中 華 大 學 碩 士 論 文

中 華 大 學

碩 士 論 文

生物晶片光罩最小邊界問題之最佳 解演算法

An Optimal Algorithm for the Minimum Border Problem of Biochip

Mask

系 所 別：資訊工程學系碩士班 學 號 姓名：M09102011 鄭 銘 杰 指 導 教 授 ： 吳 哲 賢 博 士

中 華 民 國 九 十 三 年 六 月

生物晶片光罩最小邊界問題之最佳解演算法

研究生：鄭銘杰 指導教授：吳哲賢 博士 中華大學資訊工程研究所

摘 要

生物晶片製造過程中，會因為光線的干擾造成晶片上面探針的錯誤。為了減 少因為光線引起的錯誤，因此光罩邊界的總長度，便成為生物晶片光罩佈局好壞 公認的評估標準。針對生物晶片光罩最短邊界問題，本論文首先證明，在固定光 罩面積的條件下，最小邊界之值；並進一步提出最佳解之演算法。

An Optimal Algorithm for the

Minimum Border Problem of Biochip Mask

Student：Ming- Chieh Cheng Advisor：Dr. Jer-Shyan Wu

Institute of Computer Science and Information Engineering

Chung Hua University

ABSTRACT

For biochip design process, some probe errors will be happen by light influence.

In order to reduce such error, the length of the mask border is the measurement standard of biochip mask layout. For the minimum border problem of biochip mask, this paper first show the value of the minimum border length under the fixed mask area, and then propose the optimal algorithm of biochip mask layout.

誌 謝

本論文能順利完成要感謝的人，首先要感謝當然是指導教授吳哲 賢博士。在研究生活中給予許多訓練及教導，使我能從資訊領域跨足 至生物領域，將自己所學運用在生物科技中；從論文題目的確定，研 究的過程到最後的定稿，其中遇到過許多問題及困難，吳教授皆在旁 指正與啟發，才使得本論文能順利完成。

其次要感謝的我的家人，在我求學過程中，你們的全力支持和鼓 勵，使我能夠無後顧之憂在課業上衝刺，僅能以此論文的完成來表達 我對你們的敬意。

對於曾經幫助我的師長、同學等等再此一併致上謝意，我的研究

生活中，因為有你們的協助扶持陪伴，才能過的如此多彩多姿，且順

利克服各種困難，完成研究。

目 錄

摘要………... i

ABSTRACT………..………...…..………. ii

致 謝………..….………. iii

目

錄………..….………….... iv

圖示列表………vi

第一章 簡介………...………..….………….… 1

1.1 生物晶片簡介………...………. 1

1.2 生物晶片種類………... 4

1.3 生物晶片用途……… 8

1.4 發展趨勢………..……... 12

第二章 生物晶片光罩法………... 13

2.1 簡介……….……….. 13

2.2 生物晶片光罩最小邊界問題....………... 17

2.3 TSP+Threading 方法………….………….…………. 2 0

2.4 Sliding–Windows Matching 方法…………...23

2.5 E p i t a x i a l 方 法 … … … . . . 2 4 2.6 R e c u r s i v e p a r t i t i o n i n g p l a c e m e n t 方法 …… 2 7

第三章 生物晶片光罩最小邊界之最佳演算法……….…..31

3.1 簡介………..………. 31

3.2 固定邊界值之最大面積的圖形………... 32

3.3 固定光罩面積求最小邊界圖形(1/2)………...35

3.4 固定光罩面積求最小邊界圖形(2/2)………...………39

3.5 最佳演算法………..………. 41

第四章 結論…………..………...………46

4.1 研究成果………... 46

4.2 未來研究方向………... 47

參 考 文 獻………...……… 48

圖 示 列 表

圖 1 製造生物晶片的機器圖………3

圖 2 生物晶片製造流程圖……….……….…………3

圖 3 VLSIPS 原理圖………..………14

圖 4 生物晶片光罩示意圖………..…………..14

圖 5 生物晶片光罩法打光示意圖………...……….15

圖 6 光罩遮住位置圖(一)..………....………16

圖 7 光罩遮住位置圖(二)..………....………16

圖 8 同步與非同步罩光罩圖………18

圖 9 4 個 bit 的 gray code….………19

圖10 Row-by-Row Fashion.………20

圖11 1-Threading………...21

圖12 K-Threading...22

圖13 凹多邊形與凸多邊形圖…………...………….…………..32

圖14 圖邊形與矩形關係圖……….……….……33

圖15 面積與邊界的關係圖………..35

圖16 凹多邊形與邊界的關係….……….………37

圖17 光罩邊界和面積的對映關係圖………..38

圖18 罩面積增加示意圖………..……40

圖19 光罩面積 16，邊界值 22………42

圖20 光罩面積 16，邊界值 16………42

圖21 光罩面積 20，邊界值 22………43

圖22 光罩面積 20 邊界值 18………43

圖23 光罩面積 18，邊界值 22………44

圖24 光罩面積 18，邊界值 18………44

圖25 光罩面積 22，邊界值 24………45

圖26 光罩面積 22，邊界值 20………45

第一章 簡介

1.1 生物晶片簡介

生物晶片是泛指採用半導體策略於生物性分析所產生的微小化裝置，也就 是將傳統大型的分析、檢驗等器具，予以微小化、積體化以及平行多工化。

生物晶片通常以矽晶片、玻璃或高分子為基質，以微小化技術整合生物有 機分子(如核酸或蛋白質)為生化探針，用來檢測或分析生物性分子。生物晶片 的體積小、反應快速並且能夠平行分析大量生物資訊，因此適用於生化處理、

分析、檢驗、新藥開發及環境監測等用途上。

生物晶片的起源應追朔於 1980 年代，最初研究人員想要將生物分子應用於 電腦晶片上，其中重要的發展是由 Ciba Geigy 公司研發出首件微型完整分析系 統(micro total analytical system, μTAS)。而具體的成果則是由生物晶片 的龍頭美國 Affymetrix 公司的前身 Affymax 公司，應用半導體產業技術的光化 學技術(光罩法)，製作高密度的寡核酸探針陣列。另一個重要的發展則是由賓 州大學等，發展出首件微型的聚合酵素鏈鎖反應(PCR)器。

