延緩腎臟病之惡化64,65。針對不同致病機 轉的治療方式，似乎能夠提供正面的結果，但 這些多屬於小型研究、短期間的觀察。減重、
手術或阻斷RAAS…等，對延緩腎臟傷害的效應 如何，還要待更大型且長期的研究才能給我們 答案。
結語
肥胖除了容易引起三高( 高血壓、高血糖、
高血脂) 之外，也是慢性腎臟病和末期腎臟病的 危險因子。肥胖造成腎臟傷害的可能機轉包括 腎臟血行動力學的改變，RAAS 的活化，發炎 反應與發炎細胞激素的參與等等，其他未知的 潛在機轉尚待更多的研究來發掘。針對治療方 面，減重、阻斷RAAS 活化、PPAR-γ 活化劑或 降血脂之statin，在小型的研究上均有正面的結 果，但仍需大型且長期的研究來證實。總之，
控制體重、預防三高的發生、嚴密地控制血壓 與血糖，預防勝於治療，是防治慢性腎臟病和 末期腎臟病的重要課題。
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Obesity and Renal Disease
Jiun-Chi Huang1, Chi-Chih Hung1, Shang-Jyh Hwang1,2, and Hung-Chun Chen1,2
1Division of Nephrology, Department of Internal Medicine, Kaohsiung Medical University Hospital;
2Faculty of Renal Care, College of Medicine, Kaohsiung Medical University
Obesity is becoming a pandemic problem worldwide. Not only obesity being a major risk factor of developing hypertension, diabetes and hyperlipidemia, but also of chronic kidney disease (CKD) and end-stage renal disease (ESRD). More and more evidence supports that obesity alone could induce or exacerbate renal injury and accelerate progression of renal disease. Change of renal hemodynamics, activation of renin-angiotensin- aldosterone system (RAAS), inflammation, cytokines and leptin play important roles in mechanisms of obesity- induced renal injury. Treatment with weight reduction, bariatric surgery, RAAS blockade, and lipid-lowering agents could possibly alleviate renal injury. In summary, control body weight, blood pressure and sugar are essential to decrease the burden of CKD and ESRD. (J Intern Med Taiwan 2012; 23: 98-105)
