聯絡人：莊立民 通訊處：100台北市中山南路7號 台大醫院內科部代謝內分泌科
糖尿病患相關的腸胃道併發症
賴瑩純 莊立民
台灣大學醫學院附設醫院 內科部代謝內分泌科
前言
隨著生活形態改變與肥胖的盛行，全世界 的糖尿病患在2000年預估盛行率為2.8%，在 2030年將會上升到4.4%，其中以亞、非洲增加 最為快速，因此在發展中國家，糖尿病是一個 不可忽視的問題1。糖尿病患出現上下消化道症 狀包括心灼熱、噁心、嘔吐、腹瀉、便祕、失 禁等機率皆比正常高，因而臨床上我們遇到糖
尿病患出現腸胃道症狀的情況也將增加2。這些 病 徵 多 因 為 自 主 神 經 病 變 導 致 腸 胃 蠕 動 異 常 (dysmotility)所造成，且與高血糖有密切相關3。 若以區域來分：在食道常見問題為吞嚥困難，
胃 酸 逆 流 ， 及 念 珠 菌 感 染 ； 在 胃 ， 為 胃 輕 癱 (gastroparesis)；在小腸，為腹瀉、腸道細菌增 生、及麩質過敏症（celiac disease）；在大腸直 腸及肛門，為便祕及肛門肌無力4。本文將就糖
摘 要
糖尿病患有較高的比率有腸胃道症狀，發生的原因主要為高血糖引起的自主神經病變 造成腸胃蠕動異常（dysmotility），也可能是合併其它腸胃道疾病或藥物引起，且在腸胃道任何區 域都可能發生問題，常見的腸胃道併發症，在食道為胃食道逆流，及食道念珠菌感染，在胃，為 胃輕癱（gastroparesis）；在小腸為腹瀉、腸道細菌增生、及麩質過敏症（celiac disease），在大腸 肛門為便祕、及肛門括約肌無力。胃食道逆流、及食道念珠菌感染診斷並不難，治療也與 一般情況相同。糖尿病胃輕癱的診斷要排除機械性阻塞（mechanic obstruction）及其它原 因，加上在核醫影像上顯示胃排空時間延長，依病情嚴重度，對於輕中度患者控制血糖、
飲食調整、胃腸蠕動促進劑（prokinetic agents）就有效果，嚴重患者考慮胃電刺激方式 (gastric electrical stimulation )、甚至手術胃造口及腸造口以進行管灌飲食。糖尿病腹瀉、便祕 及肛門括約肌無力也是靠排除其它原因而診斷，除了血糖控制，治療上仍以支持性及症狀治 療為主，若有懷疑麩質過敏症（celiac diseae），建議無麩質飲食。找出高血糖與腸道神經病 變的機轉，及回復神經功能是未來治療上的一大課題。
關鍵詞：糖尿病（Diabetes mellitus, DM）
自主神經病變（Autonomic neuropathy）
胃輕癱（Gastroparesis ） 便祕（Constipation）
腹瀉（Diarrhea）
尿病與腸胃道病變發生率、致病原因、診斷、
及相關治療作一探討及文獻整理。
食道
糖尿病患與食道方面的表現的相關聯性在 1967年被Mandelstam描述，之後也才有一些相 關的研究出現5。糖尿病患在食道方面的表現包 括有：不規則的蠕動與收縮，及下食道括約肌 張力改變，造成病患心灼熱與吞嚥困難6。這類 情況並不多，盛行率大約只有2-27%7。Nishida 的研究顯示在第2型糖尿病患中，25%有胃酸逆 流的症狀，比有C型肝炎的對照組（25% vs.
