第五章 討 論
我國傳統醫學中「腎」的涵意較廣，既包括了實質臟器的腎臟，也代 表了部分的其他組織器官，因此在生理功能上佔有重要的地位;腎為先天之
本，生長發育老化過程皆取決於腎氣的盛衰，在靈 樞 •中曾記載 :「腦 論 海
為髓之海…」，並進一步指出：腎主骨，生髓充腦，腦髓生成源出腎精，
所以腦部的功能活動必需倚賴腎精之不斷生成，腎精足則腦髓充盈，思維
靈健(2-3);再者，目前之老年性失智症用藥中，當屬利濕、滋腎養陰、溫腎
壯陽等歸腎藥之使用最為頻繁(5)。六味地黃丸首載於小 兒 藥 症 直 訣•卷 下 諸
方，方由熟地黃、山茱萸、山藥、茯苓、澤瀉及丹皮等六味藥所組成，主 治「腎怯，囪開不合，神不足…」(6)，屬滋陰補水之方劑，中醫臨床治療上 常應用於腎陰不足，陰虛火旺所致之各種病症。根據近期藥理研究顯示，
六味地黃丸具有抗衰老之作用(10,132)。其作用機轉可能與促進細胞蛋白質核 酸生物合成、補充體內微量元素及預防自由基生成有關(9,45,134)，至於本方 之增進學習記憶作用仍未見有探討 。因此本研究將六味地黃丸分別以水 (LWW)或95％乙醇(LWA)兩種不同極性溶煤進行抽取，並以被動迴避及主動 迴避等實驗模式探討六味地黃丸對改善學習及影響記憶形成階段之影響，
且併用可改變acetylcholine、serotonin、GABA等神經活性之藥物，以進一步 探討其作用機轉。
在記憶的形成過程，首要之反應機制即為神經活性之改變，其中包含 了acetylcholine、serotonin及GABA等神經系統(135)；更進一步，則牽涉到蛋 白質之合成過程(136)。首先，中樞乙醯膽鹼神經系統於學習記憶過程中已被 證實扮演一重要角色(81)。臨床上發現阿耳滋海默氏症所導致的記憶損傷主 要與basal forebrain之NBM區膽鹼神經原減少有關(137)。神經生化研究曾指 出，學習後之細胞膜會對acetylcholine敏感性增加，因而導致記憶的形成;
但當敏感性降低或受障 時，便發生健忘之現象(138)。1992年Faden於其研 究中亦證實，hippocampus之cholinergic system可經間接調節glutaminergic
system而激發學習記憶反應(139).;因此確立了cholinergic system在學習記憶 形成過程中確實佔有重要地位。根據研究顯示，當投與SCOP後，腦內 cortex、striatum、hippocampus等區域acetylcholine的濃度會減少，並可減低 cholinergic system之活性造成學習記憶障 (93,140-141)。另此實驗模型所造成
的損害是可逆性的，實驗者可通過調整藥物劑量來控制誘發記憶障 的程
度；因此，乙醯膽鹼拮抗劑SCOP所誘發之智能障 型態，已廣被用於篩選 各種智能增進劑開發之動物模式。本研究於訓練前投與SCOP，可縮短大鼠 在明室之滯留時間，造成學習獲得障 ，證實學習獲得過程需cholinergic neuron之參與。LWW及LWA組經一次口服給藥後，僅於2.0 g/kg劑量下對 SCOP(1.0 mg/kg ,i.p.)所誘發之大鼠學習獲得障 具改善作用，另正對照組 piractam於100 mg/kg亦具改善作用；一週連續給藥之LWW或LWA組僅於大 劑量(1.0 g/kg)下對SCOP誘發之學習獲得障 始具改善作用；至於在兩週連 續給藥方面，LWW或LWA組不論於任何劑量(0.01、0.1 g/kg)對SCOP誘發之 學習獲得障 均具改善作用。
此外，於脊椎動物之學習行為模式研究中，中樞serotonin常扮演一負向 調節角色，且其完整性對學習記憶甚為重要；PCA為serotonin釋出促進劑，
