捷可衛錠 5 毫克、15 毫克、20 毫克 (Jakavi 5mg,15mg and 20mg tablets)
醫療科技評估報告
「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要
藥品名稱 Jakavi 5mg,15mg and 20mg tablets
成分 Ruxolitinib
建議者 台灣諾華股份有限公司
藥品許可證持有商 台灣諾華股份有限公司
含量規格劑型 Ruxolitinib phosphate 5mg、15mg、20mg/tablet
主管機關許可適應症 適用於治療 International Working Group (IWG) Consensus
Criteria 中度風險-2 或高風險之骨髓纖維化，包括原發性骨髓纖 維化、真性紅血球增多症後骨髓纖維化、或血小板增多症後骨 髓纖維化。
建議健保給付之適應 症內容
適用於治療 International Working Group (IWG) Consensus
Criteria 中度風險-2 或高風險之骨髓纖維化，包括原發性骨髓纖 維化、真性紅血球增多症後骨髓纖維化、或血小板增多症後骨 髓纖維化。
(查驗中心註：與骨髓纖維化相關之疾病分類代碼包括 ICD-9=289.83/ICD-10=
D47.4、D75.81、C94.4)
建議健保給付條件 ■無
□有，
建議療程 口服，每日兩次，每次 20mga。最大劑量每日 50mg/day。
建議者自評是否屬突 破創新新藥
□非突破創新新藥
■突破創新新藥 健保是否還有給付其
他同成分藥品
■無同成分（複方）健保給付藥品
□有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付
醫療科技評估報告摘要
摘要說明：
一、 參考品：本品以第一類新藥進行收載之申請，若經認定其臨床價值足以成為第
a當病人的血小板數超過 200,000/mm3.若病人的血小板數介於 100,000/mm3至 200,000/mm3建議療 程口服，每日兩次，每次 15mg。
一類新藥，則不需要核價參考品。查驗中心另依一般核價參考品選擇原則檢視本品 之可能參考品，在考量 ATC 分類及臨床治療地位後，查驗中心認為目前並無合適 之藥品可作為 ruxolitinib 之核價參考藥品。
二、 主要醫療科技評估組織之給付建議：請參見表二。
三、 相對療效與安全性（人體健康）：
相對療效實證資料主要包括二篇臨床試驗結果之文獻，分別為 ruxolitinib 與安慰劑 (COMFORT-1 試驗)或最佳現有療法的治療 (BAT) (COMFORT-II 試驗) 比較之第 3 期隨 機分派研究，以及其延伸性試驗結果。
1. Ruxolitinib 與安慰劑比較：COMFORT-I 試驗
此為一隨機、雙盲、安慰劑對照的第 3 期臨床試驗，共收納 309 位成年患者 (原發 性骨髓纖維化、紅血球增多後骨髓纖維化或原發性血小板增多後骨髓纖維化)，
International Prognostic Scoring System (IPSS)分數為 2 分 (intermediate-2 risk) 或 3 分或 3 分以上 (high risk)，受試者須對於現有的治療無法耐受且現有疾病狀態仍需 藥品治療的病人；主要療效指標為第 24 週時達到脾臟體積較基礎值減少超過 35%
以上的受試者比例。次要療效指標為脾臟體積減少超過 35%以上的持續時間，及 第 24 週時之總症狀評分(MFSAF 2.0 修訂版)較基礎值降低超過 50%以上的患者比 例等。
主要療效指標於第 24 週時脾臟體積減少超過 35%以上的比例在 ruxolitinib 組 為 41.9%，安慰劑組為 0.7%，odd ratio (OR)為 134.4，兩組達到統計上顯著差 異。
脾臟體積減少超過 35%以上的病人，有 67%的病人脾臟體積減少持續達 48 週 以上。
次要療效指標於病人脾臟體積變化的情形，接受 ruxolitinib 組有 97%的病人達 到脾臟體積減少的情況，而安慰劑組僅有 23%的病人有減少脾臟體積。
2. Ruxolitinib 與最佳現有療法比較：COMFORT-II 試驗
此為一針對 219 位病人的開放性隨機分派研究 (COMFORT-II)，依照 2:1 的比例隨 機分派至接受口服 ruxolitinib 或最佳現有療法的治療 (BAT)。最佳現有療法為研究 人員依據個別的狀況為病人選擇的治療。在最佳現有療法的治療組，主要使用藥品 為 hydroxyurea (47%) 與 glucocorticoids (16%)。研究之主要療效指標為第 48 週時 達到脾臟體積較基礎值減少超過 35%以上的患者比例。