DNA 晶片對於生物科技產業的發展可媲美當年亨利褔特所組織的汽車生 產線對汽車工業的大革命，或是類似半導體對於電腦工業的革命性發展。總 之，DNA 晶片是結合生物、電腦、機械等領域的研究人員所發展出來的最新 生物科技，因此帶動了人類基因功能的自動化分析。DNA 晶片對於基因的檢 測具有快速分析、準確率高以及可以同時大量檢測基因的優點，因此改變了從 前研究人員終其一生只鑽研一種基因的研究方式。

DNA 晶片的原理是將數千或數萬點(spot)，以高密度的方點製作在拇指般 大的晶片上，其材料可能為玻璃片或是尼龍薄膜。每一小點為單股的 DNA，又 稱探針(probe)。主要有兩種來源，核甘酸 oligonucleotide 和已經存在於基因庫 中的互補核甘酸 cDNA。來源一的核甘酸晶片主要是由 Affymetrix (位於加州的 Santa Clara)這家生技公司所製造，他們主要是利用 DNA 的 A、T、C、G 四種 鹼基，用類似築摩天高樓的方式，一個個不同的組合，築上約 20~25 個(層)核

甘酸。來源二的互補核甘酸的晶片主要是利用從病人的檢體或是其他的生物體 抽取出的已知的互補核甘酸，然後將這些互補核甘酸點在晶片上。

圖 1 製造生物晶片的機器圖

圖 2 生物晶片製造流程圖

1.2 生物晶片種類

生物晶片是一個廣泛的名詞泛指微小化之生物分析裝置，所以其型態將包 羅萬象， 就其技術及產業的發展而言，可以分成二大類，即著眼於能獲得大量 資 訊 的 微 陣 列 型 晶 片 (microarray) ， 以 及 功 能 整 合 的 處 理 型 生 物 晶 片

(lab-on-a-chip)。此二大類生物晶片各有其特色，並可在細分成數種不同之類型 及應用。除了以上二分法外亦有公司積極於整合型生物晶片發展，冀望將檢體 的製備、處理、分析乃至結果檢出，可以在同一片晶片上完成。

[微陣列型晶片]

微陣列型生物晶片是在晶片基質上整齊的固定、排列大量生物探針(DNA 或蛋白質)，透過 DNA-DNA 雜交反應或是蛋白質間特異性結合，用以進行樣品 分析或檢驗。

依照微陣列晶片檢測的標的物分類，則又可以分為基因晶片與蛋白質晶片 二大類。

(一)基因晶片(gene chip, DNA microarray)

基因晶片是指以共軛互補的核酸為探針，整齊的排列在晶片上，用以和具 有互補序列 的核酸片段產生雜交 結合，藉此進行樣品檢驗或環境檢測等，在 此網站上探針 的定義 是指被固定在晶片材質上的核酸片段，而標的則 是指在 溶劑中游離之核酸片段 。依照晶片上探針種類又 可分成：

寡核酸陣列 (oligonucleotides microarray)

以原位合成法於晶片上直接生合成，或以化學法合成後再固定在晶片上，

其長度通常在 10-50 個核酸(nucleotide)之間，應用於檢測分析(detection)、序列 分析(sequencing)、基因單點多型性分析(SNPs)、基因型分析(genotyping)及基因 表現分析(expression)等。

互補核酸陣列(cDNA microarray)

得自於生物體 DNA 或 mRNA 反轉錄成 cDNA 再經 PCR 製備所得，其長 度通常在 500 個核酸以上，應用上以基因表現分析為主。

(二)蛋白質晶片(protein chip)

在晶片材質上固定蛋白質、月生月太(peptide)、抗原或抗體等作為生物探 針，用以和檢體中的蛋白質進行特異性結合反應，藉以進行癌症、過敏、慢性 疾病等之研究或檢測。

[處理型生物晶片](lab-on-a-chip)

處理型生物晶片可以就其原文 lab-on-a-chip(晶片上的實驗室)可清楚地闡 述其設計的概 念，即是將實驗室各種操作與反應整合在一片晶片上完成。其製 作是在矽或玻璃材質 的基質上，以微機電(microelectromechanical systems,

MEMS)及微流體(microfluidic)等技術，整合若干微管道、微反應器及反應試劑 於一塊晶片上，以完成各種樣品處理、反應或 分析檢測，功能類似一個實驗室 之縮影。處理型生物晶片必須應用到微機電、微流體、微動力及微閥控制等多 項高科技技術，其開發困難度較微陣列型生物晶片高。在其功 能上可以再區分 為三大類，即：

(一)樣品處理生物晶片

例如在微蝕刻管道上利用篩孔大小，分離血液樣品中的紅白血球。或是利 用極性吸附 原理，進行樣品核酸萃取，以提供後續分析反應用。

(二)反應型生物晶片

應用於生化或生物性反應，例如 PCR 聚合酵素鏈鎖反應晶片，透過微反應 器提供溫度 控制，利用微蝕刻之管道或反應槽，進行標的 DNA 增幅放大，由 於導熱快、反應體積小，可以快速完成反應，並可減少樣品及試劑用量。以現

有 PCR 晶片技術而言可以於 90 秒完成 20 次循環，相對於傳統 PCR 反應需要 至少 50 分鐘才能完成。

(三)分析型生物晶片

應用於生物分子的分離與分析，例如毛細管電泳晶片，利用微蝕刻管道進 行毛細管電泳分離，再以雷射螢光法進行偵測，由於毛細管電泳晶片散熱佳，

可以使用較高電壓進行分離，加速分離效率並增進分析效果。

另外依其功能可分成：

PCR 晶片 (PCR chip)

細管電泳晶片 (capillarylectrophoresis chip)

1.3 生物晶片用途

DNA 晶片的應用範圍廣泛，可應用於細胞生化學的研究及疾病診斷上等 等。(例如：癌症腫瘤學上的臨床診斷或者在各種不同病毒感染疾病的診斷，像 是 AIDS 和腸病毒的診斷。)藉以得到快速又正確的診斷，以節省大量的人力及 物力，並且可以搶在第一個時間點上救病人，以期做到早期發現，及早治療的功 效。除了 DNA 外，蛋白質和一些細胞中的藥品之接受器(Receptors)也可放在晶 片上，所以以下將這些晶片統稱生物晶片。生物晶片的 10 種以上的不同用途。

