聯絡人:王柏川 通訊處:300新竹市光復路二段690號 新竹馬偕紀念醫院內科部
原發性高醛固酮症的診斷與治療
曾黃泱 陳逸洲1 吳志仁1 王柏川
新竹馬偕紀念醫院
內科部
1
台北馬偕紀念醫院腎臟內科
前言
以 往 臨 床 上 對 嚴 重 高 血 壓 、 年 輕 人 高 血 壓、頑固性高血壓(resistant hypertension)或高血 壓病人在檢驗室檢查合併低血鉀(hypokalemia)或
代謝性鹼血症(metabolic alkalosis)的情形並不 明暸,臨床醫師容易將之歸類為本態性高血壓 (essential hypertension)而以各類高血壓藥物來 控制血壓,但成效經常不佳。自從Conn在1955 年 第 一 次 提 出 原 發 性 高 醛 固 酮 症( p r i m a r y
摘 要
原發性高醛固酮症(primary aldosteronism)是目前最常見的次發性高血壓(secondary hypertension)。近年來對原發性高醛固酮症已有更進一步的了解,我們可以用篩選檢驗 (screening test):血清醛固酮濃度(plasma aldosterone concentration)與血清張力素活性(plasma renin activity)之比值(ARR)(aldosterone to renin ratio)大於30 ng/dl per ng/ml/hour及確認檢驗 (confirmatory tests):1.口服鈉鹽負載試驗(oral sodium loading test), 2.靜脈生理食鹽水輸注 試驗(intravenous saline infusion test), 3.Fludrocortisone抑制試驗(Fludrocortisone suppression test), 4.Captopril test;診斷之。並可進一步對原發性高醛固酮症之兩種主要的亞型(subtypes):
醛固酮分泌腺瘤(aldosterone-producing adenoma)(APA)及雙側腎上腺增生(bilateral adrenal hyperplasia)(BAH)以高解析度電腦斷層攝影(high resolution computed tomography)(HRCT)甚或 腎上腺靜脈取樣篩檢(adrenal vein sampling)加以鑑別診斷。醛固酮分泌腺瘤是一種可以腎上 腺切除術(adrenalectomy)治癒之疾病,而雙側腎上腺增生則以內科治療。希望藉由本文對原 發性高醛固酮症之診斷與治療的認識,使臨床醫師在高血壓的診療上可以注意並發掘可能潛 在的原發性高醛固酮症,並進一步以外科手術或內科方式積極的加以治療。
關鍵詞:頑固性高血壓(Resistant hypertension) 低血鉀(Hypokalemia)
原發性高醛固酮症(Primary aldosteronism) 次發性高血壓(Secondary hypertension)
醛固酮分泌腺瘤(Aldosterone-producing adenoma) 雙側腎上腺增生(Bilateral adrenal hyperplasia)
aldosteronism)後1,世人才開始對此疾病有進一 步的研究。Conn認為原發性高醛固酮症是可治 癒的一種次發性高血壓(secondary hypertension),
所以必須加以注意並積極診斷。早期由於臨床 醫師對原發性高醛固酮症並沒有太多的了解與 注意,以致於此病診斷的盛行率(prevalence)極 低(0.01~1.5%)2,3 。在1981年Hiramatsu等首次以 血清醛固酮濃度(plasma aldosterone concentra- tion)與血清張力素活性(plasma renin activity)之 比值(ARR) (aldosterone to renin ratio)做為篩選工 具4而後廣泛的運用於原發性高醛固酮症的篩檢,
因而大大的提高了此症的診斷率5,6,而醛固酮分 泌腺瘤(aldosterone-producing adenoma)的診斷也 比以往高了2~6倍5。台大醫院陳炯明醫師於1961 年在台灣醫學會雜誌發表台灣第一例的原發性 高醛固酮症,之後有關此症之病例及研究也陸 續在台灣發表。目前認為原發性高醛固酮症之 盛行率大約佔所有高血壓病人的5~13% 7-11, 是 目前最常見的次發性高血壓7,12。