其可活化中樞serotonergic system活性，於訓練前投與可誘發大鼠學習獲得 障 (95)。本研究於訓練前投與PCA亦可縮短大鼠在明室之滯留時間，造成 學習獲得障 ，證實學習獲得過程需serotonergic system之參與。LWA一次 給藥後，不論於任何劑量(1.0、2.0 g/kg)，對PCA誘發之學習獲得障 均具 改善作用，而LWW組僅在大劑量(2.0 g/kg )下始具改善作用，另正對照組 piractam於100 mg/kg亦具改善作用；一週連續給藥後，LWW組不論於任何 劑量(0.1、1.0 g/kg)對PCA誘發之學習獲得障 均具改善作用，而LWA組僅 在大劑量(1.0 g/kg)下始具改善作用；至於兩週連續給藥方面，LWW或LWA 組不論於任何劑量(0.01、0.1 g/kg)對PCA誘發之學習獲得障 均具改善作 用。最後，在記憶鞏固過程及長期記憶之形成上，蛋白質合成為必需之因 素。因此，蛋白質合成抑制劑如: anisomycin、puromycin及CXM等均能造 成記憶鞏固損害之現象(114) ; 其中CXM可阻斷mRNA之轉錄，並會抑制80
%的蛋白質合成，進而造成記憶鞏固障 。故研究上常使用CXM來誘發記 憶鞏固障 。本研究於訓練後立即投與CXM亦可縮短大鼠在明室之滯留時 間，造成記憶鞏固障 ，證實記憶鞏固過程需要蛋白質合成步驟。LWW或 LWA組一次給藥後，不論於任何劑量(1.0、2.0 g/kg）對CXM誘發之學習獲 得障 均具改善作用，另正對照組piractam於100 mg/kg亦具改善作用；一週 連續給藥後，LWW組不論於任何劑量(0.1、1.0 g/kg)下對CXM誘發之記憶鞏 固障 均具改善作用，而LWA組僅在大劑量(1.0 g/kg)始具改善作用；至於 兩週給藥方面，LWW組或LWA組不論於任何劑量(0.01、0.1 g/kg)對CXM誘
發之記憶鞏固障 均具改善作用。本研究結果顯示，六味地黃丸具改善
SCOP、PCA所誘發之學習獲得障 及CXM誘發之記憶鞏固障 作用，其中 不論一次給藥、一週給藥或兩週長期給藥，LWW及LWA之改善效果相當。
因此，六味地黃丸確具增進大鼠被動迴避學習操作能力作用，其不僅可預 防藥物對學習獲得過程之損害，更進一步參與了記憶鞏固過程，其對於動 物之學習及記憶形成階段則應具廣泛的調節作用。
據研究報導指出，不同類型之學習所涉及的記憶形式不盡相同，且需 倚賴不同腦結構之參與，如：以視覺(燈光)或聽覺(聲響)信號作為條件刺激 之主動明暗辨識學習中，大鼠齒狀回即扮演一重要角色，其中伴隨著習得 性LTP (learning-dependend long-term potentiation )的變化，而此學習模式適 用於評估emotionally meaningful stimulus response larning (non-declarative memory) (88)。所以，本研究繼而探討六味地黃丸在不同學習模式(雙向主動 迴避)下，對學習及記憶能力之影響。結果顯示，LWW(0.01、0.1、0.5 g/kg , p.o.)於訓練後投藥，僅在0.5 g/kg劑量下對大鼠之學習獲得、鞏固及記憶過 程具改善效果。
另者，在被動或雙向主動迴避學習反應中，大鼠的行為如：明暗室滯 留反應、運動量、痛覺等均會影響大鼠之操作及實驗結果的評估(142)，故本 實驗繼續進行LWW或LWA組在大鼠明暗室滯留反應、鎮痛作用及小鼠鎮靜 作用之評估。首先，在電痛閥值實驗上，不論在任何劑量下，LWW或LWA
組於一次單獨、一週或兩週連續給藥後，對電痛閥值均不影響。 至於在 pentobarbital誘發睡眠實驗上，不論LWW或LWA組於任何劑量下一次單獨、
一週或兩週連續給藥下，對pentobarbital誘發睡眠之起始時間及持續時間均 不影響；在大鼠自發運動量上，LWW或LWA組不論在任何劑量下進行一次 單獨、一週或兩週連續給藥，均不影響大鼠之自發運動量。至於在無電刺 激下明室滯留時間實驗方面，LWW或LWA組不論於任何劑量下，一次單 獨、一週或兩週連續給藥，並不影響大鼠於無電刺激下明室之滯留時間，