(一)基因表現的藍圖(Gene expression profiling):

部分的疾病通常會牽涉到多數基因的變化，而為了要了解在病人和正常人體中的 蛋白合成的差異，就必須要觀察不同時間點上這些多數基因的表現。而經由這許 多時間點上基因表現的形式，研究人員可以去了解我們複雜的人體如何去產生各 種不同類型的蛋白。這種用途的生物晶片就是類似電流的示波器之功用。為了完 成這種基因表現的藍圖，研究人員必需準備許多新鮮的細胞檢體，所以這類型的 研究就必需用到非常高密度的 DNA 晶片，類似 Affymetrix 公司的 Gene Chip 系 統。

(二)毒理學上的分析(Toxicology Analysis):

DNA 晶片也可以用來檢測有機毒物對芋些特定基因的表現，例如那些和肝臟毒

害有關的基因。Affymetrix 公司的發言人也聲明這方面應用的晶片已經成為他們 公司的新重點產品。他們已經集結了許多專家的意見去收集那些最有可能代表某 些人體器官毒素的基因，以期能快速分析一些有毒物質對人體所產生的影響。

(三)基因的定序(Gene Sequencing):

晶片有一天可以用來做大量的基因定序和發現的工作上。一家叫 Hyseq 的公司 (位於加州的 Sunnyvale)是第一個把 DNA 晶片應用在基因定序上的公司。整個方 法的原理是把所有可能的核醣核酸基的可能排列放在晶片上，然後將未知的基因 放在晶片上，應該只有順序完全相同的探針可以與之互補，因而得知未知基因的 定序。但是最大的問題是可定出順序的長度。依常理推斷，定出一個 mer 需要 4 種組合(A，T，C，G)，而二 mer 是 16 種組合，依些類推要定出 5mer 則需要 45(1024) 的探針。而 Hyseq 公司的策略是使用兩步策略，一般長的未知的 DNA 片段先放 在第一片 DNA 晶片上，而先找出 5mer 的互補，然後將此晶片暴露在第二組的 各種不同的 5mer 的溶液中，將會和其他不曾互補的 DNA 片段產生互補，然後 應用電腦程式輔助可將一段段 10mer 的片段組成一長串的 DNA 定序。

(四)單一核醣核酸的多形性的檢定(SNP Identification):

要找到個體的基因型態(genotype)以期知道個體的多形性(polymorphisms)是許多 晶片公司的目標。但是為了要做這類型的工作，第一步就是需要做大量的基因定 序的工作。所以利用 Hyseq 公司發展的 DNA 定序晶片，正在建立自己的基因多 形性(geneticpolymorphisms)的資料庫。此公司並和加州大學舊金山分校合作將目 標鎖定在心臟血管疾病的個體上。他們期望能於一、二年之內將這種測定單一核

醣核酸的多形性檢定用的晶片推向市場。

(五)法醫學上的應用(Forensics):

由於 DNA 晶片的檢定快速，準確且易於攜帶，不久的將來或許可以成為法醫現 場辦案的工具之一。

(六)免疫反應分析(Immunoassays):

有些晶片公司發展的技術是可以將 DNA 以外的東西放在晶片上，例如：利用抗 原、抗體之間的緊密結合，以期用來做一些免疫反應上的分析。目前已知，前述 的 Illumina 公司和 Nanogen 公司均對此項產品的應用，產生高度的興趣。

(七)蛋白質晶片(Protein chip):

既然抗原、抗體可以放在晶片上，為什麼蛋白質(proteins)不能？事實上，一家叫 Ciphergen 公司正在用他們研發出來的產品—“protein chip”晶片去實行範圍廣大 的蛋白生物學上的研究。

(八)生物武器的偵測(Combat Biowarfare):

過去這幾年，美國國防部已經提供上百萬元的經費給一些生技公司，希望能找出 一些對付生物武器的工具。但首先必備的是如何偵測和檢定它。所以，Nanogen 公司已經收到國防部給的超過七百萬美金經費，去研發一種可攜式系統(例如：

DNA 晶片)，以期在戰場上可以快速、準確的檢定有害的生物武器。

(九)藥物的篩選(Drug screening):

Illumina 公司相信藥品和它的接受器(receptors)之間的結合也可以被應用上晶 片，就類似 DNA 和互補探針之間的緊密結合一般。這種晶片的推出後，以期可 以達到節省藥品篩選所耗費許多的時間和經費。

(十)電腦硬體上的應用(hard drives and microprocessors):

不管你相不相信，Nanogen 公司的子公司(Nanotronics 公司)已經擁有這個專利 權，可將這種 DNA 晶片技術應用到電腦上。由於利用 DNA 的自我組合性 (Self-Assembles)，就是類似電腦程式的語言。所以合成的片段 DNA 可以結合在 一些不是生物的物質上，例如一些光源或是一些微電子的零件上，以期利用 DNA 的這種特性，將這些物質帶到特定的位置上，而達成目標。

1.4 發展趨勢

蛋白質晶片具有方便、快速、並提供大量資訊等特性，是未來生物晶片發 展的方向。其原理是使用蛋白質做為生物探針或以蛋白質為檢測的標的，可做 為癌症特殊抗原檢測、病原菌檢測、藥物研究、及基礎研究(訊號傳遞路徑)等。

應用範圍廣泛，市場需求量相當大，是目前各大生技公司急欲投入的領域，唯 技術門檻高，入門不易；一但開發成功，回收金額龐大。

第二章

生物晶片光罩法

2.1 簡介

寡核酸晶片主要是由 Affymetrix (位於加州的 Santa Clara)這家生技公司所 製造，他們主要是利用 DNA 的 A、T、C、G 四種鹼基，用類似築摩天高樓的 方式，一個個不同的組合，築上約 20~25 個(層)核甘酸。經由 Very Large-Scale

Immobilized Polymer Synthesis (VLSIPS)[20-22, 24-25](圖 3)這個技術來製造的 生物晶片，會有因為光罩而產生的錯誤。這個錯誤主要原因是被光罩遮住的部 份，會因為光線的散射及干擾等物理因素，讓本來不該被打掉的光敏保護基被 打掉，使得晶片上面原本控制利用光罩遮住的位置，產生光反應，造成錯誤的