9.5%）有明顯上升8。在致病原因方面，目前認 為糖尿病患在食道方面的表現是起因於神經病 變，Kinekawa 研究59位第2型糖尿病患發現，食 道 蠕 動 異 常 及 胃 酸 逆 流 與 運 動 神 經 傳 導 速 度 (motor nerve conduction velocity)有相關9。 而 Lluch 研究50位使用胰島素的糖尿病患也發現與 心血管自主神經病變有相關10。其它可能造成糖 尿病患易胃酸逆流的原因還包括了肥胖、腸胃 蠕動變慢、唾液中碳酸分泌下降、及高血糖6,7。 治療方面與一般胃食道逆流處理相同，最重要 的是要控制血糖，可減緩甚至逆轉早期神期病 變4。
糖尿病也可能是念珠球菌食道炎的危險因 子之一，不過證據並不強11，甚至有研究認為沒 有關聯12。就一些生理實驗來看，因食道蠕動力 變差導致無法有效清除病菌，高血糖導致食道 內分泌物的糖分上升，及多形核細胞清除唸珠 菌能力下降，糖尿病患得到念珠球菌食道炎的 機會有可能會上升4。因此，若出現吞食困難、
或疼痛的症狀，胃鏡的檢查仍有必要，念珠球 菌食道炎在鏡檢下會出現黃色乳酪狀滲出物，
確診後可給予每天口服fluconazole 100mg至 200mg 7，或每四小時給予口服nystatin suspension 250,000 U，持續療程一週5。
胃
糖尿病胃輕癱（diabetic gastroparesis）
胃輕癱在糖尿病患並不罕見，病人多為長 期 血 糖 控 制 不 佳 ， 併 有 心 臟 自 主 神 經 病 變
(cardiac autonomic neuropathy)及多種糖尿病併發
症者13,14。 出 現 的 症 狀 包 括 易 飽 足 、 腹 脹 、 噁
心、嘔吐、腹痛、及體重下降。有11-18%的糖 尿病患有這類胃輕癱相關症狀，在長期第1型或 第2型糖尿病患，約30-50%會出現胃排空延緩的 情況15。胃排空時間與症狀嚴重程度與並無絕對 的相關性，女性患者及有腹脹症狀者，可預測 有較長的胃排空時間16。
糖尿病胃輕癱的致病機轉目前仍不清楚。
研究結果指向多因素所造成，包括迷走神經病 變 、 神 經 傳 導 物 質 變 化 、 肌 肉 病 變 都 曾 被 提 出。在nNOS（neuronal nitric oxide synthase）基 因剔除小鼠會發生類似人類糖尿病胃輕癱的現 象，有脹大的胃、遲緩胃排空、及糞石的出現17， 因此認為可能是神經中的nNOS減少造成病變。
在streptozotocin誘導的糖尿病鼠，早期使用 胰 島 素 可 改 善n N O S 在 神 經 的 表 現 ， 一 但 streptozotocin 誘導後超過12週，產生nNOS的神 經元（nitrergic neuron）會自然淍亡(apoptosis)，
無法回復nNOS在神經的表現18。另一個重要的 發現為Cajal氏間質細胞（interstitial cell of Cajal，簡 稱ICC）的減少，ICC分布在整個腸胃道，介於 環狀肌及縱肌之間，可以調控腸胃道的節律，因 此ICC的減少被認為是胃輕癱失節律的原因19。
在評估病人上必須排除機械性腸阻塞(表 一)，可以使用上消化道攝影及胃鏡作初步的 檢 查 ， 同 時 須 鑑 別 其 它 可 能 造 成 胃 輕 癱 的 原 因，譬如：腸胃道疾病或手術後、感染、甲狀 腺低下、腎上腺素不足、藥物、低血鉀或低血 鎂等。胃排空時間的評估目前多是採用核醫的 方式。比較常用的方法是將蛋或雞肝標幟上放 射物鎝-99m（technetium 99m），每小時記錄影 像，四小時後若在胃中停留量仍大於10%表示異 常。這種方式約有93%的敏感性，及62%的專一 性20。另一種較新的方法則是碳十三13C呼吸試驗，
利用標幟有13C的八脂酸（octanoid acid）或醋酸 鹽（acetate），這種化合物不會被胃吸收，但到 小腸會被快速吸收，因此在密閉空間中測量到
13CO2的濃度與胃排空的時間成正比。研究顯示 這種方法與前者有相似的敏感度及專一性20,21。
不論是糖尿病患或正常人在高血糖下，胃
排空都會變慢3。因此治療的一般原則最重要的 仍是血糖控制，在使用胰島素的病患要特別小 心，因為胃排空變慢，若依照平常時間注射胰 島素，甚至可能會產生低血糖，加重自主神經 病變，造成惡性循環。因此須要頻繁監測血糖，
調整注射時間點。在飲食上，應少量多餐、液 態飲食、減少纖維及脂肪含量、避免吸菸及喝 酒。當病人在3-6個月內體重下降5-10%、因為 嘔吐反覆住院、無法達到目標體重、及胃排空 檢查顯示4小時後仍有大於35%的食物停留時，則 需要考慮要使用管灌飲食以維持營養需求22。
