財團法人醫藥品查驗中心 醫療科技評估報告補充資料
商品名：嘔可舒膠囊 (Akynzeo)
學名：netupitant 300mg / palonosetron 0.5mg 事由：
本案藥品 Akynzeo (嘔可舒膠囊)於民國 106 年 10 月獲得我國上市許可適應症。主成 分之一 palonosetron(注射劑)業已獲得健保給付，用於「血液幹細胞移植患者接受高 劑量化學治療時」、「惡性腫瘤患者及風濕免疫疾病患者接受化學治療時，於中、高 致吐化學治療之前使用」，或者，「限於中、高致吐化學治療之前使用」1。
基於本案藥品成分之一已納入健保給付品項，故而，本中心將以補充報告格式完成 本次之醫療科技評估作業。
完成時間：民國 107 年 05 月 22 日 評估結論
1. 在主要醫療科技評估組織部分，如後表整理：
來源 最新給付建議
CADTH/pCODR
（加拿大）
將於民國 107 年 5 月 16 日進行委員會審議，5 月 31 日提出 決議。
PBAC（澳洲）
針對本案，前後共審議四次，最終委員會在廠商同意提出風 險分擔方案降低不確定性後，同意給付 NEPA2於三項適應 症：
與 dexamethasone 合併使用，用於預防成年病人因起始及 反覆癌症化學療法(高或中致吐性化學療法)引起之急性及 延遲性噁心和嘔吐；
接受中致吐性化療藥物病人；
接受 carboplatin 或 oxaliplatin 化療病人。
NICE（英國） 查無與本案相關之醫療科技評估報告可以參考。
2. 在相對療效部分，依據四篇樞紐試驗結果，與[Palonosetron 療法]相比，[NEPA 療法]有較佳的預防化療後病人噁心及嘔吐效益；與[APR(aprepitant)合併 PALO 療法]
相比，[NEPA 療法]則在每個療程3皆有持續且微小之優勢(2 至 7%)。在藥物安全性方 面，[NEPA 療法]可以良好的被受試者耐受，許多不良事件的發生可能都與受試者的 共病及接受的化學療法藥物毒性有關。針對年齡、性別、種族、地域、肝功能、化
1 詳細之給付規定如附錄一所示。
2 Netupitant合併palonosetron簡寫為NEPA。
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療方案之中高致吐性等變相進行的次族群分析，亦未獲得具統計顯著差異的結果需 要關注者。
3. 經濟評估
本報告認為建議者的財務影響架構分析清楚且附上參數說明，惟部分假設和數 據具有不確定性，經修改後重新估算，本品未來五年的使用人次約為第一年 36,837 次至第五年 68,932 次之間，及本品年度藥費約為第一年的 7 千萬元至第五年的 1.31 億元之間，假設本品將取代 Emend® IV 或併用 Emend® Capsule (aprepitant)，Aloxi® (palonosetron)，本品未來五年之財務影響約為的一年節省 3,200 萬元至第五年節省 5,900 萬元之間。然而，澳洲 PBAC 指出臨床使用上，使用本品後，某些病人也有可 能只取代 Aloxi®(palonosetron)，如此則會造成取代費用及財務影響的不同，因此本報 告的財務影響推估仍具有不確定性。
一、背景
本案藥品 Akynzeo (嘔可舒膠囊)包含 netupitant 與 palonosetron 兩種成分1， 於 2017 年 10 月獲得我國上市許可適應症，用於「預防起始及反覆癌症化學療法 (不僅限於高致吐性化學療法)引起之急性及延遲性噁心和嘔吐2。AKYNZEO 是一 種含有 palonosetron 與 netupitant 的口服固定複方藥物，palonosetron 可預防癌症 化學療法後的急性期噁心與嘔吐，netupitant 可預防急性期與延遲期的噁心與嘔 吐[2]。」廠商建議健保給付用於「預防高致吐性癌症化療藥物引起的急性或延 遲性噁心或嘔吐」。
Akynzeo 之主成分之一 palonosetron(注射劑)業已獲得健保給付，用於「血液 幹細胞移植患者接受高劑量化學治療時」、「惡性腫瘤患者及風濕免疫疾病患者接 受化學治療時，於中、高致吐化學治療之前使用」，或者，「限於中、高致吐化學 治療之前使用3[3]」。
基於本案藥品成分之一已納入健保給付品項，故而，本中心將以補充報告格 式完成本次之醫療科技評估作業。
二、療效評估
1. 主要醫療科技評估組織之給付建議 (1) CADTH/pCODR(加拿大)[4]
2018 年 4 月 30 日，在 CADTH 網頁鍵入關鍵字“netupitant”後，共獲得一 筆資料，即本案藥品之醫療科技評估流程時間表[4]。根據規劃，本案將於 5 月 16 日進行委員會審議，5 月 31 日提出決議。
(2) PBAC(澳洲)[5-8]
2018 年 4 月 30 日，在 PBS 網頁，PBAC Meetings 之“Public Summary Documents by Product”頁面，鍵入關鍵字“netupitant”後，共獲得四筆資料，
1 Palonosetron 屬 於 血 清 素 受 體 拮抗 劑 5-HT3RA(serotonin receptor antagonist) ； netupitant 屬 於 NK1 受 體 拮 抗 劑 (neurokinin-1 receptor antagonists, NK1 RA)。Palonosetron 簡寫為 PALO，netupitant 合併 palonosetron 簡寫為 NEPA。
2 因抗癌之化學療法導致的噁心和/或嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV)可以被分為五類：(1)急性 (acute)：通常發生於接受化療幾分鐘內至數小時間，常於 24 小時內控制病況；(2)延遲性(delayed)：通常開始於接受 化學療法 24 小時之後，特別是接受 cisplatin、carboplatin、cyclophosphamide 和/或 doxorubicin 治療者；(3)預期性 (anticipatory)：在接受化學療法前出現症狀，這些病人在先前的治療過程中，都曾經出現明顯的噁心及嘔吐；(4)突發 性(breakthrough)：指已經接受噁心及嘔吐之預防性治療，仍然需要另外的救援性療法者；(5)反覆性(refractory)：指在 接受抗癌療法早期階段，已經接受噁心與嘔吐之預防性療法和/或救援性療法，但是，在後續的抗癌療法階段中，仍 舊出現嘔心與嘔吐者[1]。針對注射類之抗癌療法，其潛在之致吐風險可分為四類：(1)高致吐性：超過 90%病人出現 急性嘔吐；(2)中致吐性：30%~90%病人出現急性嘔吐；(3)低致吐性：10%~30%病人出現急性嘔吐；(4)微小致吐性：
少於 10%的病人出現急性嘔吐[1]。
3 詳細之給付規定如附錄一所示。
分別為 PBAC 在 2015 年 3 月[5]、7 月[6]、11 月[7]以及 2016 年 11 月[8]之給付 審議報告。以下將重點彙整上述報告內容以供參考。
2015 年 3 月 PBAC 委員首次開會審議之時，澳洲藥品上市審查單位 (Therapeutic Goods Administration, TGA)尚在進行 netupitant 300mg / palonosetron 0.5mg (NEPA)審核中，可能核准的上市許可適應症為「用於預防成年病人因起始 及反覆癌症化學療法(高或中致吐性化學療法)引起之急性及延遲性噁心和嘔 吐」。廠商於送審資料中建議給付本案藥品用於三類病人，即「接受高致吐性化 療藥物」、「接受中致吐性化療藥物且先前曾因化療導致噁心與嘔吐者」、「接受 anthracycline/cyclophosphamide 化療之乳癌病人」。
基 於 上述 三類 目標 族群 ， 廠商 分 別提出 以「 apprepitant + 5-HT3RA4 + dexamethasone」與「5-HT3RA + dexamethasone」為比較品，並呈現兩項直接比 較之臨床試驗5以及一項間接比較分析，用以支持其「NEPA 療效與 aprepitant 合 併 5-HT3RA 相當」之宣稱。最終，PBAC 委員會基於沒有臨床醫療迫切需求(unmet clinical need)，而且，送審資料中並未提供此類藥品合併使用的臨床地位相關資 料，故而，拒絕收載 netupitant / palonosetron。
2015 年 5 月間，NEPA 正式獲得 TGA 核發的上市許可適應症，用於「預防 成年病人因起始及反覆癌症化學療法(高或中致吐性化學療法)引起之急性及延 遲性噁心和嘔吐」。