結果。

圖 3 VLSIPS 原理圖

圖 4(a)為一個生物晶片，在每一個格子中的序列為我們想要打在晶片上的 核甘酸序列，圖 4(b)有三片光罩，分別為 M1、M2、M3，我們所要打在晶片上 的核甘酸順序分別為 ACT，這時候利用 M1、M2、M3 這三片光罩分別遮住這 三層，當光罩結束後我們就可以得到圖 4(a)的晶片了。

圖 4 生物晶片光罩示意圖

圖 5 生物晶片光罩法打光示意圖

圖 5 為光線透過光罩照射在生物晶片上，打掉生物晶片上的光敏保護基的 意示圖。

為了評估一片生物晶片製造的正確率，因此目前的研究，便利用光罩總邊 界值來評估生物晶片製造的正確率，總邊界越小，則錯誤率就越小。例如同樣 利用光罩遮住 16 個位置，圖 6 光罩的邊界為 53；如果排成圖 7，邊界就減少為 16，很明顯的減少很多。可以看出來，圖 7 的邊界減少後，可以減少光線干擾 的範圍，所以錯誤的產生也會因此降低。

圖 6 光罩遮住位置圖(一) 16 個光罩遮住位置，光罩邊界為 53

圖 7 光罩遮住位置圖(二) 16 個光罩遮住位置，光罩邊界 16

2.2 生物晶片光罩最短邊問題

由於 VLSIPS 這個技術所生產的生物晶片，會有因為光線干擾而讓晶片上 的點變的無法預期。而這個干擾都發生在光罩的邊界上，所以光罩的邊界越短，

那晶片上的點所受到的干擾就越少，因此我們希望光罩的邊界能最少，相對的 晶片上的點受到的干擾也會變為最少，而這樣子的問題我們稱為生物晶片光罩 最短邊問題(Border Minimization Problem)。

生物晶片上兩個點的差異我們可以用 Hamming Distance 來表示，生物晶片 上的兩個點如果只有一個核柑酸不一樣，那麼他們為差距最小的兩個點，

Hamming Distance 為 1；當晶片上的兩兩相鄰的核柑酸序列 Hamming Distance 都為 1 時，那麼晶片的光罩邊長為最短，這邊就可以利用 Gray code(圖 9)的特 性，兩個連續的數字都只會差一個 bit。

通常解生物晶片光罩最小邊界問題，都分為兩個步驟，首先是 Placement 在來是 Embedding。

Placement 就是把所有的核甘酸序列依據一個方法排列在生物晶片上，例如 把所有核甘酸根據銷售員旅行問題的方法排列完後，在根據 Row-by-Row Fashion 的方法排列在生物晶片上，主要就是讓越相似的核甘酸排列在一起，以 減少錯誤率的發生。

Embedding 就是根據已經排列好在生物晶片上的核甘酸序列來決定光罩要 如何罩在生物晶片上，要罩幾片要罩成什麼形狀，以下圖為例我們罩光罩的順 序為 ACGT 如(a)而每一個 ACGT 為一個週期，假設有依序列 S 為 CTG 要放在 生物晶片上，如果跟(b)一樣在每個不一樣的週期合成我們的核甘酸的話，那我 們稱他為同步的 Embedding 方法；若是(c-d)的放置方法我們可以看到在同一周 期內會有兩個核甘酸合成，非同步 Embedding 方法。

圖 8 同步與非同步罩光罩圖

(a)為核甘酸序列，(b)為同步的 Embedding 方法 (c-d)為兩種不一樣的非同步 Embedding 方法

底下有幾個設計生物晶片的方法。

(一)TSP + Threading 方法[16]

(二) Sliding – Windows Matching 方法[18]

(三) Epitaxial 方法[18]

(四)Recursive partitioning placement 方法[17]

圖 9

2.3 TSP + Threading 方法

假設我們把核柑酸序列排列在晶片上是由左到右，當排列完後往下一行，

在由右到左這樣的順序排列，這樣子的方法稱為 Row-by-Row Fashion 的方法，

我們可以透過銷售員旅行(Traveling Salesman Problem)演算法，來求出當所有序 列排列完後，兩兩相鄰序列的差距總合為最少，還有核柑酸序列排列在晶片上 的順序，之後在根據這個順序，我門在把序列照順序排列在晶片上。

圖 10 Row-by-Row Fashion

如上圖，根據 TSP 所排列出來的核甘酸序列的順序，我們依照黑色的實線 把序列排列在晶片上，所以可以保證左右相鄰的點，他們的差距必定是比較小 的，但是卻不能保證上下的點其差距是比較小的，例如上圖的 a 跟 b 兩個點相

鄰，但是根據 TSP 所排列出來的順序他們卻是相距較遠的，如果這樣子安排核 柑酸序列的話，那麼光罩的邊界將會增加許多，所以後來又加進來 K-Threading 這個想法，以下圖為例，根據這樣子的方式排列核柑酸序列在晶片上的話，每 個相鄰的點雖然不一定是差距最少的，但是卻比原來的 row-by-row fashion 的方 式還要好。

圖 11 1-Threading

上圖是 1-threading 的方式，這個”1”是可以變更的，我們就稱這樣子的方式 為 K-Threading，其排列的方法如下圖。

圖 12 K-Threading

2.4 Sliding – Windows Matching 方法

首先我們使用數位排序法（radix-sort），把所有的探針排序過，然後再使用

1-threading 的方法，把探針排列在晶片上，然後從每個 W0*W0的滑動視窗中隨 機選出一個最大的獨立集合而且決定再分派每個探針所需要的花費，最後根據

bipartite graph 權重的結果中的最小的權重，重新分配探針。

視窗滑動是以”Row”的方式在滑動的，一開始視窗是在晶片的左上角的位 置，底下的每個步驟都是以水平的方式在滑動視窗，從左邊到右邊盡可能的保 持視窗都在 overlap 的情況底下，當視窗滑動到最右邊時，會回到最左邊而且會 往下一個”row”，然後再重複上面的動作，當視窗滑動到最底下的的位置時，他 會再回到最左上的角。