原發性高醛固酮症其特性為血清張力素活 性受抑制(<1.0 ng/ml/hour)7及血清醛固酮濃度增 加,但不一定合併低血鉀,事實上許多病人血
鉀正常5,13,14,2008年Mulatero等人的統計只有
20%的病人出現低血鉀15;但在台灣據台大醫院 的一份統計,在1983~1993年間在108例原發性 高醛固酮症的病人中有20例血鉀正常(>3.5 meq/
L)。雖然88%的病人有低血鉀症,但約有30%病 人無任何症狀,而肌肉無力或癱瘓的病人只有 43%16。它共有七種亞型(subtypes),其主要的兩 種亞型分別為醛固酮分泌腺瘤及雙側腎上腺增 生(bilateral adrenal hyperplasia),大約各佔原發 性高醛固酮症之35%及60% 7其 餘 亞 型 分 別 為 單側腎上腺增生(primary (unilateral) adrenal hyperplasia)(2%)、分泌醛固酮之腎上腺惡性 腫瘤(aldosterone-producing adrenocortical car- cinoma)(<1%)、第一型家族性高醛固酮症(醣 皮質醇可矯正型皮質醛酮症)(familial hyperal- dosteronism type I (glucocorticoid-remediable aldosteronism))(<1%)、第二型家族性高醛固 酮症(familial hyperaldosteronism type II) (<2%) 及異位性醛固酮分泌腺瘤或惡性腫瘤(ectopic
aldosterone-producing adenoma or carcinoma) (<0.1%)。其中醣皮質醇可矯正型皮質醛酮症大 多發生在西方白種人,此症也是以血清張力素 活性受抑制及血清醛固酮濃度增加為表現,臨 床上特別以在小孩及年輕成人出現嚴重及頑固 性高血壓且合併有原發性高醛固酮症或早發性 出血型中風之家族史;此症必須以基因檢查加 以診斷,可給予dexamethasone每日2mg治療。
目前我們是以血清醛固酮濃度(ng/dL)與血 清張力素活性(ng/mL/hour)之比值ARR(ng/dL per ng/mL/hour)做為篩選檢驗(screening test),再以 確認檢驗(confirmatory test)加以診斷;並可進一 步對其亞型鑑別診斷。原發性高醛固酮症的盛 行率並不像以往認知中的低;而且既然它是一 種目前所知可治癒之引起次發性高血壓的疾病,
臨床醫師應對此疾病有更高的警覺性,並積極 的加以診斷,以期能早期發現早期治療。
診斷
以下情況必須考慮原發性高醛固酮症之可能 性,並進一步加以檢查:1.高血壓合併低血鉀;
2.頑固性高血壓;3.腎上腺瘤合併高血壓;4.小於 20歲之年輕人高血壓;5.嚴重高血壓 (收縮壓大於 160毫米汞柱或舒張壓大於100毫米汞柱);6.懷疑 是 次 發 性 高 血 壓7;7.高血壓合併左心室肥大 (LVH) 10。
一、篩選檢驗
目前以ARR做為篩選檢驗。但ARR之閾 值(cut-off value)應為多少才合理?1981年 Hiramatsu發現ARR大於75很可能為醛固酮分泌 腺瘤,介於20~75則可能為雙側腎上腺增生,而 本態性高血壓通常小於20 4。1990年以後Gordon 等以30當做篩選檢驗的閾值,在199位高血壓 病人中,原發性高醛固酮症的盛行率為9%;
Weinberger和Fineberg在1993年也以30當做閾值 且合併血清醛固酮濃度大於20 ng/dL當作原發性 高醛固酮症的診斷標準,他們發現其診斷的敏 感度(sensitivity)高達90%,而特異度(specificity) 為91% 17;2005年時Mulatero等也建議以30當做 篩選檢驗的閾值,但合併血清醛固酮濃度大於 15 ng/dL 11。所以當ARR值大於30,我們就必須
考慮進一步以確認檢驗來診斷此症。
但在採血檢查血清醛固酮濃度及血清張力 素活性時,必須注意三件事以增加ARR值當做 篩選檢驗的可靠度:1.病人必須維持站姿至少二 小時;2.如果病人有低血鉀必須加以矯正;3.若 有使用spironolactone則必須暫停至少六週10、而 angiotensin轉化 抑制劑(ACE inhibitors)、