胃腸蠕動促進劑 (prokinetic agents) 主要的 製劑為第二型多巴胺受體阻抗劑 (D2 receptor antagonist)、蠕動素受體促進劑 (motilin receptor agonists)、及血清胺受器促進劑(5-HT4 receptor agonists) (表二)。Metoclopramide（Primperan）
是D2 receptor antagonist中唯一通過美國食品與藥 品管理局（FDA）使用於胃輕癱的藥物，可改 善症狀及促進胃排空，也因作用5 HT3 receptor，
而有止吐的效果，臨床試驗已證實metoclopra- mide在改善症狀及促進胃排空方面具有療效23， 使用上須注意中樞神經的副作用，包括失眠、
憂鬱、遲發性不自主運動(tardive dyskinesia)、
高泌乳素血症、錐體外系副作用；另一個常用 的D2-receptor antagonist為domperidone (Motilium)，不會穿過腦血管障壁，所以中樞神 經 的 副 作 用 較 少 ， 臨 床 試 驗 認 為 效 果 與 metaclopramide 相當，甚至更好24，在歐洲及臺 灣有上市，美國FDA則尚未通過；levosupiride 在糖尿病胃輕癱的試驗中除了改善症狀，亦可 改善血糖控制25，在高劑量下，它也是一抗精神 病用藥26；Erythromycin是一種macrolide抗生素，
可作用在motilin receptor上，促進空腹時胃腸移 動性蠕動複合波（migratory motor complex），
因此也應用於治療糖尿病胃輕癱上27，副作用上 須 注 意 可 能 會 延 長QT波；在5-HT4 receptor agonist 部分，cisapride在西元2000年因為發現會 造成嚴重心室頻脈，已經在美國下市。其它新 一代藥物，如mosapride，與cisapride比較下，極 少引起阻斷鉀離子通道及延長QT波，因此在日 本核可用來治療慢性胃炎造成的腸胃道症狀28。
其它藥物，包括acetylcholinesterase inhi- bitor、muscarinic-receptor agonist、anti-emetic agent，雖無臨床證據支持使用，但在嚴重胃輕 癱之病患也許可依情況嘗試使用20。一些試驗使 用在胃幽門處注射肉毒桿菌（botulism toxin）以 加速胃排空，在症狀上雖發現有幫助29，但可能 表一：懷疑胃輕癱時的評估
一、詳細病史及理學檢查
．過去病史為長期糖尿病患併有視網膜病變、腎病 變、及神經病變。
．典型症狀為緩慢進展的飽足感、腹脹、噁心、嘔 吐、及體重減輕。
．在進食後1小時以上仍可聽到液體在腹部搖濺的 聲音。
二、 實驗室檢查
血球分類、甲狀腺功能、血糖、腎功能、電解質、
血清澱粉 （amylase）、懷孕試驗。
三、 排除機械性腸阻塞
腹部X光、上消化道攝影、胃鏡、腹部超音波。
四、胃排空時間
固態食物胃排空核醫檢查（solid phase gastric emptying scintigraphy）、13C呼吸試驗、腹部超音 波、胃電圖（electrogastrography）。
修改自文獻6,20,23。
表二：胃腸蠕動促進劑（prokinetic agents）主要作用受器種類
受器（receptor）
D2 阻抗 5HT 促進 5HT 阻抗 motilin 促進 (antagonism) (agonism) (antagonism) (agonism)
Metoclopramide ++ + + -
Levosulpiride ++ + +/- -
Mosapride - ++ +/- -
Erythromycin - - - ++
修改自文獻26,28。
4 3
是安慰劑效果。胃電刺激方式（gastric electrical stimulation，簡稱GES）利用內視鏡或開刀方式 置入電極於胃壁大彎，電池置於皮下，以每分 鐘5毫安培，14赫茲方式放電刺激30，在2000年 由Medtronic公司研發的Enterra gastric electrical stimulator通過FDA，可適時用於嚴重糖尿病胃 輕癱患者，研究顯示使用超過3年仍可明顯改善 症狀及胃排空，在血糖控制亦獲得改善31；在針 對腸道荷爾蒙的藥物發展，也很另人期待，包 括ghrelin、 TZP-101 ( ghrelin receptor agonist)、
mitemcinal ( motilin receptor agonist )、