而在與各誘導藥物併用後，僅兩週連續給藥之LWA組於0.1 g/kg劑量下併用 SCOP後，發現其可延長大鼠於無電刺激下明室滯留時間。因此，LWA在連 續長期給藥後併用SCOP，可能會降低大鼠在實驗箱中之運動活性或注意 力。因此，推論六味地黃丸改善PCA誘發學習獲得障 及CXM誘發之記憶
鞏固障 作用，可能直接作用於學習記憶過程，而非影響其他非記憶過程
之動物行為；但對改善SCOP誘發學習獲得障 作用，則部分與LWA併用 SCOP後，降低大鼠於實驗箱中之運動活性或注意力有關。
綜合上述結果，證實acetylcholine、serotonin神經傳遞物質皆參與學習 獲得過程，而記憶鞏固過程方面應需蛋白質合成步驟。此外，六味地黃丸 不論一次單獨、一週或兩週連續給藥後，並不具鎮靜或鎮痛作用;其改善
PCA誘發之學習獲得障 及CXM誘發之記憶鞏固障 作用，可能係直接作
用於學習記憶過程，而非影響其他非記憶過程之動物行為；但對改善SCOP 誘發學習獲得障 作用，則部分與LWA併用SCOP後，降低大鼠於實驗箱中 之運動活性或注意力有關。再者LWW及LWA組之改善學習記憶記憶效果相 當，且藥效與給藥時間成正比，當給藥時間越長其藥效越佳；至於一次給 藥與連續給藥後對各藥物誘發學習障 作用上之差異，根據Cleary等之研究 發現，阿耳滋海默氏症患者之記憶能力衰退現象，係因長期之蛋白質變性
而造成(143)。Wetzel等之實驗亦證實，大分子蛋白質的合成在學習與記憶過
程中具有重要的作用(144);另一方面如：neurotrophic factor或gangliosides等之 改善作用，同樣需經長期給藥造成體內蛋白質、DNA之合成及cholinergic synaptic plasticity 、choline acetyltransferase活性之改變所致(145-146)。因此，
本方在連續給藥下之改善學習獲得障 作用，可能與清除自由基及防止 DNA變性有關。最後，六味地黃丸對大鼠主動迴避學習能力方面，僅訓練 後投與較高劑量之LWW(0.5 g/kg ,p.o.)才具改善學習能力作用。根據相關實 驗證實，動物在經多次之明暗辨識訓練後投藥治療可改變其體內許多不同 神 經 傳 遞 物 質 ， 且 會 出 現 規 律 性 之 突 觸 可 塑 性 變 化 ( 習 得 性 LTP,learning-dependent long-term potentiation) ， 以 致 影 響 記 憶 儲 存 功 能
(147)。此外，本研究於被動迴避探討模式中亦證實，經由調節體內不同之神
經傳遞物質將可影響動物之學習能力及記憶形成過程。因此推論，六味地 黃丸增進大鼠主動迴避學習能力作用，可能係因長期給藥並配合反覆之訓 練下，致使大鼠體內之神經傳遞物質發生改變，進而強化其記憶儲存功能 所致。至於在被動迴避學習模式中，兩週連續給藥之LWW在較低劑量(0.01、
0.1 g/kg)下即具明顯之改善作用，相對主動模式中卻需投與較高劑量才具改 善效果，這可能是因主動迴避操作模式在學習上較為困難所造成，在此模 式中大鼠不僅要逃避傷害性之電擊外，並需適時地連結條件刺激(CS反射) 與非條件刺激(US反射)；另情緒因素(如：恐懼、焦慮等)亦會影響其操作能 力，因此自然提高其困難度。上述結果顯示，六味地黃丸在被動迴避學習 模式中，對於大鼠學習獲得或記憶鞏固等不同記憶形成階段之增進作用均 優於主動迴避學習反應，再者LWW及LWA之改善效果相當，因此本研究先 針對一般民間常用之六味地黃丸水抽物(LWW)，進行更進一步之機轉探討。
首先，已知5-HT受體可分為5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、 5-HT7等 七 大 類 。 根據 研 究 發 現 5-HT1A及 5-HT2受 體 致 效 劑 會 透 過 調 節 cholinergic 及 non-cholinergic heteroreceptor 而 減 低 動 物 之 被 動 學 習 反 應
(149)。此外，Muramastu等亦指出活化5-HT2受體將會抑制hippocampal slices 之acetylcholine釋放減少，造成學習記憶障 (150)。雖然Ogren在其研究中曾 指出，PCA所誘發之學習獲得障 僅與5-HT2受體有關(103-104)，但近期研究 陸續顯示，許多5-HT受體亞型均參與學習記憶過程；1994年Cheng等指出，
在明暗室測定中serotonin 所導致的行為抑制作用，主要是經由5-HT2A、 5-HT2C及 5-HT3受 器 參 予 調 控 ， 去 抑 制 作 用 則 是 與 5-HT4接 受 器 有 關
(108);1995年Eglen報告，5-HT4受體致效劑可改善atropine所誘發之學習行為
操作障 (109);最後，1993 1994年間，許多報告則指出5-HT1A受體會參與
stress related information過程，而其致效劑8-OH-DPAT則可經突觸後5-HT1A 受體活化serotonin神經系統活性，造成動物之working memory及被動學習反
應障 (98-100,151-153)。因此本研究進行以下實驗，以探討LWW改善PCA之作
用機轉。結果顯示，LWW(0.1 g/kg)兩週連續給藥後，對PCA誘發學習獲得 障 之 改 善 作 用 ， 可 被 低 於 誘 發 障 劑 量 0.025mg/kg 之 8-OH-DPAT(postsynaptic 5-HT1A receptor agonist) 及低於誘發障 劑量 0.02 mg/kg之DOI(postsynaptic 5-HT2 receptor agonist)所拮抗。因此推論，
LWW對PCA誘發大白鼠學習獲得障 之改善作用可能係經非選擇性作用於 突觸後5-HT1A受體及5-HT2受體，拮抗其接受體之活性所致。
近年來許多研究皆指出，cholinergic、serotonergic、及GABAergic systems 在被動迴避學習過程及空間記憶學習上，扮演著相互影響的角色(135)；在 Nabeshima研究中則證實，CXM之致癡呆作用與干擾 choline、serotonin及 GABA神經活性相關(105,117)；CXM是一種蛋白質合成抑制劑，以1.5mg/kg 劑量腹腔注射給予大鼠會導致記憶鞏固障 ，是一個評估治療dementia藥物 的有用模式(115)。另外Toshitaka、Nabeshima等之研究則指出，CXM所造成 之記憶鞏固障 乃經由不同的神經物質調節，其作用機轉與抑制cholinergic system、增強serotonergic system及影響GABAergic system調節有關(154)。因 此，本研究繼續探討LWW改善CXM誘發記憶鞏固障 與cholinergic system 間之關係。首先已知CXM可經抑制choline acetylesterase促使Ach分泌減低，
因而導致記憶鞏固障 (105)；而據研究報告指出，訓練後投與SCOP可抑制 dorsal hippocampus之cholinergic system(155)，且於1.0 mg/kg劑量下單獨給藥 可縮短大鼠之明室滯留時間，對記憶鞏固過程造成損害(92-93)。因此本實驗 採用低於誘發障礙劑量之SCOP(0.3 mg/kg)(156)訓練前與CXM合併給藥，結 果LWW(0.1 g/kg)兩週長期給藥組對CXM誘發學習獲得障 之改善作用，可 被低於誘發障 劑量0.3 mg/kg之SCOP(muscarinic receptor antagonist)所拮 抗，另此改善作用亦可被低於誘發障 劑量3.0 mg/kg之MECA(nicotinic