angiotensin II接受體阻斷劑(ARBs)、β-阻斷劑 及鈣離子阻斷劑則必須暫停至少二至三週12。因 為在低血鉀的狀態下會減少血清醛固酮的分泌;
β-阻斷劑可能造成false-positive的結果,而 angiotensin轉化 抑制劑、angiotensin II 接受體 阻斷劑及dihydropyridine鈣離子阻斷劑則會造成 false-negative的結果;在此情形下我們可以暫時 以α-阻斷劑及血管擴張劑來控制血壓10,12。但也 有學者提出angiotensin轉化 抑制劑fosinopril及 dihydropyridine鈣離子阻斷劑amlodipine對篩選 檢驗的影響不大12。
二、確認檢驗
共有四種確認檢驗分述如下:
(一)、口服鈉鹽負載試驗(oral sodium loading test):
在血壓控制穩定及矯正低血鉀之後,病人 接受連續三天共218 mmol之鈉鹽(約合12.8公克 氯化鈉)之高鈉飲食18,在第三天到第四天間收集 二十四小時小便測量尿液中的醛固酮、鈉離子 及肌酸酐(creatinine)。為確認體內鈉鹽是足夠的,
小便中之鈉離子應超過每天200 mmol,而尿液 醛固酮超過每天33.3 nmol(約合12 μg)即可診斷 原發性高醛固酮症19。
(二)、靜脈生理食鹽水輸注試驗(intravenous sa- line infusion test):
在隔夜(overnight)空腹的情況下,兩公升生 理食鹽水以超過四小時之流速靜脈輸注於側躺 之病人,輸注時嚴密監控病人之血壓及心跳。
完成輸注時,抽血檢查病人之血清醛固酮濃度;
若血清醛固酮濃度超過10 ng/dL,則可診斷為原 發性高醛固酮症;介於5~10 ng/dL則可能為雙側 腎上腺增生8,20,21;而正常人小於5 ng/dL22。其基 本理論是當正常人以等張生理食鹽水輸注至體 液過剩時,血清醛固酮之分泌會受到抑制;但 原發性高醛固酮症之病人則否。這個試驗對醫
師及病人雙方都相對簡易,因此是目前常使用 之確認檢驗10。
(三)、Fludrocortisone抑制試驗(Fludrocortisone suppression test):
投予口服Fludrocortisone acetate每六小時0.1 mg共四天,同時照三餐每餐給予氯化鈉鹽片2公 克。在此期間每日嚴密監控病人之血壓及血清 鉀離子濃度;在第四天抽血檢查病人之血清醛 固酮濃度,若高於6 ng/dL則可診斷原發性高醛 固酮症23。必須特別說明的是雖然此試驗是敏感 度最高的確認檢驗10,11,但較昂貴且複雜,更嚴 重的是它可能會惡化左心室的功能並且可能在 心電圖上造成QT間距差異性(QT dispersion)增加 之心律不整24。目前大部分的醫院已不再使用 Fludrocortisone抑制試驗,而以靜脈生理食鹽水 輸注試驗取代之22。
(四)、Captopril test:
在採檢血清醛固酮濃度及血清張力素活性 前一 ~ 二小時單次口服captopril 25 ~ 50 mg,在 正常情形下血清醛固酮濃度受captopril抑制會下 降超過30%;但原發性高醛固酮症患者則否,
且其血清張力素活性仍持續受到抑制。Captopril test在確認診斷上和口服鈉鹽負載試驗一樣有
效25,26,其精準度(accuracy)和靜脈生理食鹽水輸
注試驗差不多,兩者都可能會有false-positive和 false-negative的結果;但Captopril test可同時降 低血壓而靜脈生理食鹽水輸注試驗反而可能升高 血壓,且Captopril test更加簡單、便宜,所以應 該是一個更好的確認檢驗27。近年台大醫院以 losartan取代captopril做抑制試驗發現其精準度更 佳28。
亞型之鑑別診斷
一、姿勢變化檢查(posture change test)
病人前一晚維持臥姿睡眠,隔天抽晨血後,
持續站姿2~4小時再抽第二次血,比較兩次之血 清醛固酮濃度,若第二次高於第一次50%以上則 為陽性反應;大部分雙側腎上腺增生呈陽性反 應,但醛固酮分泌腺瘤及醣皮質醇可矯正型皮 質醛酮症其第二次血清醛固酮濃度不會上升,