cholecystokinin（CCK1） receptor antagonist等32。 外科的處理方式包括建立胃造口（引流用）、腸 造口（灌食用）、或胃切除，但手術的併發症 高，要謹慎評估33。
小腸
糖尿病腹瀉（diabetic diarrhea）
在糖尿病患中有腹瀉問題約4%到22%6。糖 尿病腹瀉病人典型的症狀會出現慢性腹瀉，大 便為水狀、咖啡色、且量變多，病人常會伴隨 裡急後重的症狀。腹瀉常是陣發性的，伴隨數 週到數月的時間正常排便或便祕。多在夜間發 生，不過也可以在任何時間出現5。中年男性、
長期糖尿病患須使用胰島素者、伴隨周邊神經 病變或自主神經病變者、及血糖控制不佳者，
較容易發生34,35。
糖尿病為何會導致腹瀉的原因到現在仍缺 乏一致及明白的致病機轉，前人提出的理論有 腸 道 蠕 動 異 常 、 腸 道 細 菌 孳 生 、 腸 細 胞 的 α2-adrenergic 受器的減少、胰臟外分泌功能不 足等4。在早期一篇對於第1型糖尿病患併自主神 經病變的研究中，利用核醫的方式，發現液體 食物在小腸通過的時間變快，認為這可能是造 成排便急迫的原因36，然而，其它研究結果得到 的結論相反37，食物在小腸通過的時間可能變 快、正常、或變慢。食物在小腸停留的時間如 果過長，可能會使得細菌（如大腸桿菌、腸球 菌、氣桿菌屬、葡萄球菌等）孳生，進一步改 變腸道中膽鹽，造成脂肪吸收不良、及油便38。
Adrenergic 神經失去支配腸道的功能，也被
認為是腹瀉的重要原因，在80年代，發現特別 是失去α2-adrenergic 受器刺激的腸道細胞吸收 水份及電解質的能力會下降，研究也發現使用 clonidine （α2-adrenergic agonist）可改善糖尿 病 腹 瀉39。 雖 是 一 個 治 療 上 的 方 向 ， 但 是 clonidine對降血壓的副作用太大，使用不便，近 幾年來也沒有較新的藥物針對這一方面發展。
糖 尿 病 患 胰 臟 外 分 泌 功 能 不 足 比 率 為 20-70%，不過胰臟分泌的酵素要低於正常的十 分之一才會發生油便40。因此，雖然多數糖尿病 患有胰臟功能偏低的情況，卻只有20%人會有油 便的問題34。其中，BMI（body mass index）＞
25、MODY5（maturity-onset diabetes of the young）有更高的比率有胰臟外分泌功能不足41,42。 發生的原因仍不清楚，可能包括：（1）胰島素不 足而減少了對腺泡細胞的生長營養作用（trophic effect）、（2）糖尿病微血管病變造成胰臟纖維 化、（3）升糖素（glucagon）升高會抑制外泌素 分泌、（4）腸道荷爾蒙somatostatin的影響、（5）
自體免疫對胰臟外泌腺體造成破壞7,41。
糖尿病腹瀉主要是排除其它原因而診斷，有 一些會有腹瀉症狀的疾病或特殊情況，常在糖尿 病患發生，需要列入鑑別診斷（表三），包括 降 血 糖 藥 物 的 副 作 用 （ 比 如 ：metformin、
acarbose、miglitol）、人工甜味劑（比如：
sorbitol）、瀉藥或軟便劑的使用、腸胃道感 染 、 胰 島 腫 瘤 （ 血 管 活 性 腸 內 胜 分 泌 瘤 vipoma、升糖素瘤glucagonoma、體制素瘤 somatostatinoma、胃泌素瘤gastrinoma、類癌 carcinoid）、甲狀腺亢進及麩質過敏症40。標準 評估腹瀉病人的流程除了病史、理學檢查、及 腹部X光外，量測48到72小時糞便總重，及脂肪 量可作為幫助診斷的工具，一天的糞便總重需 大於200克才符合腹瀉的定義，若不到200克，
可能是假性腹瀉，比如肛門括約肌無力或糞石 堆積。油便的定義為糞便中脂肪量每天大於6克，
可測糞便中彈性蛋白 １（fecal elastase 1，簡 稱E1），若E1小於200μg/g表示有胰臟外分泌功 能不足的現象。抹片看糞便中的發炎血球數量，
寄生蟲，及糞便細菌培養可排除感染問題，也可 使用核醫的方式請病人喝入含14C-glycocholate的
液體後，若吐氣中的14CO2含量上升，可能表示 有腸道細菌孳生的情況。若有懷疑麩質過敏症
，可作腸鏡檢查及小腸切片，配合臨床上對無 麩質飲食的效果來下診斷38,43。
治療方面，外分泌不足的病患可嘗試使用 補充口服胰 的方式。少部分報告顯示使用抗 生素如ampicillin、metronidazole，可治療因腸道 細菌孳生造成腹瀉38,40。也有病例報告指出使用 體抑素（somatostatin）類似物octreotide明顯地 對腹瀉症狀有所改善44。Clonidine則必須在病人 可忍受副作用的情形下使用。然而，這些特殊 治療方式目前研究證據仍不足，因此採用的治 療方式仍以支持性療法為主。