主要療效指標在治療第 48 週時脾臟體積較基礎值減少超過 35%以上的患者比 例，在 ruxolitinib 組為 28%，在最佳現有療法的治療為 0%，二組達到統計上 顯著的差異。
次要療效指標於 ruxolitinib 組有 97%的病人減少脾臟體積，最佳現有療法組僅 有 56%的病人脾臟體積減。
3. 在整體存活時間部分，在 COMFORT-I 試驗的 1 及 2 年追蹤資料顯示，中等第 2 級或高風險骨髓纖維化（MF）病人的存活狀況在 ruxolitinib 組優於安慰劑組。而 在 COMFORT-II 試驗 3 年存活數據顯示接受 ruxolitinib 治療的病人存活狀況優於 接受最佳現有療法。
4. COMFORT-II 之三年延伸性試驗
在 COMFORT-II 臨床試驗結束後，持續觀察病人進入延伸性試驗的存活情形，並 容許最佳現有療法的治療 (BAT) 的病人在疾病惡化時可選擇是否接受 ruxolitinib 治療；有 45 位 (62%) BAT 組病人 crossover 至 ruxolitinib 組治療。
追蹤 3 年的存活結果指出，使用 ruxolitinib 組的整體存活顯著優於最佳現有療 法的治療組；相較於最佳現有療法的治療組， ruxolitinib 組可以減少 52%的 死亡風險，HR 為 0.48 (95%CI: 0.28 至 0.85) 。
5. COMFORT 試驗的 2 年安全性數據顯示，在初步分析的時間範圍之後繼續給予長 期治療時，並未出現意料之外的安全性或耐受性問題。在 COMFORT-I 試驗中隨 機分派至 ruxolitinib 組的所有病人於 102 週的追蹤時間中位數時，通報第 3 或第 4 級貧血（無論基期血紅素濃度為何）的病人比例分別為 37.4%和 14.8%。通報出第 3 或第 4 級血小板低下的病人比例則分別為 11.0%和 5.2%。
四、 醫療倫理：無系統性收集之相關資料可供參考。
五、 成本效益：無具本土決策情境之成本效用研究結果可供參考。
六、 財務衝擊：廠商估計若將本品納入給付，預估第一年至第五年間各約有 100 名 International Working Group (IWG) Consensus Criteria 中度風險-2 或高風險之骨 髓纖維化病人接受本品治療，依廠商建議價計算，各年度將為健保帶來約 1.8 億-2.0 億元的藥費支出；查驗中心認為廠商的財務衝擊分析架構清楚，但估算每年適用本 品之病人數部份因缺少本土骨髓纖維化流行病學資料而具不確定性，且中高風險病 人中適用本品治療的病人比例及治療率假設等參數則可能有高低估的情形；查驗中 心重新估算後，推估接受本品治療的可能病人數在前 2 年增加約 20-30 人，第 3 年 至第 5 年則與原來廠商的推估相近，依據查驗中心修訂後之推估，並扣除被取代之 hydroxyurea 的藥費後，本品納入健保給付後第一年至第五年約為健保帶來 2.3 億 至 1.9 億元的藥費支出，此外，查驗中心認為此估計值因缺少本土流行病學資料而 具有不確定性。
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料
本案藥品 參考品 1
商品名 JAKAVI 5mg、15mg、20mg tablet 無適合參考品 主成分/含量 Ruxolitinib phosphate 5mg、15mg、20mg/tablet -
劑型/包裝 錠劑 -
WHO/ATC 碼 L01XE18 -
主管機關許可適 應症
適用於治療 International Working Group (IWG) Consensus Criteria 中度風險-2 或高風險之骨髓 纖維化，包括原發性骨髓纖維化、真性紅血球增 多症後骨髓纖維化、或血小板增多症後骨髓纖維 化。
-
健保給付 條件 擬訂中 -
健保給付價 擬訂中 -
仿單建議 劑量與 用法
口服，每日兩次，每次 20mg。最大劑量每日 50mg/day。
-
療程 持續治療 -
每療程 花費
擬訂中 -
具直接比較試驗
（head-to-head comparison） -
具間接比較
（indirect comparison） -
近年來，最多病人使用或使用量最多的藥品 -
目前臨床治療指引建議的首選 -
其他考量因素，請說明： -
註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審 議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據。
表二 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 最新給付建議
CADTH/pCODR
（加拿大）
於民國 102 年 1 月公告，加拿大 pCODR 專家審議委員會（pERC）
建議之重點摘要：
應於ruxolitinib（Jakavi）之成本效益修正至可接受之水準 後，方可提供ruxolitinib藥費補助。
提供藥費補助時的適應症應為：
適用於治療中度至高風險之症狀性骨髓纖維化 (包括原發性 骨髓纖維化、真性紅血球增多後骨髓纖維化或原發性血小板增 多 後 骨 髓 纖 維 化 ) ， 病 人 需 使 用 動 態 國 際 預 後 評 分 系 統 (Dynamic International Prognostic Scoring System，DIPSS) plus 評分或有脾臟腫大且伴隨相關症狀。病人之美國東岸癌症臨床 研究合作組織體能狀態 (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] performance status)須在3分或3分以下，之前未接受過 治療或已接受治療而疾病再度復發者。
PBAC（澳洲） 於民國 103 年 7 月公告，在此次申請提案者主要建議「針對滿 足特定臨床條件的患者，作為骨髓纖維化的第二線處置」；相關 建議給付條件限制及持續用藥條件等，有別於 2013 年 7 月第 1 次申請時「骨髓纖維化的第一線治療」定位。PBAC 認為提案 中提出的限制條件仍有疑慮，且價格過高而難以接受，而委員 會在此次評估資料審查中，無法獲致 ruxolitinib 具有成本效益之 結論，因此，對於提案者建議在「針對滿足特定臨床條件的患 者，作為骨髓纖維化的第二線處置」此一適應症將 ruxolitinib 列為須取得授權之給付用藥 （Authority Required）的提案上 PBAC 決定暫緩(
deferred)
，暫不予以核准。NICE（英國） 於民國 102 年 6 月公告(NICE technology appraisal guidance 289)，
1. 在 ruxolitinib 已取得上市核准的適應症（亦即，在原發性骨 髓纖維化 [又名慢性特發性骨髓纖維化]、真性紅血球增多 後骨髓纖維化或原發性血小板增多後骨髓纖維化成年患者 中，治療疾病相關脾臟腫大或症狀）方面，不建議收載給 付 ruxolitinib。
2. 正使用ruxolitinib者應可繼續接受治療，直到患者及其臨床 醫師認為停藥為合適做法為止。
註：
而 ruxolitinib 已收載於 National Cancer Drugs Fund List 中，用於 治療因原發性骨髓纖維化 (primary myelofibrosis)、真性紅血球 增 多 後 骨 髓 纖 維 化 (post-polycythemia vera myelofibrosis,
PPV-MF)) 或原發性血小板增多後骨髓纖維化 (post-essential thrombocythemia myelofibrosis, PET-MF) 等疾病所造成脾臟腫 大 (symptomatic splenomegaly) 及/或其他相關全身症狀且不適 於接受幹細胞移植的病人 (stem cell transplantation)。
註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；
pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2014 年 4 月併入 CADTH；主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益；
PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；
NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。
【捷可衛錠 5 毫克、15 毫克、20 毫克】醫療科技評估報告
報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組
報告完成日期: 民國 104 年 2 月 25 日 前言：
近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評 估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品 查驗中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中 央健康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健 保署來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為 全民健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。惟報告結論並不代 表主管機關對本案藥品之給付與核價決議。