反而下降或不變,故姿勢變化檢查為陰性。
二、影像學診斷
目前我們以高解析度電腦斷層攝影(HRCT) 及核磁共振檢查(MRI)來鑑別診斷醛固酮分泌腺 瘤和雙側腎上腺增生,這兩者診斷的精準度相 當10,但有學者建議首選檢查為高解析度電腦斷 層攝影29,它通常可偵測大於0.5公分的腫瘤。影 像學上的腎上腺腫瘤並不一定是醛固酮分泌腺 瘤,也有可能是無功能瘤或是雙側腎上腺增生 合併之巨大結節(macronodule)30,31,影像學檢查 無法評估腫瘤之生理功能,也無法得知腫瘤是 否分泌或分泌何種化學物質。我們可以用腎上 腺靜脈取樣篩檢(adrenal vein sampling)進一步加 以鑑別診斷。
三、核子醫學檢查
許多核醫的檢查可以幫助我們評估腎上腺 瘤之生理功能;131I-6-β-iodomethyl-19-norcho- lesterol (NP-59) scintigraphy是常用的檢查,在醛 固酮分泌腺瘤其NP-59顯影增加,而雙側腎上腺 增生則不顯影,但其敏感度及特異度都不高,
其 敏 感 度 明 顯 地 與 腫 瘤 大 小 有 關32,33;NP-59 scintigraphy在小於1.5公分的腺瘤顯影不佳,對 於偵測小於1公分之微小分泌腺瘤(microadeno- mas)幫助不大34,且其在亞型的鑑別診斷上角色 有限,目前大部分的醫學中心已不再使用35。但 2009年台灣有學者發現NP-59 SPECT/CT檢查可 以明顯地改善診斷的精準度,並且對以電腦斷 層攝影及腎上腺靜脈取樣篩檢仍無法明確鑑別 診斷醛固酮分泌腺瘤或雙側腎上腺增生之原發 性高醛固酮症患者可以有效的加以鑑別診斷36。 而馬偕醫院分析從1991年12月到2007年3月間共 25位醛固酮分泌腺瘤病人之回溯性研究也發現 以NP-59 scintigraphy診斷醛固酮分泌腺瘤的精準 度為73.3%37。
四、腎上腺靜脈取樣篩檢
其採檢方法為我們同時從腎上腺靜脈(adre- nal vein)及周邊靜脈採取檢體檢測醛固酮濃度,
但因為腎上腺靜脈非常狹小,所以我們只能從 近腎上腺靜脈端的開口(orifice)抽取檢體,而檢 體因此就被稀釋,所以我們必須同時檢測皮質 醇(cortisol)的濃度以矯正被稀釋的誤差;皮質醇 濃度在腎上腺靜脈與周邊靜脈的比值必須至少
大於二倍8,38才表示這是一個適當的採檢。而醛 固酮與皮質醇濃度的比值在單側腎上腺靜脈大 於週邊靜脈至少兩倍,但在對側(contralateral)腎 上腺靜脈則不高於週邊靜脈,如此便可診斷單 側醛固酮激素過度分泌(lateralization)38,而單側 醛固酮激素過度分泌(包括醛固酮分泌腺瘤)是腎 上腺切除術(adrenalectomy)的適應症。所以腎上 腺靜脈取樣篩檢提供臨床醫師一個明確的手術 適應症以決定是否進行腎上腺切除術或是內科 治療5,11,它不但可以避免不必要的手術切除無功 能瘤或是雙側腎上腺增生合併之巨大結節;反 之,它也可以找出影像學檢查可能無法診斷出 的微小分泌腺瘤,而使病人有接受手術治癒的 機會。電腦斷層攝影在診斷醛固酮分泌腺瘤的 敏感度及特異度分別為87%及71%15,而腎上腺 靜脈取樣篩檢的診斷敏感度可達95%,而特異度 更可達100%39。但腎上腺靜脈取樣篩檢是一種困 難的技術,需要非常有經驗的放射科醫師來執 行,並不需要當作常規的檢查40。
治療
原發性高醛固酮症治療之基本原則是醛固 酮分泌腺瘤及單側腎上腺增生可以腎上腺切除 術治療,病人之頑固性高血壓及低血鉀症可獲 得明顯改善,甚或治癒;血壓通常在術後1 ~ 6 個月間降至正常或得到最大的改善,目前可使 用腹腔鏡式單側腎上腺切除術(laparoscopic unilateral adrenalectomy),同時以外科手術治療 醛固酮分泌腺瘤的花費與長期接受內科治療相 較之下也便宜許多5。有研究顯示35位醛固酮分 泌腺瘤患者經腎上腺切除術平均追蹤52.3 ± 22.3個月後,在生化檢驗值其治癒率(cure rate)達 100%;而其平均收縮壓從182 ± 31降至 138 ± 16毫米汞柱,平均舒張壓從109 ± 17降至 82 ± 5毫米汞柱,高血壓治癒率為40%(14/35),而其 餘60%亦獲得改善,並且不再有病人出現頑固性 高血壓;所有低血鉀的病人其低血鉀症都獲得 改善41。馬偕醫院之回溯性研究在25位醛固酮分 泌腺瘤患者經腎上腺切除術後並沒有病人因開 刀而死亡,而原本低血鉀的病人術後血鉀皆恢 復正常,術後追踪六個月後有52%的病人其高血