2015 年 7 月間，PBAC 委員會開會討論廠商第二次送審 NEPA 給付案。與 第一次訴求不同之處在於，廠商自行排除了「接受中致吐性化療藥物且先前曾因 化療導致噁心與嘔吐」一類病人之給付申請；送審資料其餘部分，包含申請給付 價格、療效實證資料 與經濟模型分析皆未改變，僅預估之給付人數有調整。
最終，委員會仍舊拒絕收載 NEPA 之給付申請。主要原因在於，目標族群對 於本案藥品之需求仍不明確，前次會議提出之問題點並未獲得適當地回覆。
2015 年 11 月間，PBAC 委員會開會討論廠商第三次送審 NEPA 給付案。本 次送審，廠商主要提供新的療效實證資料以及臨床指引，其餘部分未做更改。
最終，委員會在廠商同意提出風險分擔方案降低不確定性後，同意給付 NEPA，「與 dexamethasone 合併使用，用於預防成年病人因起始及反覆癌症化學 療法(高或中致吐性化學療法)引起之急性及延遲性噁心和嘔吐」。
4 血清素受體拮抗劑 5-HT3RA(serotonin receptor antagonist)。
5 兩項直接比較臨床試驗為 NETU-07-07 與 NETU-10-29；間接比較分析則援引 NETU-08-18、Trial 07 與 Yeo(2009)等三 項試驗數據。。
2016 年 11 月間，PBAC 委員會開會討論廠商第三次送審 NEPA 給付案。本 次送審，廠商主要提出擴增給付規定至「接受中致吐性化療藥物者」以及「接受 carboplatin 或 oxaliplatin 化療之病人」。
基於上述兩類新增目標族群，廠商提出以「apprepitant + 5-HT3RA」為比較 品，並援引先前已提出之一項直接比較之臨床試驗6，以及該試驗之次族群分析 (事後分析)，用以支持此次擴增給付範圍其「NEPA 療效不劣於(non-inferior) aprepitant 合併 5-HT3RA」之宣稱。
最終，基於臨床指引建議以及最小成本法7估算結果，同意擴增給付 NEPA 使用範圍至「接受中致吐性化療藥物者」以及「接受 carboplatin 或 oxaliplatin 化 療之病人」。
(3) NICE(英國)[9]
2018 年 4 月 30 日，在 NICE 網頁，鍵入關鍵字“netupitant”後，共獲得一 筆資料，係針對本案藥品於 2016 年 3 月間公告之 NICE 非正式報告(實證資料摘 要，NICE Advice[9])。查無與本案相關之醫療科技評估報告可以參考。
2. 歐洲藥物管理局[10](EMA)與美國食品藥物管理局[11](USFDA)審查資料 在歐洲藥物管理局(European Medicines Agency, EMA)與美國食品藥物管理 局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)網頁，鍵入關鍵字“netupitant”後，
各 搜 尋 到 審 查 報 告 一 份 。 經 全 文 閱 讀 後 我 們 瞭 解 到 ， 歐 美 地 區 核 准 之 Akynzeo(netupitant/palonosetron)上市許可適應症內容相近，而我國食品藥物管理 署(TFDA)所核准者則與美國食品藥物管理署所核准之內容相同，如表一所示。
表一、EMA、USFDA、TFDA 核准 Akynzeo 用於預防嘔吐的適應症
機構 適應症
EMA [10]
Akynzeo is indicated in adults for the:
- Prevention of acute and delayed nausea and vomiting associated with highly emetogenic cisplatin-based cancer chemotherapy.
- Prevention of acute and delayed nausea and vomiting associated with moderately emetogenic cancer chemotherapy.
USFDA [11]
Akynzeo is a fixed combination of netupitant, a substance P/neurokinin 1 (NK1) receptor antagonist, and palonosetron, a serotonin-3 (5-HT3) receptor antagonist indicated for the prevention of acute and delayed nausea and vomiting associated with initial and repeat courses of
6 即 NETU-10-29 試驗。
7 「最小成本法」意指與 aprepitant 在等療效劑量情況下。
機構 適應症
cancer chemotherapy, including, but not limited to, highly emetogenic chemotherapy. Oral palonosetron prevents nausea and vomiting during both the acute and delayed phase after cancer chemotherapy.
TFDA [2]
預防起始及反覆癌症化學療法(不僅限於高致吐性化學療法)引起之 急性及延遲性噁心和嘔吐。AKYNZEO 是一種含有 palonosetron 與 netupitant 的口服固定複方藥物，palonosetron 可預防癌症化學療法 後的急性期噁心與嘔吐，netupitant 可預防急性期與延遲期的噁心與 嘔吐。
從歐洲藥物管理局與美國食品藥物管理局的審查報告我們首先瞭解到，與本 案相關之臨床試驗共有四項，其中，NETU 07-07 與 NETU 08-18 為主要之樞紐 試驗，NETU 10-29 與 PALO 10-01 為支持性試驗。其次，自本組之電子資料庫文 獻搜尋結果我們瞭解到，在 2016-2017 年間，共有五篇與樞紐試驗/支持性試驗 相關的事後分析發表。
上述這九項試驗/研究之基礎資料如表二所示。各項試驗/研究之結果彙整如 下。基於兩項樞紐試驗所使用的統計方法不同，所以，無法呈現統合數據以供參 考。
樞紐試驗與支持性試驗
NETU 07-07 與 NETU 08-18 為兩項優越性(superiority)試驗，分別評估 NEPA8 對於接受單一療程高致吐性化療病人預防其噁心及嘔吐的療效，以及對於接受單 一療程或多療程之中致吐性化療病人預防其噁心及嘔吐的療效。NETU 10-29 則 為安全性試驗，主要評估 NEPA 對於接受多療程中高致吐性化療病人的治療成 效。而 PALO 10-01 則為一不劣性試驗(non-inferiority)，主要評估口服 PALO9對 於接受單一療程高致吐性化療病人的療效不劣於注射 PALO。
基於各項試驗納入之受試者分別為接受不同化療方案的不同癌症病人，所以 受試者的基礎資料差異明顯，如表三所示。舉例來說，NETU 08-18 有超過 98%
的受試者皆為乳癌之女性患者，而 NETU 07-07 與 NETU 10-29 則納入多種不同 癌症病患10。種族差異性也因試驗執行地區而明顯不同。NETU 07-07 僅在蘇俄 及烏克蘭進行，所以 99.9%的受試者皆為白人。絕大部分受試者的身體狀況佳11。
這四項試驗中，有將近八成受試者完成其化療療程。將近兩成受試者僅完成
8 NEPA 指 netupitant 合併 palonosetron 療法。
9 PALO 指 palonosetron。
10 NETU 07-07 與 NETU 10-29 以肺癌病人占多數。
11 將近半數(47.6%與 49.8%)之 NETU 07-07 與 NETU 10-29 試驗受試者在進入試驗時已有惡性腫瘤轉移灶，但是，超過 80% NETU 08-18 試驗受試者在進入試驗時僅具有惡性腫瘤原發灶。
一個療程的化療。
各項試驗的主要/次要療效指標不盡相同。NETU 10-29 主要評估 NEPA 的安 全性表現，而 NETU 07-07 與 NETU 08-18 則分別評估化療後所有階段與延遲期 間12病人的完全反應13(complete response, CR)比例。詳細數據如表四所示。
試驗結果 - 療效部分
針對 NETU 07-07 與 NETU 08-18 兩項試驗，概括而言，與[PALO 療法]相比，
[NEPA 療法]有較佳的預防化療後病人噁心及嘔吐效益14。
NETU 10-29 試驗則顯示，在受試者接受[NEPA 療法]或[APR(aprepitant)合併 PALO 療法]的六個療程中，兩組受試者皆維持高的完全反應比例。若聚焦於個別 療程，則與[APR 合併 PALO 療法]相比，[NEPA 療法]的表現在每個療程皆有持 續且微小之優勢(2-7%)。
PALO 10-01 試驗結果顯示，口服 PALO 組的療效不劣於注射 PALO 組。在 急性期，兩組受試者的完全反應比例皆大於 86%。
試驗結果 - 安全性部分
本案藥品[NEPA 療法]在預防中高致吐性化療的安全性結果，係源自於兩項 樞紐試驗與兩項支持性試驗15。整體而言，共有 1442 位接受[NEPA 療法]受試者、
1600 位接受[PALO 療法]受試者、238 位接受其他活性對照品受試者的不良事件 數據被彙整分析。這些被分析對象絕大多數(86.0%)為白人受試者，平均年齡為 54.5 歲(標準差 10.4 歲)。
一般不良事件16的嚴重程度都不高，而嚴重不良事件17(SAE)的情況則與受試 者接受的化療方案相關。第三期臨床試驗接受多療程化療的受試者中，若將所有 療程合併觀察，則嚴重不良事件的發生率以[APR 合併 PALO 療法]最高(18.3%)，
[NEPA 療法]次之(8.2%)、[PALO 療法]再次之(3.3%)。受試者因不良事件退出試 驗的比例低18。針對年齡、性別、種族、地域、肝功能、化療方案之高中致吐性 等變相進行的次族群分析，亦未獲得具統計顯著差異的結果需要關注者。
12 所有階段係指化療後 0-120 小時，延遲期指化療後 25-120 小時。
13 完全反應(CR)定義為沒有出現嘔吐也沒有使用其他救援止吐藥物。此處所謂之嘔吐係指一或多次持續嘔吐或乾嘔。
14 此處所呈現之試驗藥物組合，在兩組皆略過 DEX(dexamethasone)。
15 亦即，NETU 07-07、08-18、10-29 及 10-01。
16 一般不良事件如頭痛、便秘、暈眩等。
17 嚴重不良事件如血液或淋巴系統的問題、胃腸道問題、感染問題等。
18 整體而言，第Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中共有 77 位(2.3%)受試者因試驗藥物出現不良事件(TEAE)並退出試驗，44 位(3.1%) [NEPA 療法]受試者、20 位(1.3%) [PALO 療法]受試者、13 位(5.5%) [aprepitant 合併 5-HT3療法]受試者亦出現 TEAE 而退出試驗。
總結來說，[NEPA 療法]可以良好的被受試者耐受，許多不良事件的發生可 能都與受試者的共病及接受的化學療法藥物毒性有關。
事後分析
在 2016-2017 年間，共有五篇與樞紐試驗/支持性試驗相關的事後分析發表，
主要內容為探討[NEPA 療法]在肺癌、乳癌、年長者以及接受多個化療療程等次 族群的療效/安全性表現。總結來說，試驗結果大致與主要試驗結果方向一致，
也沒有特別需要注意的藥物安全性問題。
表二、Akynzeo(netupitant/palonosetron)相關試驗之基礎資料彙整表
試驗 試驗設計 / 目的 試驗
時間
受試族群 受試
人數
治療藥品 主要療效指標 試驗中心
樞紐試驗
NETU 07-07 隨機分派(1:1:1:1)、雙盲、平行分 組、劑量探索、多中心之第二期臨 床試驗。
目的 為比較口 服 [NEPA+DEX] 合 併療法在預防高致吐性化學療法 (HEC)導致病人嘔吐及噁心的表 現較 口服 [PALO+DEX] 療 法為 佳 (superiority)。
(APR: aprepitant)
單一 療程
年齡 18 歲(含)以上、經組織學或 細胞學確診為實體惡性腫瘤、未接 受 過 化 療 且 預 計 開 始 接 受 含 cisplatin(≥50mg/m2)單方或合併療 法之病人。病人之身體健康狀態良 好(KPS≥70%)。
694 第 1 組：(口服)
第 1 天 PALO0.5mg + DEX20mg + placebo 第 2-4 天 DEX 8mg bid
第 2 組：(口服)
第 1 天 PALO0.5mg+NETU100mg+DEX 12mg 第 2-4 天 DEX 4mg bid
第 3 組：(口服)
第 1 天 PALO0.5mg+NETU200mg+DEX 12mg 第 2-4 天 DEX 4mg bid
第 4 組：(口服)
第 1 天 PALO0.5mg+NETU300mg+DEX 12mg 第 2-4 天 DEX 4mg bid
第 5 組：(口服)
第 1 天 APR 125mg+IV OND32mg+DEX 12mg 第 2-3 天 APR 80mg + DEX 4mg bid
第 4 天 DEX 4mg bid
在接受化學療法後之所 有階段(0-120 小時)，受 試者沒有嘔吐、沒有使 用救援藥品的完全反應 (complete respone, CR) 比例。
在 蘇 俄 (29) 與 烏 克 蘭 (15) 兩 個 國 家的 44 個臨床試 驗中心進行。
NETU 08-18 隨機分派(1:1)、雙盲、雙虛擬、平 行分組、活性對照、多中心之第三 期臨床試驗。
目的 為比較口 服 [NEPA+DEX] 合 併療法在預防中致吐性化學療法 (MEC)導致病人嘔吐及噁心的表 現較 口服 [PALO+DEX] 療 法為 佳 (superiority)。
單一 療程 與多 療程
年齡 18 歲(含)以上、、經組織學 或細胞學確診為實體惡性腫瘤、未 接 受 過 化 療 且 預 計 開 始 接 受 含 anthracycline 與 cyclophosphamide (AC)等中致吐性藥物之病人。病人 之身體健康狀態良好(ECOG 0-2)。
1455 第一個療程 第一天：(口服)
PALO0.5mg+NETU300mg+DEX12mg；或 PALO0.5mg+DEX20mg
多療程延伸期(每一療程間距至少 21 天) 第一天：(口服)
同第一個療程的療法
在接受第一療程之化學 療 法 後 的 延 遲 期 間 (25-120 小時)，受試者 沒有嘔吐、沒有使用救 援藥品的完全反應(CR) 比例。
在全球 15 個國家 177 個 臨 床 試 驗 中心進行。亞洲地 區 僅印度 參與 試 驗。
試驗 試驗設計 / 目的 試驗 時間
受試族群 受試
人數
治療藥品 主要療效指標 試驗中心
支持性試驗
NETU 10-29 隨機分派(3:1)、雙盲、雙虛擬、平 行分組、活性對照、多國多中心之 第三期臨床試驗。
目的 為評估口 服 [NEPA+DEX] 合 併療法在預防多療程中高致吐性 化學療法(HEC & MEC)導致病人 嘔吐及噁心的安全性表現以及與 [aprepitant+PALO] 的 療 效 表 現 差 異。
多療 程
年齡 18 歲(含)以上、、經組織學 或細胞學確診為實體惡性腫瘤、未 接受過化療且計畫接受後續化療 (repeated consecutive courses)之病 人 。 病 人 之 身 體 健 康 狀 態 良 好 (ECOG 0-2) 。 排 除 預 計 接 受 anthracycline 與 cyclophosphamide (AC)的乳癌病人。
413 口服 NEPA+DEX；或
口服 APR(第 1 天 125mg，第 2-3 天 80mg) + 口服 PALO + DEX
安全性評估主要觀察病 人在初次化療以及後續 療程之化療期間的耐受 性與安全性表現，即因 治 療 出 現 之 不 良 事 件 (TEAEs)。療效評估主要 觀察在初次及後續化療 期間，NEPA 對於病人 急性期、延遲期與所有 階段的預防噁心和嘔吐 成效。
在 10 個國家 59 個 臨床試 驗中 心 進行。亞洲地區僅 印度參與試驗。
PALO 10-01 隨機分派、隨機分派(1:1)、雙盲、
雙虛擬、平行分組、多國多中心之 第三期臨床試驗。
目的為比較口服 PALO 0.5mg 與靜 脈注射 PALO 0.25mg，在預防接受 含 cisplatin 高致吐性化療病人於 急性期(0 - 24 小時)的噁心及嘔吐 表現(non-inferiority)。
單一 療程
年齡 18 歲(含)以上、、經組織學 或細胞學確診為實體惡性腫瘤、未 接 受 過 化 療 且 預 計 開 始 接 受 含 cisplatin(≥70mg/m2)高致吐性化療 之病人。病人之身體健康狀態良好 (ECOG 0-2)。
743 (口服)
第 1 天：PALO 0.5mg+DEX 20mg 第 2-4 天：DEX 8mg bid
(注射)
第 1 天：IV PALO 0.25mg+口服 DEX 20mg 第 2-4 天：口服 DEX 8mg bid
在接受第一天之高致吐 性化學療法後的 24 小 時內(急性期)，兩組受 試者沒有嘔吐、沒有使 用救援藥品的完全反應 (CR)表現，口服 PALO 組 不 劣 於 注 射 PALO 組。
包 含歐亞 美洲 地 區。亞洲地區僅印 度參與試驗。
試驗 試驗設計 / 目的 試驗 時間
受試族群 受試
人數
治療藥品 主要療效指標 試驗中心
樞紐試驗/支持性試驗之事後分析 NETU 07-07 與
NETU 10-29 之 事後分析 - 肺癌病人
根據兩項試驗數據，評估[NEPA 療 法 ] 對 於 接 受 含 platium 化 療 (cisplatin 或 carboplatin)的肺癌病 人的療效。
-- 接受含 platium 化療(cisplatin 或 carboplatin)的肺癌病人。
231/
624
[NEPA 療法]與[PALO 療法] 受試者在急性期(化療 後 0-24 小時)、延遲期 (25-120 小時)與所有階 段(0-120 小時)的完全反 應比例。
--
NETU 08-18 與 NETU 10-29 之 事後分析 - 乳癌病人
基於乳癌病人多半接受高致吐性 之 anthracycline – cyclophosphamide (AC)化療﹐且多 為容易出現化療引起之嘔吐的年 輕女性病人，所以，藉由分析兩項 試驗數據，評估[NEPA 療法]對於 預防乳癌病人的止吐療效。
-- 乳癌病人 1460/
1868
試驗 NETU 08-18 受試者分為兩組，即[NEPA 療法]與[PALO 療法]；
試 驗 10-29 受 試 者 則 分 為 [NEPA 療 法 ] 與 [APR(aprepitant)合併 PALO 療法]兩組。
完全反應比例、沒有出 現顯著嘔吐的比例、對 日常生活的影響
--
NETU 10-29 之 事後分析 - carboplatin 使用者
本研究試圖分析[NEPA 療法]以及 [APR 合併 PALO 療法]對於預防接 受 carboplatin 之中致吐性化療的 療效。
-- 接受多療程中高致吐性化學療法 的病人。排除接受 AC 治療之乳癌 病人
196/
413
[NEPA 療法]以及[APR 合併 PALO 療法] 完全反應比例、沒有出 現顯著嘔吐的比例、對 日常生活的影響
--
NETU 08-18 之 事後分析 - 多療程化療病人
本研究試圖呈現 NETU 08-18 試驗 中，接受多個化療療程的延伸期結 果。
-- 接受多個療程中致吐性化學療法 的病人
1286/
1455
[NEPA 療法]組與[PALO 療法]組 在第 2-4 個療程時，受 試者在化療後所有階段 (0-120 小時)的完全反應
--
試驗 試驗設計 / 目的 試驗 時間
受試族群 受試
人數
治療藥品 主要療效指標 試驗中心
比例 NETU 07-07、08-18、
10-29 之事後分析 - 年長者
本 研 究 試 圖 分 析 三 項 樞 紐 試 驗 中，[NEPA 療法]、[PALO 療法]、
[APR 合併 PALO 療法]對於年齡
≥65 歲與≥70 歲病人之療效表現差 異。
-- 年齡≥65 歲與≥70 歲接受化療的病 人
294/
2652
[NEPA 療法]、[PALO 療法]、[APR 合併 PALO 療法]
三 組 受 試 者 接 受 之 化 療 方 案 亦 不 盡 相 同 ， NETU 07-07 為高致吐化療藥，NETU 08-18 為 AC 化療藥，NETU 10-29 為非 AC 之中高致吐 性藥物。
完全反應比例、沒有出 現顯著嘔吐的比例
--
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表三、試驗 NETU07-07、08-18、10-29 之受試者基礎資料彙整表[11]
NETU 07-07 NETU 08-18 NETU 10-29
N=679 (HEC) N=1450 (MEC) N=412 (HEC/MEC) 性別(%)
男性 女性
57 43
1.9 98.1
50 50 年齡(歲)
平均(標準差) 中位數
範圍
54.4(9.79) 55 19-82
53.9(10.65) 54 22-79
56.6(10.76) 58 21-80 種族(%)
白種人 亞洲人
99.9 0.1
79.5 14.1
83.7 15.5 ECOG 分數(%)
0 1 2
-- -- --
69.4 30.1 0.5
47.6 50.7 1.7 KPS 分數(%)
70%
80%
90%
100%
2.5 29.0 58.5 10.0
-- -- -- --
-- -- -- --
表四、試驗 NETU07-07、08-18、10-29 受試者在第一個療程的完全反應(CR)比例[10, 11]
NETU 07-07 (HEC)
NETU 08-18 (MEC)
NETU 10-29 (HEC/MEC) PALO NEPA
(N100mg)
NEPA (N200mg)
NEPA (N300mg)
NEPA PALO NEPA APR+PALO
N=136 N=135 N=137 N=135 N=724 N=725 N=309 N=103 延遲期(化療後 25-120 小時)
受試者有 CR 的比例(%) 80.1 90.4 91.2 90.4 76.9 69.5 83.2 77.7 與對照組(PALO 組, APR+PALO 組)
的差異(%) (95%CI)
-- 10.2 (1.9,18.6)
11.1 (2.9,19.3)
10.2 (1.9,18.6)
7.4 (2.9,11.9) ODDs 1.48(1.16,1.87)
5.5 (-2.8, 15.2)
P 值 (邏輯回歸分析) -- 0.018 0.010 0.018 -- --
p 值 (CMH 分層分析) -- 0.017 0.008 0.016 0.001 --
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NETU 07-07 (HEC)
NETU 08-18 (MEC)
NETU 10-29 (HEC/MEC) PALO NEPA
(N100mg)
NEPA (N200mg)
NEPA (N300mg)
NEPA PALO NEPA APR+PALO
N=136 N=135 N=137 N=135 N=724 N=725 N=309 N=103 急性期(化療後 0-24 小時)
受試者有 CR 的比例(%) 89.7 93.3 92.7 98.5 88.4 85.0 92.9 94.2 與對照組(PALO 組, APR+PALO 組)
的差異(%) (95%CI)
-- 3.6 (-3.0,10.2)
3.0 (-3.7,9.7)
8.8 (3.3,14.3)
3.4(-0.1,6.9) ODDs 1.37(1.00, 1.87)
-1.3 (-5.9, 5.4)
P 值 (邏輯回歸分析) -- 0.278 0.383 0.007 -- --
p 值 (CMH 分層分析) -- 0.278 0.383 0.002 0.047 --
化療後所有階段(0-120 小時)
受試者有 CR 的比例(%) 76.6 88.0 88.1 89.3 74.3 66.6 80.6 75.7 與對照組(PALO 組, APR+PALO 組)
的差異(%) (95%CI)
-- 10.9 (1.9,20.0)
11.1 (2.1,20.1)
13.2 (4.4,21.9)
7.7(3.0, 12.3) ODDs 1.47(1.17, 1.85)
4.9 (-3.8, 14.8)
P 值 (邏輯回歸分析) -- 0.018 0.017 0.004 -- --
p 值 (CMH 分層分析) -- 0.018 0.016 0.003 0.001 --
3. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane Library/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如 下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population
納入條件：因中高致吐性癌症化學療法引起之噁心和嘔吐19 排除條件：無
Intervention
netupitant 300mg + palonosetron 0.5mgComparator
未設定
19 此處並未限縮搜尋範圍致高致吐性化療之研究，主因為避免忽略若干涵蓋這兩個族群的文獻。