本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，
讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。
一、疾病治療現況
骨髓纖維化 (myelofibrosis) 是一種慢性骨髓增生性疾病，特色為骨髓有不 等程度的纖維化、骨髓外的造血、脾腫大、貧血等。在週邊血液可以發現淚滴狀 的紅血球 (teardrop red cells) 以及紅白母血球增加 (leukoerythroblastosis)[1]。骨 髓纖維化包括原發性骨髓纖維化 (primary myelofibrosis)、真性紅血球增多後骨髓 纖維化 (postpolycythemia vera myelofibrosis, PPVM) 或原發性血小板增多後骨 髓纖維化 (post-essential thrombocythemia myelofibrosis, PETM)[2]。
骨髓產生纖維化是此病的特色，這是因為某些不正常的造血細胞異常增生，
在增生過程中這些細胞釋放出數種細胞激素 (cytokine) 及生長激素，導致骨髓 產生纖維化的變化。大部分病人治療的目標為症狀控制與併發症的處理，因疾病 的臨床表現多樣，預後不同，僅有少數病人適合進行骨髓移植達到治癒疾病的目 的[1]。
依照2008年世界衛生組織修正原發性骨髓纖維化的診斷標準，確立診斷至少 需符合三項主要及二項次要的診斷標準，其中所謂三項主要標準是指：(1) 骨髓 出現纖維化合併存在非典型聚合細胞 (megakaryocyte) 或是骨髓細胞密度增加
但不伴隨纖維化；(2) 必須排除其他骨髓增生性腫瘤的可能性；(3) 具Janus kinases 2 (JAK2) 及其他單株的基因標記 (例如thrombopoietin receptor；簡稱為 MPLW515K/L) 的突變。次要診斷標準則包括：(1) 週邊血液出現不正常的紅白 母血球病 (leukoerythroblastosis)；(2) 乳酸脫氫脢 (lactate dehydrogenase；LDH) 增加；(3) 貧血；(4) 脾臟腫大 [1, 2]。
原發性骨髓纖維化在美國及歐洲國家的發生率約為每十萬人有 0.34 至 0.76 位，為罕見疾病[3-6]，主要是發生在老年人身上，但約有 22%的病人發病年齡為 55 歲或更早[6]。病人常常因為無效造血及骨髓外造血而產生許多問題，例如：
週邊血球低下，高代謝症候群 (hypercatabolic symptoms) 引貣的發燒、盜汗、疲 倦和體重減輕，脾臟腫大伴隨的疼痛不適，甚至脾臟梗塞或破裂，以及門脈高壓 併發食道靜脈瘤出血及腹水以及易栓塞等問題。另外，病人轉化成急性白血病的 危險性也比正常人增加。由於骨髓纖維化病人的臨床表現差異很大，有些症狀輕 微或是沒有明顯症狀的病人甚至能存活 15 年以上。而若轉化為白血病的病人，
存活則少於 2 個月[1]。
臨 床 上 常 使 用 『 骨 髓 增 生 性 腫 瘤 研 究 治 療 國 際 工 作 小 組 (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment [IWG-MRT]) [7] 』發展出的預後評估系統－『國際預後評分系統 （International Prognostic Scoring System，IPSS）』評分，此為一套初始風險分類系統包括後列 5 個不良預後因子：(1) 年齡大於 65 歲；(2) 全身症狀 (診斷前 1 年內體重減輕大 於 10%或不能解釋的發熱或明顯盜汗，持續大於 1 個月)；(3)血紅素小於 10 g/dL；
(4) 白血球大於 25x109/L；(5) 週邊血原始細胞 (peripheral blood blasts) 大於等於 1%；各種預後因子分別為 1 分，分為 4 組：低風險組 (low risk)：0 分，中位生 存期約 135 個月；中度風險-1 組 (intermediate-1): 1 分，中位生存期約 95 個月；
中度風險-2 組 (intermediate-2): 2 分，中位生存期約 48 個月；高風險組 (high risk):
>=3 分，中位生存期約 27 個月[1, 7]。
而 『 動 態 國 際 預 後 評 分 系 統 （ Dynamic International Prognostic Scoring System，DIPSS） plus』評分，則包括 IPSS 評分項目之外的 3 個獨立預後因素，
包括：(1) 不利的染色體核型：如複雜核型等；或 11q23 重組 (rearrangement) 的 染色體異常；(2) 輸注紅血球的需要性；(3) 血小板減少的程度小於 100x109/L [1, 7, 8]。由於疾病的臨床表現多樣化，預後不同，僅有少部分的病人適合進行異體 幹細胞移植(allogeneic stem cell transplantation) 達到治癒疾病的目標，大部分病 人治療的目標為症狀的控制與併發症的處理，故根據不同病人本身病情的嚴重程 度，與不良預後因子的有無，訂定適合個人的治療計畫是很重要的[9, 10]。
骨髓纖維化的治療 [1, 9]
骨髓纖維化的治療主要包括 ：hydroxyurea、雄性激素製劑和皮質類固醇 、 thalidomide 及脾臟切除等，重點摘要如後：
(一) Hydroxyurea
Hydroxyureaa為骨髓纖維化的首選藥品，用來控制骨髓過度增生，包括白血 球增多症、血小板增多症或進行性脾腫大，此藥品也被應用在其他的骨髓增生性 疾病包括本態性血小板增多症、真性紅血球增生症等等。另外，有一項研究顯示，
具有 JAK2 V617F 突變病人使用 hydroxyurea 較為有效[1]。其他藥品包括 busulfan 及 melphalan[1]。
(二) 雄性激素製劑和皮質類固醇
雄 性 激 素 製 劑 (fluoxymesterone 10 毫 克 每 日 兩 次 ) 和 皮 質 類 固 醇 (prednisone 30 毫克/天) 可改善部分貧血患者。通常經過 1 個月的治療，再慢慢 減少類固醇的用量。根據過去的研究指出，約三分之一的病人對此治療有反應 (30 至 60%)，使用上述藥品時，病人應定期檢測肝功能[1]。
(三) Thalidomide
屬於免疫調節和血管生成抑制劑的 thalidomide 被用來治療脾臟腫大、細胞 減少和全身症狀。小劑量 thalidomide 合併皮質類固醇 (prednisone) 使 67%患者 貧血改善 ，33%脾臟縮小。另外有研究指出， thalidomide 合併使用干擾素 (interferon) 治療，可明顯降低原發性骨髓纖維化患者血清血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor；VEGF) 數值。但 thalidomide 的臨床應用受限 於神經毒性，往往無法長期使用[1]。
(四) 脾臟切除
幾乎所有的骨髓纖維化病人都有脾臟腫大的症狀，而手術切除脾臟可以改善 某些症狀包括反覆發作的疼痛、脾梗塞、依賴性輸血、頑固性血小板減少或門脈 高壓症[1]。
本申請藥品，ruxolitinib，是一種口服的抑制 Janus 激脢 (JAKs) JAK1 與 JAK2 之作用的激脢抑制劑，這些激脢會媒介一些對造血作用及免疫功能極為重要之細 胞激素與生長因子的傳訊作用[11]。
二、疾病治療藥品於我國之收載現況
1. 本評估藥品 ruxolitinib 之藥物許可適應症為「適用於治療 International Working Group (IWG) Consensus Criteria 中度風險-2 或高風險之骨髓纖維化，包括原 發性骨髓纖維化、真性紅血球增多症後骨髓纖維化、或血小板增多症後骨髓 纖維化」(衛部藥輸字第 026359、026360、026361 號)[12]。
aHydroxyurea 我國主管機關許可適應症「黑色素瘤、抵抗性慢性髓性白血病、復發、轉移或不可
開刀之卵巢癌、與輻射線治療併用於除唇外之原發性頭及頸鱗狀細胞癌之局部控制」。
2. Ruxolitinib 之 ATC code 為 L01XE18 [13]，屬於 L01XE Protein kinase inhibitors 類別，ATC 分類同屬於 L01XE 者且國內已上市者，並無與本評估藥品 ruxolitinib 具有相似的適應症可用於治療「骨髓纖維化，包括原發性骨髓纖維 化、真性紅血球增多症後骨髓纖維化、或血小板增多症後骨髓纖維化」[12]。
3. 以「骨髓纖維化」作為關鍵字於行政院衛生福利部食品藥物管理署網頁查詢，
治療疾病之藥品除本申請藥品 ruxolitinib 外，查無其他藥品具有相似適應症 [12]。
4. 依據 ruxolitinib 主要第 3 期臨床試驗的結果，多數受試者在進入試驗前皆接受 過 hydroxyurea 治療，如在 COMFORT I 試驗，ruxolitinib 組 67.1%病人之前 使用過 hydroxyurea 治療 [14]；在 COMFORT II 試驗，對照組最佳現有療法 主要為 hydroxyurea 治療 (46.6%) [15]。而英國血液學標準委員會（British Committee for Standards in Haematology）的指引建議，處置脾臟腫大和全身 症 狀 時應 以 hydroxycarbamide 作為 第 1 線 療法 [16] 。Hydroxyurea ( 或 hydroxycarbamide) (ATC code: L01XX05) 於我國許可適應症為「黑色素瘤、
抵抗性慢性髓性白血病、復發、轉移或不可開刀之卵巢癌、與輻射線治療併 用於除唇外之原發性頭及頸鱗狀細胞癌之局部控制」(表三) [10]。
表三 與本案藥品具有相近治療地位之藥品 [10]
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 劑型 單位含量 健 保 現 行
給付條件
L01XX05 Hydroxyurea
or Hydroxycarbamide
黑色素瘤、抵抗性慢性髓 性白血病、復發、轉移或 不可開刀之卵巢癌、與輻 射 線 治 療 併 用 於 除 唇 外 之 原 發 性 頭 及 頸 鱗 狀 細 胞癌之局部控制。
膠囊劑 500mg/cap -
三、療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR（加拿大） 於 2013 年 1 月公告。
PBAC（澳洲） 於 2013 年 7 月公告。
於 2014 年 7 月公告。
NICE（英國） 於 2013 年 6 月公告。
其他實證資料 SMC（蘇格蘭）2013 年 3 月之醫療科技評估報告。
Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料
註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。
(一) CADTH
/pCODR（加拿大）
評估日期：2013 年 1 月 14 日
加 拿 大 腫 瘤 藥 物 共 同 評 估 組 織 （ pan-Canadian Oncology Drug Review, pCODR）專家審議委員會（pCODR Expert Review Committee, pERC）建議 之重點摘要 [17]：
1. 應於 ruxolitinib （Jakavi ）之成本 效益修 正至 可接受之 水準後 ，方 可提供 ruxolitinib藥費補助。
提供藥費補助時的適應症應為：
適用於治療中度至高風險之症狀性骨髓纖維化 (包括原發性骨髓纖維 化、真性紅血球增多後骨髓纖維化或原發性血小板增多後骨髓纖維化)，
病人需使用動態國際預後評分系統 (Dynamic International Prognostic Scoring System，DIPSS) plus 評分或有脾臟腫大且伴隨相關症狀。
病人之美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態 (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] performance status)須在3分或3分以下，之前未接 受過治療或已接受治療而疾病再度復發者。
2. 委員會認為ruxolitinib對於病人的生活品質及骨髓纖維化之相關症狀改善有 其臨床效益，且現有對於骨髓纖維化的藥品治療非常有限。
3. 然而，依據此次廠商所申請的價格及基於Economic
Guidance Panel的評估，
ruxolitinib相較於最佳現有療法並不具有成本效益。
(二) PBAC（澳洲）
(1) 評估日期：2013 年 7 月[18]
Purpose of Application [18]
此次提案針對ruxolitinib「在中等風險或高風險原發性（特發性）骨髓纖維 化b、真性紅血球增多後骨髓纖維化 (post-polycythemia vera myelofibrosis) 或原發性血小板增多後骨髓纖維化患者中治療疾病相關症狀」c此一適應 症，尋求將此藥列為須取得授權之給付用藥（authority required）。
此次提案係於澳洲醫療用品管理局（Therapeutic Goods Administration, TGA）
／藥品給付顧問委員會（PBAC）帄行程序中接受考量。在 PBAC 於 2013 年 7 月予以考量時，當時已有臨床評估報告 （Clinical Evaluation Report）、
TGA 代表意見總覽（TGA Delegate's Overview）以及澳洲處方藥委員會
（Australian Committee on Prescription Medicines，ACPM）的建議。
Registration Status
Ruxolitinib 係於 2013 年 7 月 3 日獲得 TGA 核准，適應症為「在原發性骨髓纖維 化、真性紅血球增多後骨髓纖維化或原發性血小板增多後骨髓纖維化患者中，治 療疾病相關脾臟腫大或症狀」。