大腸
便祕
在糖尿病併神經病變的患者中，便祕的盛行 率約20%，且在使用胰島素、女性、自主神經病 變、及使用會造成便祕藥物的糖尿病患比率會更
為上升4,45,46。利用儀器在糖尿病患的末端結腸黏
膜測量肌電位發現，正常對照組在飯後30分鐘會 出現結腸脈衝及運動活性，而在輕微便祕的糖尿 病患者結腸蠕動性會比正常人低下，在嚴重便祕 的患者甚至在飯後結腸的蠕動能力不會增加，在 使 用neostigmine（0.5 mg，肌肉注射）或
metoclopramide（20 mg，靜脈注射）後會增加結 腸的脈衝電位及運動活性，代表著便祕的致病原 因大部分來自於神經病變而非平滑肌47。Substance P會刺激胰液分泌、腸道水分、電解質分泌、及 腸道蠕動，而substance P在糖尿病患的直腸黏膜 分泌下降，因此substance P的減少可能也是便祕 的原因7。
在治療之前，須要排除其它可能造成便祕 的原因，比如甲狀腺功能低下、高血鈣、腫瘤、
痔瘡、神經肌肉疾病（帕金森氐症、腦中風、脊 髓損傷）、及結締組織病（硬皮症、皮肌炎、類 澱粉沉著症）。在無法判斷的情況下，使用大腸 鏡檢、下消化道攝影、及糞便檢查可幫助正確
斷46,48。治療上主要採取症狀治療，與高血糖的關
聯性則不如胃輕癱強7，因此控制血糖後達後症改 善的效果也不強，此外，高纖維的食物可能有幫 忙48，藥物上大多使用增體劑（bulking agent）、
及通便劑（laxative）。有趣的是，糖尿病患使用 降血糖藥物：醣甘 抑制劑（α-glucosidase inhibitor）－醣祿碇（acarbose）被發現在改善血 糖外還有加快結腸排空時間的效果49。
糞便失禁
長期糖尿病患及神經病變者，大約五分之 一有類似糞便失禁的症狀4,43,46。不只是肛門感覺 變差，Schiller的研究顯示糖尿病患併發有糞便 失禁者在基礎肛門括約肌的壓力下降，在用力 後的壓力上升(間接表示外肛門括約肌的功能)則 與對照組相當，推測這類患者內肛門括約肌的 功能下降50，至於是自主神經還是肌肉的問題造 成異常，目前還沒有很好的解答。在評估病人 方面，詳細的病史、肛門指檢、測24小時糞便 可用來鑑別便祕及糖尿病腹瀉，檢查方面要評 估肛門直腸壓力（anorectal manometry），方式 為檢測肛門直腸的基礎壓力、灌入生理食鹽水 看可忍受不漏出的容量、以及在直腸塞入固體 球（1.8公分直徑）後測量括約肌收縮的壓力，
後者也可以以導管置入直腸氣球後充氣測量之，
這些檢查對病人而言相當麻煩且不舒服，且臨 床上的幫助也不大。治療上，最重要的是控制 血糖、及應用生理回饋訓練，其它輔助方式如止 瀉藥、手術、及電刺激，效果並不理想43,49。 表三：糖尿病患發生腹瀉的可能原因
與自主神經功能相關 ．小腸蠕動過快
．腸道細菌孳生（因食物在小腸停留過久）
．肛門括約肌無力（將失禁誤以為腹瀉）
與藥物或食物相關
．降血糖藥物：metformin、acarbose、miglitol ．人工甘味甜：sorbitol
與胰臟相關
．胰臟外分泌功能不足
．胰島腫瘤（vipoma、glucagonoma、
somatostatinoma、gastrinoma、carcinoid）
與自體免疫相關 ．麩質過敏症 ．甲狀腺亢進 其它（與糖尿病無關）
修改自文獻4,34。
結語與展望
糖 尿 病 對 於 腸 道 自 主 神 經 病 變 的 影 響 仍 有 許 多 不 清 楚 的 地 方 ， 高 血 糖 造 成 腸 道 蠕 動 異常的機轉，ICC及nitrergic neuron易受高血 糖影響而自然淍亡的原因，與自體免疫反應、
advanced glycation end products、胰島素與氧化壓 力(oxidative stress)的關聯也需要更多的研究來證 明。腸胃道的併發症帶來糖尿病患生活及照護 上的困擾，所幸，神經病變並非完全不可逆，
在早期血糖控制對於部分病患仍有幫助，然而 在晚期及嚴重病患則治療不易，對於如何避免 神經的進一步損傷、及如何回復神經功能是未 來治療上的一大課題。
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Gastrointestinal Complications of Diabetes
Ying-Chuen Lai, and Lee-Ming Chuang
Department of Internal Medicine, National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan