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Outcome
未設定Study design
(1) 系統性文獻回顧/統合分析類文獻(2) 臨床試驗類文獻
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane Library/PubMed/Embase 等文獻資料庫，
於 2018 年 5 月 4 日，以（netupitant）做為主要關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見 附錄表一。
(2) 搜尋結果
A. Cochrane Library
2018 年 5 月 4 日在 Cochrane Library 網頁，鍵入關鍵字“netupitant”後，共 獲得 46 筆資料，包含一筆科技評估報告(technology assessments)和 45 筆臨床試 驗類文獻(trials)。
經過逐筆資料標題與摘要閱讀，共納入七篇[12-18]文獻。所排除者，包含以 德文公告之 HTA 組織 IQWiG 評估報告、藥物動力學研究、劑量探索研究、臨床 指引、第一期臨床試驗等不屬於相對療效之文獻。
B. PubMed
2018 年 5 月 4 日在 PubMed 網頁，鍵入關鍵字“netupitant”後，共獲得 89 筆資料。其中，有 48 筆資料為以英文發表、研究對象屬人類、具全文者。
經過逐筆資料標題與摘要閱讀，共納入四篇[19-22]文獻。所排除者，包含與 Cochrane Library 搜尋重複者、藥物動力學研究、劑量探索研究、臨床指引、第 一期臨床試驗等不屬於相對療效之文獻。
C. EMBASE
2018 年 5 月 4 日在 EMBASE 網頁，鍵入關鍵字“netupitant”後，共獲得 260 筆資料。如果進一步設定搜尋條件，研究對象為人類、以英文發表之文獻(articles) 或回顧(review)，則有 105 筆資料。
經過逐筆資料標題與摘要閱讀，共納入一篇[23]文獻。所排除者，包含與 Cochrane Library、PubMed 搜尋重複者、止吐藥發展研究、成本效益研究、劑量 探索研究、臨床指引、第一期臨床試驗等不屬於相對療效之文獻。
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(3) 搜尋總結
針對「netupitant/palonosetron 用於預防成年病人因癌症化學療法(高或中致吐 性化學療法)引起之噁心和嘔吐」此一研究主題，我們在 Cochrane Library、PubMed 與 Embase 等電子資料庫，以“netupitant”為主要關鍵字，搜尋研究對象為人類、
以英文發表之系統性文獻回顧/統合分析類文獻與臨床試驗類文獻，共獲得 199 筆資料。經過逐筆資料標題與摘要閱讀，共有 12 篇文獻符合納入標準，包含兩 篇統合分析、四篇樞紐試驗以及六篇與樞紐試驗相關之研究。這些研究中，除了 一篇統合分析外皆由廠商支持完成。各文獻重點內容摘要於附錄表二。
基於文獻搜尋步驟中可能產生的各種偏差，以及囿限於執行時間無法進一步 進行文獻品質評估等侷限之處，解讀以下結論時宜謹慎。
總結摘要
四篇樞紐試驗結果，在相對療效部分，與[PALO 療法]相比，[NEPA 療法]
有較佳的預防化療後病人噁心及嘔吐效益；與[APR(aprepitant)合併 PALO 療法]
相比，[NEPA 療法]則在每個療程20皆有持續且微小之優勢(2-7%)。在藥物安全性 方面，[NEPA 療法]可以良好的被受試者耐受，許多不良事件的發生可能都與受 試者的共病及接受的化學療法藥物毒性有關。針對年齡、性別、種族、地域、肝 功能、化療方案之中高致吐性等變相進行的次族群分析，亦未獲得具統計顯著差 異的結果需要關注者。
六篇與樞紐試驗相關之事後分析，內容主要探討[NEPA 療法]在肺癌、乳癌、
年長者以及接受多個化療療程等次族群的療效/安全性表現。總結來說，試驗結 果大致與主要試驗結果方向一致，也沒有特別需要注意的藥物安全性問題。
兩篇統合分析，基於方法學與納入研究異質性強等問題，將略過研究結果。
4. 建議者提供之資料(療效部分)
廠商自評 Akynzeo(netupitant/palonosetron)為非突破創新新藥，並提供「藥物 納入全民健康保險給付建議書」一份以及附件十一項。其中，與療效較相關者，
有四項樞紐試驗與外國最新之給付規定21。
總結來說，廠商論述說明清楚，惟納入之相對療效實證資料並非以系統性文 獻搜尋步驟獲得，亦未在送審資料中對於所提供之資料的納入/篩選標準給予任
20 觀察六個療程。
21 包含英國與澳洲的資料。
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何說明。我們無法清楚瞭解被引用之資料，是否完整代表目前可以獲得的實證資 料用以支持廠商論述。
此外，在「本品於國外最新之給付規定」章節，廠商引用一份由英國國家健 康暨照護卓越研究院(NICE)公告的報告(ESNM 69)，並據此宣稱英國 NHS 給付 本案藥品。需要釐清之處是，這份報告僅為 NICE 針對新上市藥品，所給予的實 證資料摘要(Evidence Summary)，並非給付申請之評估/審議報告(STA 或 MTA22)。
5. 療效評估結論 (1) 療效參考品
根據美國國家癌症資訊網(NCCN guideline，2018 年第二版[1])、美國臨床腫 瘤學會(ASCO，2017 年版[24])以及癌症支持療法多國學會/歐洲腫瘤內科學會 (MASCC/ESMO，2016 年版[25])等機構出版之最新治療指引，針對高致吐性注 射類化學療法可能導致的急性或延遲性噁心與嘔吐，建議使用下表內各種可能的 療法進行預防。
目前，國內已給付之 NK1 受體拮抗劑(neurokinin-1 receptor antagonists, NK1 RA)有 aprepitant 與 fosaprepitant 兩種，已給付之血清素拮抗劑(serotonin [5-HT3]
antagonists)有 granisetron、ondansetron、ramosetron、palonosetron、tropisetron 等 五種23。
風險等級 NCCN ASCO MASCC/ESMO
高致吐性 第一天
(1) 三類藥物合併使用 NK1 RA + 5-HT3 RA + DEX (2) 四類藥物合併使用
Olanzapine + NK1 RA + 5-HT3 RA + DEX
第一天
(1) 四類藥物合併使用
Olanzapine + NK1 RA + 5-HT3 RA + DEX
第一天
(1) 使用一類藥物24 NK1 RA
(2) 兩類藥物合併使用25 NK1 RA + DEX (3) 三類藥物合併使用 NK1 RA + 5-HT3 RA + DEX 第二~四天
視第一天療法而定
第二~四天
視接受的化學療法，持續使用 olanzapine 和/或 DEX
第二~四天 視第一天療法而定
22 給付評估/審議報告之編號會以 TA(technology assessment)開頭。
23 根據臨床指引說明，在使用適當的劑量之下，口服與注射 5-HT3 拮抗劑療效相當[1]。
24 用於接受 anthracycline+cyclohosphamide 類化學療法者。
25 用於接受 cisplatin 類化學療法者。
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風險等級 NCCN ASCO MASCC/ESMO
中致吐性 第一天
(1) 兩類藥物合併使用 5-HT3 RA + DEX (2) 三類藥物合併使用
NK1 RA + 5-HT3 RA + DEX
第一天
(1) 兩類藥物合併使用 5-HT3 RA + DEX (2) 三類藥物合併使用
NK1 RA + 5-HT3 RA + DEX
第一天
(1) 兩類藥物合併使用 5-HT3 RA + DEX
第二~四天 視第一天療法而定
第二~四天
視接受的化學療法，持續使用 DEX
第二~四天
視接受的化學療法，持續使用 DEX
本案申請藥品 netupitant/palonosetron 之 ATC 碼為 A04AA55，可用於因高致 吐性及中致吐性化學療法引起之急性及延遲性噁心和嘔吐；廠商本次申請健保給 付僅限於因高致吐性化學療法引起之急性及延遲性噁心和嘔吐。