這個視窗滑動的演算法會一直執行到只能減少生物晶片邊長 cost 小於 0.1%時。

2.5 Epitaxial 方法

Epitaxial 的方法又稱為 seeded crystal growth 方法，首先我們會先找一個種 子，這個種子是隨機從所有的序列取出來的，接著我們把這個腫子放在生物晶 片的正中央的位置上，並且把這個位置設定為『滿』表示這個位置已經有一個 探針在上面了，其餘晶片上剩下的位置我們都設定為『空』，緊接著我們會從中 間這個點出發，來找尋其他的探針要如何放置在生物晶片上。

當你在晶片上找到的位置是『空』的時候我們就要做以下的判斷，當這一 點的上下左右四個鄰居都已經被標示為『滿』時，我們會選定一個還沒有放在 晶片上的探針放在這一個位置上，而這個探針我們稱他為『best possible』。這 個探針是從所有沒有放在晶片上的探針，跟在晶片上『空』這個位置的四個鄰 居做比較；這個被選出來的探針跟『空』的四個鄰居做 Hamming distance 計算 加總的值（會發生干擾的一個係數）如果是最小的話，那這個探針就是『best

possible』，我們就可以把它放在『空』的位置上，並且把『空』設定為『滿』。

若我們在『空』的位置發現他的四個鄰居被標示為『滿』小於 4 個時，那 我們算出來的 Hamming disatnce 的加總值會在乘上一個 Ki 值，來表示我們的 干擾係數，k1=1、k2=0.8、k3=0.6，而其中的 i 值分別代表著『空』這個位置的 鄰居有幾個位置標示成『滿』我們持續以上的動作，直到再晶片上找不到任何

一點被標示成『空』為止。

接著 A.B. Kahng(2003)提出了一個 Row-Expitaxial 的方法，他跟原本的方 法有幾點差別。

1. 把原來先前最佳化排好的探針重新洗牌，取代原來由空的開始。

2. 已經被安排在晶片上的探針(稱他們為 crystalized probe)是由固定特別的順 序排列，例如 row-by-row 的從左到右排列著，所以每個探針的下一個位置 都已經有兩個排好的鄰居。

3. 我們要把探針放到下一個位置上都要從所有還沒有『crystalized』的探針中 選出來。

底下是 Epitaxial 方法的演算法

Input：Set P of N² probes，scaling coefficients ki，i = 1，…，3 Output：Assignment of the probes to the sites of an N x N grid 1. Mark all grid sites empty

2. Assign a randomly chosen probe to the center site and mark this site as full 3. While there are empty sites，do

If there exists an empty site c with all 4 neighbors full，then

Find probe(c) ∈ P with minimum sum of Hamming distances to the neighboring probes

Assign probe p(c) to site c and mark c as full Else

For each empty site c with i > 0 adjacent full site，find probe p(c) ∈ P with minimum sum S of Hamming distances to the probe in full neighbors，and let norm_cost(c) = kiS/i

Let c* be the site with minimum norm_cost Assign probe p(c*) to site c* and mark c* as full

2.6 Recursive partitioning placement 方法

在這個章節我們會描述一個新的方法『centroid-based quadrisection』，它 應用了『recursive partitioning』這個方法在排列 DNA 探針在生物晶片上，

『recursive partitioning』本來是使用在 VLSI 上面的一個方法，主要是要把 cell 分割成兩個或是四個集合，而這些集合與集合中的 cell 都有著最小的 edge 或是

hyperedge，接著再把每個集合重複的分割成二或四個子集合；在生物晶片中裡 面的每個 cell 都是一個探針，而且要使用這個方法探針之間也必需形成 complete

graph，此外兩個相鄰的 partition 之間的光罩邊長 cost 也要等到兩個 partition 上 的探針都排列完了才可以決定。

假設有一個探針的集合 R，被分為四個部份分別為 R1、R2、R3、R4，我們 想要把每一個探針分配到 Ri中，使得『conflict』的數目為最小，意即為想要使 干擾為最小，為了在 runtime 就可以達到這個目標，在求干擾的數目時我們是 計算探針跟『centroid』的差異。

再每一個集合 R 中，我們都會選出四個『centroid』，作為 R 集合的四個新 的子集合的『centroid』，我們用啟發式演算法找到在 R 中的四個探針，而這四 個探針是所有探針中彼此距離相距最遠的。

之後我們給定最大的分割深度『L』，而排列探針在生物晶片的方法我們使 用 row-epitaxial 的方法。

底下是 Recursive partitioning based placement 的演算法

The SelectCentroid() procedure for selecting the centroid probes of subpartitions Input：Partition（set of probes）R

Output：Probes C0，C1，C2，C3 to be used as centroids for the 4 subpartitions Randomly select probe C0 in R

Choose C1 ∈ R maximizing d（C1，C0）

Choose C2 ∈ R maximizing d（C2，C0）+d（C2，C1）

Choose C3 ∈ R maximizing d（C3，C0）+d（C3，C1）+d（C3，C2） Return {C0，C1，C2，C3}

The Reptx() procedure for placing a partition’s probe set within the rectangular array of sites corresponding to the partition

Input：Partition R and the neighboring partition Rn；rectangular region consisting of columns cleft to cright and rows rtop to rbuttom

Output：Probes in R are placed in row-epitaxial fashion Let Q = R ∪ Rn

For i = rtop to rbuttom For j = cleft to cright

Find probe q ∈ Q such that d（q，Pi-1^，j）+d（q，Pi^，j-1）is minimum Let Pi^，j = q

Q = Q\q

Partitioning-based DNA probe placement heuristic Input：Chip size S x S；set P of DNA probes

Output：Probe placement which heuristically minimizes total conflicts Let l = 0 and let L = maximum recursion depth

Let R₁^l_,1 = P For l = 0 to L-1

For i = 1 to 2^l For j = to 2^l

Let the set of (next-level) subpartitions be Rnext = {R₂^l+_i¹_−1,2j−1=0，R^l₂⁺_i¹_−1,2j=0，R₂^l+_i¹_,2j−1=0，R^l₂⁺_i¹_,,2j=0}

SelectCentroid(Rnext) For all probes p ∈ R^l_i,j

Insert p into the yet-unfilled partition of Rnextwhose centroid has minimum distance to p