圖一:診斷原發性高醛固酮症及鑑別診斷醛固酮分泌腺瘤或雙側腎上腺增生的流程35。
壓獲得明顯改善37。在台大醫院的經驗中則有將 近60%的病人接受腎上腺切除術後血壓恢復正常,
其中大部分(將近90%)在一個月內恢復正常,有 少部份則在將近一年後血壓才恢復正常42;術後 血壓的恢復可能是受多重因素的(multifactorial)影 響,如病人罹患高血壓之時間長短(duration)、
是否有高血壓家族史、對spironolactone的效果 及術前使用抗高血壓藥物的種類多寡及劑量等 都可能有關;而台大醫院吳寬墩及謝博生教授 在其原發性高醛固酮症發現五十年43中提到完全 治癒的比例是33 ~ 65 %。在術後照護上,術後 第一天即應停止補充鉀離子,停用spironolactone,
如果可行的話,減少抗高血壓藥物,而術後點滴 應給予靜脈生理食鹽水輸注但不補充氯化鉀,
除非鉀離子濃度低於3.0 mmol/L,以避免因慢 性 長 期 對 側 腎 上 腺 受 抑 制 造 成 之 低 醛 固 酮 症 (hypoaldosteronism)引起之高血鉀,同時在術後 的前幾個星期應給予病人豐富之鈉飲食44。
反之雙側腎上腺增生則以內科治療,一般 建議以醛固酮受體拮抗劑(mineralocorticoid re- ceptor antagonist) spironolactone治療,其初始劑 量建議為每天12.5 ~ 25 毫克,並且可以增加到 每天400毫克以達到在不使用鉀離子補充劑的情 形下能維持正常血鉀7,且在開始治療的前四到 六週,必須密集監測病人的血清鉀離子及肌酸 酐濃度;通常在合併有低血鉀的病人其低血鉀 症可立即獲得改善,但高血壓的控制則可能需 要四到八週後才會有顯著的效果,在此期間我 們可以加上其他降血壓藥物來控制血壓;通常 在數個月的治療後spironolactone的劑量可以減 少到每天25 ~ 50 毫克。
但spironolactone抗睪固酮的作用在男性可 能產生如勃起障礙、性慾減低及男性女乳等症 狀,而其促進黃體激素的效果在女性則可能會 造成月經週期不規則,若出現以上的副作用我 們可以考慮使用amiloride或triamterene來取代 spironolactone10。近來則有eplerenone的上市,它 是一種選擇性醛固酮受體拮抗劑(selective miner- alocorticoid receptor antagonist),由於沒有 spironolactone的副作用,是一種新的選擇11,45。
結論
原發性高醛固酮症是最常見的引起次發性高 血壓的原因,其盛行率大約佔所有高血壓病人的 5~13%,以往由於臨床醫師對此疾病缺乏足夠的 警覺性以致診斷率偏低;80年代後我們開始以血 清醛固酮濃度與血清張力素活性之比值做為篩選 工具,明顯的增加了此症的診斷率。我們應積極 的利用篩選檢驗:對血清醛固酮濃度與血清張力 素活性之比值大於30 ng/dL per ng/ml/hour,且併 有血清醛固酮濃度大於15 ng/dL的病人以確認檢 驗加以診斷,並進一步以高解析度電腦斷層攝影 或核子醫學檢查來鑑別診斷醛固酮分泌腺瘤/單 側腎上腺增生或雙側腎上腺增生,甚至可以腎上 腺靜脈取樣篩檢作進一步的鑑別診斷(圖一)。
鑑別診斷原發性高醛固酮症的兩種主要的亞 型醛固酮分泌腺瘤及雙側腎上腺增生非常重要,
因為醛固酮分泌腺瘤合併次發性高血壓是可以腎 上腺切除術治癒的疾病,所以我們應對此疾病有 更高的警覺性。至於雙側腎上腺增生則以內科治 療,目前建議以醛固酮受體拮抗劑spironolactone 或選擇性醛固酮受體拮抗劑eplerenone治療為主,
並輔以其他抗高血壓藥物治療。
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Diagnosis and Treatment of Primary Aldosteronism
Huang-Yang Tseng, Yi-Chou Chen1, Chih-Jen Wu1, and Po-Chuan Wang