在參考品選擇的考量上，如若僅就可能的變化項目(血清素拮抗劑)來看26， 雖然，與 palonosetron(A04AA05)同屬血清素拮抗劑(A04AA)且已獲得健保給付 者，包括 ondansetron(A04AA01)、granisetron(A04AA02)、tropisetron(A04AA03) 等三項，但是，根據臨床研究結果27[1]我們瞭解到：
(1) 與 ondansetron、granisetron 及 dolasetron 相比，palonosetron 對於 5-HT3 受體 的結合力強約 100 倍，半衰期長度約 40 小時，表現顯著較其他血清素抗體 為佳，故而，此一部分，將不納入 ondansetron、granisetron 或 tropisetron 做 為可能的參考品選項。
(2) 在使用適當的劑量之下，口服與注射 5-HT3 拮抗劑療效相當。
所以，本案可能之參考品為 aprepitant 或 fosaprepitant 合併 palonosetron 之療 法。Aprepitant 與 fosaprepitant 則涵蓋針劑和口服兩種劑型。
又根據本組之電子資料庫文獻搜尋結果我們瞭解到，除樞紐試驗直接比較 palonosetron 外，尚有一篇發表於 2017 年與 aprepitant/granistron 直接比較之研究 [14]。間接比較部分，則有一篇發表於 2017 年的英國成本效益分析研究[26]，呈 現本案藥品與 ondansetron、granisetron 等藥品之間接比較結果。
(2) 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 最新給付建議
CADTH/ 將於 5 月 16 日進行委員會審議，5 月 31 日提出決議。
26 NK1 受體拮抗劑(NK1 RA)之 aprepitant 與 fosaprepitant 具有相同之 ATC 碼 A04AD12。
27 臨床研究相關數據在 NCCN 指引之 MS-9~10 頁。
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來源 最新給付建議
pCODR
（加拿大）
PBAC
（澳洲）
針對本案，前後共審議四次，最終委員會在廠商同意提出風險分擔方案 降低不確定性後，同意給付 NEPA 於三項適應症：
與 dexamethasone 合併使用，用於預防成年病人因起始及反覆癌症化 學療法(高或中致吐性化學療法)引起之急性及延遲性噁心和嘔吐；
接受中致吐性化療藥物病人；
接受 carboplatin 或 oxaliplatin 化療病人。
NICE
（英國）
查無與本案相關之醫療科技評估報告可以參考。
(3) 電子資料庫文獻搜尋總結
針對「netupitant/palonosetron 用於預防成年病人因高或中致吐性化學療法引 起之噁心和嘔吐」此一研究主題，我們在 Cochrane Library、PubMed 與 Embase 等電子資料庫，以“netupitant”為主要關鍵字，搜尋研究對象為人類、以英文發 表之系統性文獻回顧/統合分析類文獻與臨床試驗類文獻，共獲得 199 筆資料。
經過逐筆資料標題與摘要閱讀，共納入 12 篇文獻，包含兩篇統合分析、四篇樞 紐試驗以及六篇與樞紐試驗相關之研究。這些研究中，除了一篇統合分析外皆由 廠商支持完成。各文獻重點內容摘要於附錄表二。基於文獻搜尋步驟中可能產生 的各種偏差，以及囿限於執行時間無法進一步進行文獻品質評估等侷限之處，解 讀以下結論時宜謹慎。
總結摘要
四篇樞紐試驗結果，在療效部分，與[PALO 療法]相比，[NEPA 療法]有較佳 的預防化療後病人噁心及嘔吐效益；與[aprepitant 合併 PALO 療法]相比，[NEPA 療法]則在每個療程28皆有持續且微小之優勢(2-7%)。在藥物安全性方面，[NEPA 療法]的耐受性良好，許多不良事件的發生可能都與受試者的共病及接受的化學 療法藥物毒性有關。針對年齡、性別、種族、地域、肝功能、化療方案之高中致 吐性等變相進行的次族群分析，亦未獲得具統計顯著差異的結果需要關注者。
六篇與樞紐試驗相關之事後分析，內容主要探討[NEPA 療法]在肺癌、乳癌、
年長者以及接受多個化療療程等次族群的療效/安全性表現。總結來說，試驗結 果大致與主要試驗結果方向一致，也沒有特別需要注意的藥物安全性問題。
28 觀察六個療程。
財團法人醫藥品查驗中心 醫療科技評估報告補充資料
兩篇統合分析，基於方法學與納入研究異質性強等問題，此處將略過研究結 果。
三、經濟評估
(一) 建議者提出之國內藥物經濟學研究
建議者並未針對本次給付建議提出國內之藥物經濟學研究。
(二) 其他經濟評估報告
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議者提供之資料；視需要輔以其他醫療科技評估組織報告或 Cochrane/PubMed 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議及目前成本效益研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
至 2018 年 4 月 13 日查無資料。
PBAC（澳洲） 於 2015 年 3 月公告醫療科技評估報告。
NICE（英國） 於 2016 年 3 月公告證據建議 (evidence summary)。
其他醫療科技評估組織 SMC（蘇格蘭）醫療科技評估報告。
電子資料庫 Cochrane/PubMed 的搜尋結果。
建議者提供之資料
1. PBAC（澳洲）
PBAC 於 2015 年 3 月[5]、2015 年 7 月[6]、2015 年 11 月[7]、2016 年 11 月 [8]公布於本品的醫療科技評估報告。首先於 2015 年 3 月申請的給付範圍有 (1) 使用高致吐性化療藥的病人；(2) 使用 Anthracycline、cyclophosphamide 治療策 略的乳癌病患；(3) 使用中致吐性化療藥且曾發生過至少一次噁心嘔吐的病人。
此次 PBAC 不建議收載本品，原因是對於此族群的病人沒有尚未滿足的臨床需 要，且複方劑型的使用方法尚未在指引中建立。接著於 2015 年 7 月縮減申請的 給付範圍成 (1) 使用高致吐性化療藥的癌症病人；(2) 使用 Anthracycline、
cyclophosphamide 治療策略的乳癌病患；然而即使已縮減給付範圍，依然不建議 收載，原因為對於此族群的病人的臨床需要仍具有不確定性，以及本品可能會使 用於非給付條件的病患；例如使用中致吐性化療藥、及 5-HT3 受體拮抗劑的病 人。然而於 2015 年 11 月起建議收載，因為建立了複方劑型的使用方法，並且也 陳述了本品的臨床需要，及提出了風險分擔方案避免使用於非給付條件的病患。
建議者建立了最低成本分析 (cost-minimization analysis)，並假設本品與 165mg aprepitant 及 5HT3受體拮抗劑有相同的效果，此相對相等劑量來自 eqiQ 指引中對於中致吐性相關化學治療引發之噁心嘔吐。PBAC 認為此一分析比較像
是費用之間的比較，不完全是最低成本分析；原因為此一分析主要建立在中致吐 性化療藥的病人，而非所申請的高致吐性。其中與建議者簽訂的風險分擔，對於 使用 Anthracycline、cyclophosphamide 治療策略的乳癌病患，當 NK1 (neurokinin 1; aprepitant, fosaprepitant) 的使用量超過其估計值時，可以收取本品 30%的回 扣。即使建議者認為收載本品後會節省費用，但是 PBAC 認為對於整體預防噁 心嘔吐的使用，除非同時取代了 aprepitant 及 5-HT3受體拮抗劑才有可能節省，
如果只取代 5-HT3受體拮抗劑，反而會增加整體的費用；即便如此仍然需考量病 人的個人需要使用本品。
最後於 2016 年 11 月 PBAC 建議本品收載於下列給付範圍：(1) 使用中致吐 性化療藥且曾發生過至少一次噁心嘔吐的病人。(2) 使用 carboplatin 或 oxaliplatin 治療策略的病患
2. NICE
NICE 於 2016 年 3 月發布了一篇證據建議 (evidence summary)[9]，結論提出 關於本品用於預防化學治療引發之急性和延遲性的噁心嘔吐，並不適用發表 NICE 的科技評價報告 (Technology appraisal)。報告中與經濟有關的結果顯示，
每人每一次化學治療療程中，本品需花費£69 英鎊，而 5-HT3受體拮抗劑及 NK-1 受體拮抗劑需花費約£48 至£103 英鎊。
其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）