For i = 1 to 2^L For j = 1 to 2^L

Reptx（R_{i ,}^L_,j，R_i^L_,j+1）

第三章

生物晶片光罩最小邊界之最佳演算法

3.1 簡介

求生物晶片光罩最小邊界的演算法很多，大致上都是把生物晶片上的核甘 酸序列越相似的擺在附近，當越相似的點擺在旁邊那麼這些點的差異性就小，

而生物晶片上的光罩區跟非光罩區就是兩個核甘酸有差異的位置，想要減少光 罩的邊界那麼就是要減少核甘酸與相鄰核甘酸之間的差異性，自然而然的光罩 的邊界就會減少，所以有人使用銷售員旅行問題(Traveling Salesman Problem)，

先把所有的核甘酸序列，依照他們的相似程度排列過一次，當排列完畢後所有 的核甘酸序列，應該都跟最相似的序列排在一起，但由於這是一個 NP-Hard 的 問題，所以之前大家所提出的演算法大都是啟發式的演算法，並無法求出真正 最好的解。由於求光罩最小邊界問題本身是一個 NP-Hard 的問題，所以本章只 考慮一層探針的光罩佈局把問題簡單化，在固定光罩遮住面積的條件下，證明 七個定理，並根據定理推導出擁有最小邊界值之最佳解佈局演算法。

3.2 固定邊界值之最大面積的圖形

由於之前求生物晶片光罩最小邊界演算法大都是啟發是演算法，所以在這 邊我們提出一個求生物晶片光罩邊界最佳解演算法。

底下我們先定義何謂凸的光罩何謂凹的光罩，再依此定義推導出底下的七 個證明，證明我們提出來的方法是可以求得光罩最小邊界的最佳解。

光罩佈局的方式，類似在二維的方格紙上，把光罩遮住部分的方格塗黑。

首先定義一塊區域光罩佈局的圖形，何謂凸多邊形，何謂凸多邊形。

[定義一] 一塊區域光罩佈局的圖形，分為凹多邊形及凸多邊形兩種。

凹多邊形：存在兩個以上的邊可以互相正面彼此看到。

凸多邊形：不存在兩個以上的邊可以互相正面彼此看到。

圖 13 凹多邊形與凸多邊形圖 左圖為凹多邊形，右圖為凸多邊形

圖 13 為一範例。其中左圖為凹多邊形，右圖為凸多邊形凸多邊形。接著推 導相關的定理。

[輔助定理一] 在一個區塊的凸多邊形下，邊界值一定是偶數。

證明：若此凸多邊形為矩陣；邊長分別為 a 及 b，則邊界值為 2（a + b），屬於 偶數。若此凸多邊形不為矩陣；則可以依據上下左右四個邊，圍出一個新的矩 形(圖 14)。原凸多邊形不在矩形上的邊，可分別一對一對映到矩陣上，補成矩 形。由圖可看出，原凸多邊形的邊界值和矩形的邊界值相等，亦屬於偶數。

圖 14 圖邊形與矩形關係圖，凸多邊形依據上下左右四個邊，圍出一個新的矩形

[輔助定理二] 在一個區塊的凸多邊形下，邊界值為 4L 或 4L + 2，L ∈ Z⁺。 證明：考慮光罩最小面積為 1 時，邊長為 4。輔助定理一已證明邊界值是偶數，

所以邊界值為：4、6、8、10…。可以再細分為兩群：{4、8、…}及{6、10、…}，

即邊界值為 4L 或 4L + 2，L ∈ Z⁺。

[定理一] 在一個區塊的凸多邊形下，固定邊界值之最大面積的圖形，一定是矩 形。

證明：假設在一個區塊的凸多邊形下，固定邊界值之最大面積的圖形不是矩形。

由圖 13 我們可以看到，此凸多邊形可圍出一個新的矩形，邊界值相等，但是面 積比原來凸多邊形還大。假設發生錯誤，所以圖形一定是矩形。

[定理二] 在一個區塊的凸多邊形下，邊界值為 4L 的最大面積為 L ，L ∈ Z ； 且圖形為邊長 L 的正方形。

證明：由定理一得知，固定邊界值之最大面積圖形是矩形。假設矩形邊長分別 為 a 及 b，則邊界值 4L = 2(a + b)，面積為 a b。利用算數平均數大於等於幾何 平均數的定理，我們可以推導：

a b ≤ [(a + b) / 2] ² = L². (1) 得知面積的整數上限值為 L²。

發現邊長為 L 的正方形，其邊界值為 4L，面積為 L²。因此在一個區塊的 凸多邊形下，邊界值為 4L 的最大面積為 L²，L ∈ Z⁺；且圖形為邊長 L 的正方 形。

[定理三] 在一個區塊的凸多邊形下，邊界值為 4L + 2 的最大面積為 L² + L，L ∈ Z⁺；且圖形為邊長分別為 L 及 L + 1 的矩形。

證明：由定理一得知，固定邊界值之最大面積圖形是矩形。假設矩形邊長分別 為 a 及 b，則邊界值 4L + 2 = 2(a + b)，面積為 a b。利用算數平均數大於等於幾 何平均數的定理，我們可以推導：

a b ≤ [(a + b) / 2] ² = (L + 1/2)² = L² + L + 1/4. (2) 得知面積的整數上限值為 L² + L。

發現邊長分別為 L 及 L + 1 的矩形，其邊界值為 2[L + (L + 1)] = 4L + 2，面 積為 L(L + 1) = L² + L。因此在一個區塊的凸多邊形下，邊界值為 4L + 2 的最大 面積為 L² + L，L ∈ Z⁺；且圖形為邊長分別為 L 及 L + 1 的矩形。

3.3 固定光罩面積求最小邊界圖形(1/2)

[輔助定理三] 在一個區塊的凸多邊形下，面積 A + 1 的最小邊界值，大於等於 面積 A 的最小邊界值，A ∈ Z⁺。

證明：考慮面積 A + 1 之最小邊界值的圖形，因為凸多邊形一定存在凸點，移 除此一凸點後，邊界值不變，面積減少 1 為 A(圖 15)。所以，

最小邊界值{面積 A + 1} = 邊界值{新的圖形} = 邊界值{面積 A }. (3) 邊界值{面積 A } ≥ 最小邊界值{面積 A }. (4) 利用(3)及(4)，可推導出，