receptor antagonist)(124)所阻斷。因此推論LWW改善CXM誘發學習獲得障 之作用，可能係經增強中樞cholinergic system活性所致，過程中並需nicotinic 受體之參與。
再者，為了探討LWW改善CXM誘發記憶鞏固障 與serotonergic system 之關係，本研究使用可改變serotonin神經活性之藥物5-HTP及PCA。曾有報 告指出CXM誘發記憶鞏固障 之作用可能係經由調節5-HT2接受體以增加 serotonergic system活性，並相對減低cholinergic system活性所致(105)。在神 經 生 化 之 研 究 曾 指 出 ， 腦 部 septum 區 之 serotonergic neuron 可 支 配 hippocampus區cholinergic neuron之作用(157)；當serotonergic neuron活化時，
hippocampus區cholinergic neuron之acetylcholine釋出會明顯減少(158)。根據研 究指出，PCA為serotonin釋出促進劑，在給藥10∼30分鐘後中樞cortex、spinal cord及hippocampus區之突觸前serotonin神經元儲存區內的serotonin會大量 釋出，致使cortex、hippocampus區之5-HT2接受體活化，以致造成學習記憶
障 (159-160)，因此PCA對學習記憶損傷作用可能係間接經由抑制cholinergic
system活性，導致acetylcholine分泌減少所致；報告指出，其於2.5 mg/kg劑
量下單獨給藥可縮短大鼠之明室滯留時間造成記憶鞏固障 ，因此本實驗
採用低於誘發障 劑量1.0 mg/kg之PCA (105,161)，在訓練前與CXM合併給 藥，結果LWW(0.1 g/kg)兩週連續給藥組，對CXM誘發學習獲得障 之改善 作用，會被低於誘發障 劑量1.0 mg/kg之PCA(serotonin releaser)所拮抗，另 此作用亦被低於誘發障 劑量50 mg/kg之5-HTP (serotonin precursor)所阻 斷。上述結果顯示，LWW改善CXM誘發學習獲得障 之作用，可能是經由 減低中樞serotonergic system之活性所致。最後，為了探討LWWW改善CXM 誘 發 記 憶 鞏 固 障 與 GABAergic system之 關 係，本 研 究 併 用 可 改 變 GABAergic system神經活性之藥物。根據研究指出，GABA與記憶鞏固之形 成過程有關(162)。1996年Kalueff等之研究證實，GABAA及GABAB接受體會 影響學習記憶過程(231)。另亦有相關報導指出GABA類似體智能增進劑，其 改善CXM造成之健忘症，乃藉由增強GABAA受體調節以增強蛋白質生合成 所致。於大鼠行為研究，雖Castellano等人指出訓練後投與GABAA受體拮抗
劑bicuculline可以改善動物的記憶鞏固障 (164)。但也有報告指出bicuculline 在0.25 mg/kg劑量下可造成記憶鞏固障 (165)；另者，關於GABAB接受體方 面，Mondadori認為其可參與調節動物認知過程(166)，而相關研究中亦證實 GABAB接受體致效劑確會阻 動物之被動迴避學習能力，在動物之學習記 憶過程中扮演一負向調節角色(128,167-169)。更進一步研究則指出，若於basal forebrain之NBM區投與GABAB受體致效劑將會造成動物學習記憶能力之缺
陷(170)，如：對大鼠amygdala區投與baclofen可造成記鞏固障 。在神經生
化上之研究則表明，訓練後投與baclofen會造成limbic system hippocampal slice 之 CA3 區(171)及 medial septum 等 區 域 之 cholinergic system 活 性 下 降
(172)，以致造成記憶鞏固障 (128)(169)。因此，baclofen對於記憶鞏固過程之
傷 害 作 用 可 能 是 經 由 活 化 GABAB 受 體 ， 致 使 cholinergic system 之 acetylcholine釋放減少所造成。本研究發現， LWW(0.1 g/kg)於 兩週連續 給 藥 後 ， 對 CXM 誘 發 之 記 憶 鞏 固 障 之 改 善 作 用 可 被 bicuculline(GABAAreceptor antagonist)或baclofen(GABABreceptor agonist)所 拮抗，顯示LWW對改善CXM誘發記憶鞏固得障 效果可能與增強GABAA 受體或抑制GABAB受體活性以促進cholinergic system之acetylcholine釋放有 關。綜合上述結果顯示，LWW對CXM誘發大鼠記憶鞏固障 之改善作用，
可能係經增強中樞cholinergic system活性，減低腦內serotonin神經活性所 致，過程中並需nicotinic受體及GABAergic system之共同參與。
最後，根據研究發現，周邊神經及內分泌系統在學習記憶上具有一定 之調節作用(148)。因此，本實驗於訓練前合併投與SCOP(muscarinic receptor antagonist)及M-SCOP(peripheralmuscarinic receptor antagonist)以探討六味地 黃丸與周邊神經系統之關係。結果發現，LWW兩週長期給藥下，對SCOP 誘發學習獲得障 之改善作用會被M-SCOP所拮抗，顯示LWW改善SCOP誘
發學習獲得障 之作用，應部分與周邊乙醯膽鹼類受體有關。
最後，綜合上述結果顯示，在被動迴避學習反應中六味地黃丸不論一次 單獨、一週或兩週連續給藥具改善藥物誘發之學習獲得及記憶鞏固等不同
記憶形成階段之障 作用。其改善學習獲得障 機轉，可能係經增強中樞 cholinergic system活性、降低腦內serotonin system活性(經由突觸後5-HT1A受 體及5-HT2受體)所致。而記憶鞏固部分，則可能與降低腦內serotoninergic system、增強中樞cholinergic system(經由muscarinic受體及nicotinic受體)效 能，或增強GABAA受體活性及減低GABAB受體活性所致。而其增進大鼠主 動迴避學習能力方面之機制，可能是因長期給藥並配合反覆之訓練下，致 使大鼠體內之神經傳遞物質發生改變，進而影響其記憶儲存功能所造成。
第六章 結 論
一、 六味地黃丸水(LWW)及 95%乙醇(LWA)抽取物口服之半數致死劑量為
＞10 g/kg，但腹腔注射方面，其半數致死劑量分別為 5.0 g/kg 及 3.75 g/kg。
二、 於一次給藥後， LWW及LWA粗萃取物於大劑量（2.0 g/kg）下，對 scopolamine(SCOP)、p-chloroamphetamine (PCA)誘發之學習獲得障 及cycloheximide(CXM)誘發之記憶鞏固障 均具改善作用。
三、 於一週連續給藥後，LWW及LWA組對PCA誘發之學習獲得障 及CXM 誘發之記憶鞏固障 改善作用較為顯著，而對SCOP誘發之學習獲得障
則僅於大劑量（1.0 g/kg）下始具作用。
四、 在二週連續給藥後，LWW及LWA組在劑量（0.01、0.1 g/kg）下，對 SCOP、PCA誘發之學習獲得障 及CXM誘發之記憶鞏固障 均具改善 作用。
五、 LWW及LWA抽取物對SCOP、PCA誘發之學習獲得障 及CXM誘發之
記憶鞏固障 均具改善作用，且其改善效果相當；另藥效與給藥時間
成正比關係，當給藥時間越長，其藥效越佳。關於一次給藥與連續給
藥，對改善藥物誘發學習障 作用上之差異，可能與清除自由基及防
止DNA變性有關；即如：neurotrophic factor或gangliosides等經由長期 給藥造成體內蛋白質、DNA之合成及cholinergic synaptic plasticity 、
choline acetyltransferase活性之改變所致；雙向主動迴避反應方面，僅 在0.5 g/kg劑量下對大鼠之學習獲得、鞏固及記憶過程具改善效果。
六、 LWW及LWA抽取物不論一次單獨、一週或二週連續給藥，不具鎮靜或 鎮痛作用，且不影響大鼠明室滯留時間，僅兩週連續給藥之LWA組於 0.1 g/kg劑量下併用SCOP後，發現可延長大鼠於無電刺激下明室滯留 時間。結果顯示本方改善PCA誘發學習獲得障 及CXM誘發記憶鞏固 障 之作用，應與學習記憶過程有關，但其改善SCOP誘發學習獲得障 作用，則可能部分與LWA併用SCOP後，降低大鼠於實驗箱中之運動 活性或注意力有關。
七、 LWW及LWA抽取物不論一次單獨、一週或二週連續給藥後，均可改善
學習獲得及記憶鞏固障 。而其改善學習記憶障 之作用機轉主要可
能與降低serotonergic system活性、增強中樞cholinergic system活性及促 進protein synthesis有關。
八 、 LWW 對 PCA 誘 發 大 鼠 學 習 鼠 學 習 獲 得 障 之 改 善 作 用 ， 可 被 8-OH-DPAT (5-HT1A receptor agonist)或 DOI (5-HT2 receptor antgonist) 所阻斷。因此，LWW對 PCA 誘發大白鼠學習獲得障 之改善作用可能 經非選擇性作用於突觸後 5-HT1A receptor 及 5-HT2 receptor，拮抗其受 體之活性所致。
八、 LWW 粗 抽 物 對 CXM 誘 發 大 鼠 記 憶 鞏 固 障 之 改 善 作 用 ，可 被 SCOP(muscarinic receptor antagonist) 、 MECA(nicotinic receptor antagonist)或 5-HTP(serotonin precursor)、PCA(serotonin releaser)所阻 斷，且 bicuculine(GABAA receptor antgonist)或 baclofen(GABAB receptor agonist)亦可阻斷此改善作用。因此，LWW對 CXM 誘發大鼠記憶鞏固 障 之改善作用，可能係經增強中樞 cholinergic system 活性，減低腦
內 serotonin 神經活性所致，過程中並需 nicotinic 受體及 GABAergic system 之共同參與。
十、 LWW 對 SCOP 誘 發 大 鼠 學 習 鼠 學 習 獲 得 障 之 改 善 作 用 ，可 被 M-SCOP(peripheral muscarinic receptor antagonist)所阻斷。因此，LWW 對 SCOP 誘發大鼠學習獲得障 之改善作用，可能部分與周邊乙醯膽 鹼活性有關。
十一、綜合上述結果顯示，在被動迴避學習反應中，六味地黃丸具改善藥
物所誘發之學習獲得及記憶鞏固等不同記憶形成階段之障 作用；
且其改善效果相當，並與給藥劑量成正比。此外，六味地黃丸在大 劑量下亦可增進大鼠之主動迴避學習反應。關於學習獲得機轉方 面，可能是經增強中樞 cholinergic system 活性、降低腦內 serotonin 神經系統活性(經由突觸後 5-HT1A受體及 5-HT2受體)所致。記憶鞏固 機轉方面，則可能與降低腦內 serotonin 神經系統活性、增強中樞 cholinergic system(經由 muscarinic 受體及 nicotinic 受體)效能有關，
並可能藉由增強 GABAA 受體活性或減低 GABAB 受體活性以調節 GABAergic system 所致。
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