SMC 於 2015 年 12 月發表之報告建議本品可用於預防高致吐性 cisplatin 引 發 之 急性和延遲 性的噁 心 嘔吐 [27] 。廠商同意折扣本品於用藥可近性方案 (patient access scheme)。SMC 並建議使用本品後，可減少 dexamathasone 的劑量 約 50%。
建議者建立了最低成本分析 (cost-minimization analysis，CMA)於預防高致 吐性 cisplatin 化學治療引發之急性和延遲性的噁心嘔吐，將本品與 aprepititant 及 ondansetron 進行比較，時間為一次性的化學治療。療效的參數來自 NETU-07-07 臨床試驗，其中雖然沒有統計上的顯著差異，但在數值上本品比參考品有較好的 療效，因此建議者使用了 CMA。結果顯示本品每人每一個化學治療療程，需花 費£69 英鎊，而 aprepitant 和 ondansetron 需花費£51 英鎊。因此本品在治療選擇 上非第一順位。
3. 電子資料庫相關文獻
(1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、結果測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population
未設限Intervention
Netupitant、palonosetronComparator
未設限Outcome
未設限Study design
Cost-effectiveness analysis; cost-utility analysis;cost-benefit analysis; cost-minimization analysis
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed 等文獻資料庫，於 2018 年 5 月 11 日，以 netupitant，palonosetron，cost 做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附 錄。
(2) 搜尋結果
一篇義大利所做的馬可夫模型探討本品與標準治療 (aprepitant+ palosetron，
fosaprepitant+ palonosetron，aprepitant+ ondansetron，fasaprepitant+ ondansetron) 相比的成本效用[28]。此模型以義大利 NHS 觀點針對使用化學治療 (高致吐性、
中致吐性)引發之急性和延遲性的噁心嘔吐的病人。費用方面包括止吐藥費用、
副作用費用、及每一次化學治療引起噁心嘔吐的管理費用。療效及效用參數參考 已發表的文獻，模型的時間為五年。結果發現本品比其他標準治療花費更少，效 果更好。五年後可減少€6,370 萬歐元，包含高致吐性化療藥的€4,270 萬歐元及中 致吐性化療藥的€2,090 萬歐元。
一篇英國所做的馬可夫模型探討本品與標準治療 (aprepitant+ palosetron，
palonosetron 單一治療)相比的成本效用[29] 此模型以英國 NHS 觀點針對使用化 學治療 (高致吐性、中致吐性)引發之急性和延遲性的噁心嘔吐的病人。相對療 效從系統性文獻及統合分析中得出化療藥物使用後急性期 (第一天)、及整體時 間(第一天至第五天)的療效。費用方面包括止吐藥費用、及每一次化學治療引起 噁心嘔吐的管理費用。結果發現在高致吐性化療藥中，本品比 aprepitant+
palosetron 花費更少 (£80 vs. £124)，效用更好 (Quality-adjusted life days, 4.263 vs.
4.053)。而在中致吐性化療藥中，本品也具有成本效益。
(三) 疾病負擔
因癌症化療藥物所引起的急性或延遲性噁心嘔吐影響病人的生活功能，化療 藥物的順從性及疾病的整體花費。一篇亞洲六國的研究 (台灣 125 人，澳洲 74 人，中國 153 人，印度 88 人，新加坡 57 人，南韓 151 人)，透過病人自主紀錄 使用化療藥物後六天的噁心嘔吐事件。以下敘述台灣病人的基本資料，56 位病 人使用高致吐性化療藥，59 位則使用中致吐性化療藥。在高致吐性化療藥物方 面，急性期 49 位病人 (87.5%)具有完全反應 (無嘔吐或是使用急救止吐藥)，延 遲期 43 位病人 (76.8%)具有完全反應。在中致吐性化療藥物方面，急性期 61 位 病人 (88.4%)具有完全反應，延遲期 60 位病人 (87%)具有完全反應[30]。
一篇觀察性研究中利用美國 Premier 資料庫共有 11,495 個病人於 2007-2009 年接受化療，平均年齡為 63.3 歲，種族方面 72.7%白人，2.1%亞洲人。其中 8,806 (76.6%) 個病人在每一次的治療使用止吐藥物，但仍產生了 42,899 次因化療藥物 所引起的噁心嘔吐。服用止吐藥的病人群中，30%病人首次化療使用高致吐性癌 症化療藥物，38.8%病人使用中致吐性癌症化療藥物，及 31.2%病人使用低致吐 性及中致吐性癌症化療藥物。平均每一次化學治療，有 20%機會產生噁心嘔吐，
每人每次平均花費為$1,855 美元。其中使用止吐藥的在每次噁心嘔吐的住院花費 比非使用止吐藥來的少 ($2375.2 美元 vs. $2725.8 美元，p=0.0003)；在門診費用 上使用止吐藥與非使用止吐藥也有顯著的差異 ($1342.8 美元 vs. $1614.8 美元，
p=0.0001)[31]。
(四) 財務影響
根據建議者提出的財務影響分析，本品納入健保給付後，預期將取代 Emend® IV 或 Emend® Capsule 併用 Aloxi®。預估未來五年 (2019 年至 2023 年) 本品使 用量約為第一年的 49,282 顆至第五年的 97,674 顆，再依據建議者提出的建議價 格計算，本品納入健保後的年度藥費約為第一年的 9,383 萬元至第五年的 1.86 億元間。本品取代 Emend® IV 或 Emend® Capsule 併用 Aloxi®藥費後，推估本品 財務影響藥費約為第一年節省$4,700 萬元至第五年節省$9,310 萬元之間。
建議者採用的主要假設與理由：
1. 本品臨床定位：建議者認為本品將取代目前給付於預防高致吐化學治療法之 Emend® IV 或 Emend® Capsule 併用 Aloxi®。
2. 符合治療條件的療程數推估：依據藥品資料庫管理公司資料，於 2013 年至 2017 年之 Emend® IV 及 Emend® Capsule 年度藥品使用量，估計健保給付止 吐藥品用於預防高致吐癌症化學治療之總療程數。以 2015 年至 2017 年『高
致吐化學治療』所使用之預防高止吐化療藥物 EMEND® (包括口服與注射劑) 的平均三年成長率約為 8.23%，因此估計未來五年高致吐性癌症藥品之總療 程數約有 109,515 次至 150,276 次。
3. 使用本品的數量：依據建議者推估本品的市占率為第一年的 45%至第五年的 65%間，推估本品使用次數約為第一年 49,282 次至第五年 97,674 次之間。
4. 本品年度藥費：建議者依仿單建議劑量為本品於第一天化學治療周期進行前 約 1 小時給予一粒，再根據建議給付價格計算本品年度藥費約為第一年的 9,383 萬元至第五年的 1.86 億元間。
5. 取代品年度藥費：建議者假設本品上市後，會取代 Emend® IV 或 Emend® Capsule 併用 Aloxi®，再根據被取代之療程及其健保價格計算，因此被取代 品年度藥費約為第一年 1.4 億元至第五年 2.8 億元之間。
6. 財務影響：假設本品納入健保給付後，財務影響約為第一年節省$4,700 萬元 至第五年節省$9,310 萬元之間。
本報告對建議者財務影響分析所做的評論：
1. 建議者所提供的預算影響分析架構大致清楚。
2. 臨床使用地位：此部份同意建議者所述。
3. 符合治療條件的病人數推估部分具不確定性：依據 2013 年至 2016 年健保資 料庫，Emend® IV 及 Emend® Capsule 年度藥品使用人次為 50,650 次至 67,414 次，以算術平均率推估 2019 年至 2023 年的次數，並同意建議者的假設，將 Emend 的使用人次假設為高致吐性藥物的使用人次，因此推估 2019 年至 2023 年使用高致吐性化療藥的治療人次為第一年的 81,861 次至第五年的 106,050 次。