最小邊界值{面積 A + 1} ≥ 最小邊界值{面積 A }. (5)

圖 15 面積與邊界的關係圖

面積 A + 1 之最小邊界值的圖形，移除一凸點後，

邊界值不變，面積減少 1 為 A

[輔助定理四] 在一個區塊的凸多邊形下，假設光罩面積 A 大於光罩面積 B，則 面積 A 的最小邊界值大於等於面積 B 的最小邊界值；A，B ∈ Z⁺。

證明：因為光罩面積 A >光罩面積 B，由輔助定理三得知，最小邊界值{面積

A} ≥ 最小邊界值{面積 A - 1} ≥ 最小邊界值{面積 A - 2} ≥ … ≥ 最小邊界值{面 積 B + 1} ≥最小邊界值{面積 B }。所以最小邊界值{面積 A} ≥ 最小邊界值{面 積 B}。

[輔助定理五] 固定光罩面積下，最小邊界值的圖形，一定是一個區塊的凸多邊 形。

證明：首先證明會形成一個區塊。假設固定光罩面積下，最小邊界值的圖形不 只一個區塊，針對任兩個區塊上下左右任一邊互相連接，形成一個新的圖形。

則此一新圖形的光罩面積不變，但是邊界值減少了互相連接的部份。假設發生 錯誤，所以固定光罩面積下，最小邊界值的圖形，一定是一個區塊。

接著證明是一個凸多邊形。假設固定光罩面積 A 下，最小邊界值的圖形為 凹多邊形，依照定義一，針對互相正面彼此看到的邊再多加一個連接邊，形成 一個新的圖形(圖 16)。由圖可看出，新的圖形面積增加 a，邊界值減小。所以，

最小邊界值{面積 A} = 邊界值{凹多邊形} > 邊界值{新的圖形}. (6) 邊界值{新的圖形} = 邊界值{面積 A + a} ≥ 最小邊界值{面積 A + a }. (7) 利用(6)及(7)，可推導出，

最小邊界值{面積 A } > 最小邊界值{面積 A + a }. (8) 上式結果違背輔助定理四，假設發生錯誤。因此固定光罩面積下，最小邊界值 的圖形不是凹多邊形，而是一個區塊的凸多邊形。

圖 16 凹多邊形與邊界的關係圖

凹多邊形，多加一個連接邊，形成一個新的圖形。面積增加，邊界值減小

在一個區塊的凸多邊形下，由輔助定理二：邊界值為 4L 或 4L + 2，L ∈ Z⁺；

定理二：邊界值為 4L 的最大面積為 L²，L ∈ Z⁺；且圖形為邊長 L 的正方形；

以及定理三：邊界值為 4L + 2 的最大面積為 L² + L，L ∈ Z⁺；且圖形為邊長分 別為 L 及 L + 1 的矩形。我們圖 17 在可以畫出，光罩邊界和面積的對映關係。

圖 17 光罩邊界和面積的對映關係圖

一個區塊的凸多邊形下，光罩邊界和面積的對映關係

3.4 固定光罩面積求最小邊界圖形(1/2)

[定理四]光罩面積為 L²，最小邊界值為 4L，且圖形為邊長 L 的正方形，L ∈ Z⁺。 證明：由圖 17 我們知道，當光罩面積為 L²，最小邊界值為 4L。而且由定理二 可得知，此圖形為邊長 L 的正方形。

[定理五]光罩面積為 L² + L，最小邊界值為 4L + 2，且圖形為邊長分別為 L 及 L + 1 的矩形，L ∈ Z⁺。

證明：由圖 17 我們知道，當光罩面積為 L² + L，最小邊界值為 4L + 2。而且由 定理三可得知，此圖形為邊長分別為 L 及 L + 1 的矩形。

[定理六] 光罩面積為 L² + 1 到 L² + L 時，最小邊界值為 4L + 2，L ∈ Z⁺。 證明：由定理四得知，光罩面積為 L²，最小邊界值為 4L，且圖形為邊長 L 的 正方形。依序由此邊長 L 正方形的一邊，從頭到尾連續增加光罩面積從 L² + 1 到 L² + L(圖 18)。由圖可知，開始增加第一個點時，邊界值增加 2，變成 4L + 2。

爾後增加點時，邊界值都不變，維持 4L + 2，一直到面積增為 L² + L，形成邊 長分別為 L 及 L + 1 的矩形。

由圖 17 我們知道，當光罩面積大於 L²，最小邊界值至少為 4L + 2。因此 光罩面積為 L² + 1 到 L² + L 時，最小邊界值為 4L + 2。

圖 18 光罩面積增加示意圖

光罩面積從 L² + 1 依序增加，經由 L² + L 到(L + 1)²

[定理七] 光罩面積為(L² + L) + 1 到(L + 1)²時，最小邊界值為 4(L + 1)，L ∈ Z⁺。 證明：由定理五得知，光罩面積為 L² + L，最小邊界值為 4L + 2，且圖形為邊 長分別為 L 及 L + 1 的矩形。依序由邊長 L + 1 的一邊，從頭到尾連續增加光罩 面積從(L² + L) + 1 到(L + 1)² (圖 18)。由圖可知，開始增加第一個點時，邊界值 增加 2，變成 4L + 2 + 2 = 4(L + 1)。爾後增加點時，邊界值都不變，維持 4(L + 1)，一直到面積增為(L + 1)²，形成邊長為 L + 1 的正方形。

由圖 17 我們知道，當光罩面積大於 L² + L，最小邊界值至少為 4(L + 1)。

因此光罩面積為(L² + L) + 1 到(L + 1)²時，最小邊界值為 4(L + 1)。

3.5 最佳解演算法

考慮一層探針的光罩佈局，在固定光罩遮住面積的條件下，根據定理四至 定理七，我們可以推導出擁有最小邊界值，之最佳解佈局演算法。

[演算法]

[步驟 1] 當光罩面積為 L²，L ∈ Z⁺時，則最小邊界值為 4L，且圖形為邊長 L 的正方形。

[步驟 2] 當光罩面積為 L² + L，L ∈ Z⁺時，則最小邊界值為 4L + 2，且圖形為 邊長分別為 L 及 L + 1 的矩形。

[步驟 3] 當光罩面積為 L² + k，L ∈ Z⁺，k ∈ {1, 2, …, L - 1}時，則最小邊界值 為 4L + 2，且圖形為在邊長為 L 的正方形一邊，從頭到尾連續增加面 積 k。

[步驟 4] 當光罩面積為(L² + L) + k，L ∈ Z⁺，k ∈ {1, 2, …, L }時，則最小邊界 值為 4(L + 1)，且圖形為在邊長分別為 L 及 L + 1 的矩形上，,針對邊 長為 L + 1 的一邊，從頭到尾連續增加面積 k。

因為我們只考慮一層光罩的關係，所以上面的演算法已經把生物晶片光罩 法的 Placement 跟 Embedding 都考慮進去了，比之前求生物晶片光罩最小邊界 的演算法都要簡單許多，底下我們舉出幾個例子。

[範例一]當光罩面積為 16 時，如圖 19，求光罩的最佳佈局

圖 19 光罩面積 16，邊界值 22

以上圖為例子，其光罩的面積為 16，光罩的邊界值為 22；但我們從演算法 的步驟 1 得知，當光罩面積為 L²，L ∈ Z⁺時，則最小邊界值為 4L，且圖形為邊 長 L 的正方形；所以面積 16 的光罩可以表示成面積為 4²的光罩，其最小邊界 值為 4*4=16，而光罩應該為邊長 4 的正方形，圖 19 的光罩顯然不是最佳的佈 局方式；我們可以把圖 19 的光罩佈局方式改成圖 20 的佈局方式，其邊長界值 為 16，且邊長為 4 的正方形，可以知道圖 20 是當光罩面積為 16 時，最佳的佈 局方式。

圖 20 光罩面積 16，邊界值 16

[範例二]當光罩面積為 20 時，如圖 21，求光罩的最佳佈局

圖 21 光罩面積 20，邊界值 22

以上圖為例子，其光罩的面積為 20，光罩的邊界值為 22；但我們從演算法 的步驟 2 得知，當光罩面積為 L² + L，L ∈ Z⁺時，則最小邊界值為 4L + 2，且圖 形為邊長分別為 L 及 L + 1 的矩形；所以面積 20 的光罩可以表示成面積為 4²+4 的光罩，其最小邊界值為 4*4+2=18，而光罩應該為邊長 4 和 4+1=5 的矩形，

圖 21 的光罩顯然不是最佳的佈局方式；我們可以把圖 21 的光罩佈局方式改成 圖 22 的佈局方式，其邊長界值為 18，且邊長為 4 和 5 的矩形，可以知道圖 22 是當光罩面積為 20 時，最佳的佈局方式。

圖 22 光罩面積 20 邊界值 18

[範例三]當光罩面積為 18 時，如圖 23，求光罩的最佳佈局

圖 23 光罩面積 18，邊界值 22

以上圖為例子，其光罩的面積為 18，光罩的邊界值為 22；但我們從演算法 的步驟 3 得知，當光罩面積為 L² + k，L ∈ Z⁺，k ∈ {1, 2, …, L - 1}時，則最小 邊界值為 4L + 2，且圖形為在邊長為 L 的正方形一邊，從頭到尾連續增加面積 k；所以面積 18 的光罩可以表示成面積為 4²+2 的光罩，其最小邊界值為 4*4+2=18，而光罩應該為邊長 4 的正方形，其餘剩下的面積 2 從頭到尾連續由 正方形的一邊增加，圖 23 的光罩顯然不是最佳的佈局方式；我們可以把圖 23 的光罩佈局方式改成圖 24 佈局方式，其邊長界值為 18，且剩餘 2 的面積由正 方形的一邊連續增加，可以知道圖 24 當光罩面積為 18 最佳的佈局方式。

圖 24 光罩面積 18，邊界值 18

[範例四]當光罩面積為 22 時，如圖 25，求光罩的最佳佈局

圖 25 光罩面積 22，邊界值 24

以上圖為例子，其光罩的面積為 22，光罩的邊界值為 24；但我們從演算法的步 驟 4 得知，當光罩面積為(L² + L) + k，L ∈ Z⁺，k ∈ {1, 2, …, L }時，則最小邊 界值為 4(L + 1)，且圖形為在邊長分別為 L 及 L + 1 的矩形上，,針對邊長為 L + 1 的一邊，從頭到尾連續增加面積 k；所以面積 22 的光罩可以表示成面積為 (4²+4)+2 的光罩，其最小邊界值為 4*(4+1)=20，而光罩應該為邊長 4 和 5 的矩 形，再針對邊長為 5 的一邊，從頭到尾連續增加面積 2，圖 25 的光罩顯然不是 最佳的佈局方式；我們可以把圖 25 的光罩佈局方式改成圖 26 的佈局方式，其 邊長界值為 20，且剩餘 2 的面積由矩形長的一邊從頭到尾連續增加，可以知道 圖 26 是當光罩面積為 22 時，最佳的佈局方式。

圖 26 光罩面積 22，邊界值 20

第四章 結論

4.1 研究成果

求生物晶片光罩最小邊界問題，主要是讓光罩的邊界為最小以致於光線干 擾的問題縮減到最少，好讓錯誤率下降，一開始是用銷售員旅行問題(Travel

Salesman Problem)的方法來求光罩最短邊問題，後來也有根據售貨員旅行問題改 良的幾個演算法，不過都是啟發式演算法，只能求得近似解；我們提出新的演算 法，可以在一層光罩時求得最佳解，而且這個方法簡單易懂。

4.2 未來研究方向

在本篇論文中，我們提出一個新的演算法，但是只能求得一片光罩時的最 佳演算法，並無法同時考慮所有光罩最小邊界的最佳解演算法，所以未來要做 的就是求得所有光罩最小邊界的最佳解演算法。

我們所提出的論文是求光罩的最小邊界問題，但是生物晶片上的每個核甘 酸序列都是一個一個的點，如果只考慮光罩的邊界與錯誤率發生的關聯性，並 無法完全的對應上，所以真正的問題應該是求光罩內部邊界點最少的問題，這 也是我們未來研究方向的一個重點。

參 考 文 獻

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