4. 使用本品的人數：依據建議者推估本品的市占率為第一年的 45%至第五年的 65%間，推估本品使用次數約為第一年 36,837 次至第五年 68,932 次之間。
5. 年度藥費：建議者依仿單建議劑量為本品於第一天化學治療周期進行前約 1 小時給予一粒，再根據建議給付價格計算本品年度藥費約為第一年的 7 千萬 元至第五年的 1.31 億元間。
6. 取代品年度藥費：同意建議者假設本品上市後，會取代 Emend® IV 或 Emend® Capsule 併用 Aloxi®，再根據被取代之療程及其健保價格計算；然而其中取 代 Emend®膠囊及 Emend®注射劑的比例，依照 2014 年至 2016 年的健保資料 庫發現 Emend®膠囊的比例從 98%下降至 84%，而 Emend®注射劑的比例從 2%增加至 16%。因此以線性成長率推估 2019 年至 2023 年的取代比率。且 根據一篇美國 2006 年至 2016 年的回溯性資料庫研究使用於高致吐性化療藥 的止吐藥[32]，發現 Emend® 注射劑於 2008 年拿到許可證後，使用量逐步上 升，而 Emend®膠囊的使用量則逐步下降，且在 2011 年使用量已低於 Emend® 注射劑。此外經健保用藥品項查詢得知自 2018 年 5 月 1 日起，Emend® IV、
Emend® Capsule、及 Aloxi®均有新的調降藥價。因此重新估算後，被取代品
年度藥費約為第一年 1 億元至第五年 1.9 億元之間。然而，澳洲 PBAC 指出 臨床使用上，使用本品後，某些病人也有可能只取代 Aloxi®，如此則造成取 代費用的不同。
7. 財務影響：假設本品納入健保給付後，財務影響約為第一年節省$3,200 萬元 至第五年節省$5,900 萬元之間。
綜述以上，本報告認為建議者的財務影響架構分析清楚且附上參數說明，惟 部分假設和數據具有不確定性，經修改後重新估算，本品未來五年的使用人次約 為第一年 36,837 次至第五年 68,932 次之間，及本品年度藥費約為第一年的 7 千 萬元至第五年的 1.31 億元之間，假設本品將取代 Emend® IV 或 Emend® Capsule 併用 Aloxi®，本品未來五年之財務影響約為的一年節省$3,200 萬元至第五年節省
$5,900 萬元之間。然而，澳洲 PBAC 指出臨床使用上，使用本品後，某些病人 也有可能只取代 Aloxi®，如此則會造成取代費用及財務影響的不同，因此本報告 的財務影響推估仍具有不確定性。
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附錄
附錄一、全民健康保險藥品給付規定 第七節 腸胃藥物
7.2.止吐劑 Antiemetic drugs
7.2.1.Serotonin antagonists （ 如 ondansetron 、 granisetron 、 tropisetron 、 ramosetron、palonosetron 等）(93/2/1、93/9/1、98/9/1、99/5/1、101/4/1、
102/9/1)
1.血液幹細胞移植患者接受高劑量化學治療時。
2.惡性腫瘤患者及風濕免疫疾病（如紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、貝西氏 症、皮肌炎/多發性肌炎、硬皮症、血管炎等）患者接受化學治療時，依 下述情形使用：(98/9/1、99/5/1)
(1)前述患者處方高致吐性藥品，可預防性使用 ondansetron 8~32 mg、
granisetron 1~3 mg、tropisetron 5 mg、ramosetron 0.3 mg 一日劑量。必 要時其使用以不得超過五日為原則。若發生嚴重延遲性嘔吐，得直接 使用，每療程使用不得超過五日為原則。
(2)前述患者處方中致吐性藥品，可預防性使用 ondansetron 8~32 mg、
granisetron 1~3 mg、tropisetron 5 mg、ramosetron 0.3 mg 一日劑量。若 發生嚴重延遲性嘔吐，使用 dexamethasone 及 metoclopramide 無效之 病 例 ， 每 療 程 使 用 以 不 得 超 過 五 日 為 原 則 。 病 歷 需 有 使 用 dexamethasone 及 metoclopramide 無效之記錄。
(3)血液腫瘤病患接受化學治療，需使用中、高致吐性抗癌藥品時，得依 患者接受抗癌藥品實際使用天數使用本類製劑。(93/9/1)
(4)Palonosetron 限於中、高致吐化學治療之前使用。(99/5/1)
3. 接 受 腹 部 放 射 照 射 之 癌 症 病 人 ， 得 依 下 列 規 範 使 用 ondansetron 、 granisetron 等藥品：(93/9/1)
(1)Total body or half body irradiation
(2)Pelvis or upper abdominal region of single irradiation dose> 6 Gy
(3)腹部放射治療中產生嘔吐，經使用 dexamethasone、metoclopramide 或 prochlorperazine 等傳統止吐劑無效，仍發生嚴重嘔吐之患者。
4.穿皮貼片劑限用於無法口服之病患。(102/9/1)
7.2.2. Neurokinin-1 receptor antagonist （如 aprepitant、fosaprepitant）(94/10/1、
101/02/1、101/4/1、101/12/1、102/8/1)
1.與其他止吐藥劑併用，以防止由高致吐性癌症化療藥物在初次或重覆使用 時所引起的急性或延遲性噁心與嘔吐。(101/2/1)
2.口服製劑限用三天，每日限用一顆。注射製劑限於化療第一天使用。
(101/4/1、101/12/1)
3.本品除第一天外，不得併用5-HT3之藥物。(101/4/1)
4.若於化療第四天（含）後仍有 Grade 2 以上之嘔吐，則於第四天及第五天 可依照7.2.1.規範給予 serotonin antagonist。(102/8/1)
備註：
靜脈注射癌症化療藥品之致吐性風險與劑量標準，依 NCCN (National Comprehensive Cancer Network)最新版治療指引內容。(101/02/1、101/4/1、
107/5/1)
附錄表一、療效評估文獻搜尋記錄
資料庫 查詢日期 關鍵字 篇數
Cochrane Library 1800-2018
20180504 #1 “netupitant” 46 PubMed
1950-2018
20180504 "netupitant"[Supplementary Concept] OR
"netupitant"[All Fields]
("netupitant"[Supplementary Concept] OR
"netupitant"[All Fields]) AND ("loattrfull text"[sb] AND "humans"[MeSH Terms]
AND English[lang])
89
48
Embase 1950-2018
20180504 #1 'netupitant'/exp OR netupitant
#2 ('netupitant'/exp OR netupitant) AND [humans]/lim AND [english]/lim
#3 #2 AND ('article'/it OR 'review'/it)
260 226 105
附錄表二、電子資料庫文獻搜尋結果彙整表1(依照各類文獻之發表年代順序排列)
作者/年代/
利益衝突關係
研究方法 研究結果 結論
臨床試驗類文獻 (1) Hesketh 等人[19]
March 2014 廠商支持完成
[樞紐試驗- NETU 07-07]
略
略 略
(2) Aapro 等人[12]
March 2014 廠商支持完成
[樞紐試驗- NETU 08-18]
略
略 略
(3) Gralla 等人[20]
March 2014 廠商支持完成
[樞紐試驗- NETU 10-29]
略
略 略
(4) Karthaus 等人[23]
Feb. 2015 廠商支持完成
[樞紐試驗- PALO 10-01]
略
略 略
(5) [樞紐試驗 NETU 07-07 與 10-29 之事後分析- 肺癌病人] NETU 07-07 與 METU 10-29 試驗共有 624 位受試者，其中，有 231 位(37%； 分 析結果 顯示 [NEPA 療
1 表中之樞紐試驗數據如表二及相關內文所示。