Listing Requested and PBAC’s View Authority required
在中等風險或高風險（IPSS／DIPSS）原發性（特發性）骨髓纖維化、真性 紅血球增多後骨髓纖維化或原發性血小板增多後骨髓纖維化患者中，治療疾 病相關症狀。
註 ： 只 要臨 床 人員 認定 患 者 仍持 續 獲得 臨床 效 益 ，即 可 持續 使用 ruxolitinib。
PBAC 注意到此次提案所請求的限制條件比試驗族群來得寬鬆，但不如 TGA 核准之適應症寬鬆。
PBAC 認為本提案所請求的限制條件，會讓 COMFORT I 和 COMFORT II 臨 床試驗中並未納入的中等第 1 級風險原發性骨髓纖維化患者得以接受 ruxolitinib 的治療。這類患者有較佳的預後且帄均而言症狀負荷較輕，因此 治療效益會比高風險或中等第 2 級風險患者來得少。
PBAC 也認為，將治療限制在試驗族群或高風險及中等第 2 級風險患者，可 能會對雖有症狀但預後良好的患者造成不利。
比較品
此次提案指定最佳現有療法（Best Available Therapy，BAT；包含 hydroxyurea 等 一系列藥品治療）和安慰劑（相當於不給予治療）為對照療法。PBAC 認同最佳 現有療法 (BAT) 為合適之對照療法。
bHigh-risk primary (idiopathic) myelofibrosis;
cAuthority required listing for the treatment of disease-related symptoms in patients with intermediate or high-risk primary (idiopathic) myelofibrosis, post-polycythemia vera myelofibrosis or post-essential thrombocythemia myelofibrosis.
臨床試驗 (表四)
在此次申請中，廠商提供2個隨機分派研究，一個為本申請藥品ruxolitinib與最佳 現有療法 (BAT) (COMFORT-II；n=219；randomised 2:1) 及另一個為本申請藥品 ruxolitinib與安慰劑比較 (COMFORT-I；n=309；randomised 1:1)。COMFORT-II 臨床試驗為一開放標籤隨機分派研究；而COMFORT-I則為一雙盲、安慰劑對照 研究。兩個試驗所納入的病人主要為原發性骨髓纖維化 (primary myelofibrosis)、
真性紅血球增多後骨髓纖維化(post-polycythemia vera myelofibrosis) 或原發性血 小板增多後骨髓纖維化患者(post-essential thrombocythemia myelofibrosis)；然 而，在COMFORT-I試驗中，病人更限縮於對於已接受過/無法耐受最佳現有療法 (BAT) 的病人。Ruxolitinib的貣始劑量取決於病人的血小板數目，最佳現有療法 則可能僅有單一藥品或合併用藥。
表四 主要參考之臨床試驗 [14, 15, 18]
臨床試驗 ID/ 第一作者 標題 文章出處
Direct randomised trial COMFORT-II
Harrison et al
JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis.
NEJM 2012; 366(9):787-798.
Supplementary randomized trial COMFORT-I
Verstovsek et al.
A double-blind, placebo controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis.
NEJM 2012; 366(9):799-807.
在 COMFORT-II 研究中，若病人在 48 週的研究期間內脾臟腫大超過 25%以 上，接受最佳現有療法 (BAT) 的病人可轉至接受 ruxolitinib 治療組。當 COMFORT-II 研究期間結束，接受 ruxolitinib 治療組病人，可以持續進入延 伸性試驗。
COMFORT-II 研究為一開放標籤試驗，且 57.5%接受最佳現有療法 (BAT) 的病人提早中斷研究。
在 COMFORT-II 延伸性試驗的結果得知，接受 ruxolitinib 治療組較接受最佳 現有療法 (BAT)組可顯著改善病人的整體存活結果。
試驗結果[18]
在 COMFORT-II 及 COMFORT-I 試驗中，主要臨床療效指標皆為在 48 週及 第 24 週脾臟大小縮小 ≥35%的比例。
在兩個試驗結果皆發現，接受 ruxolitinib 治療組在主要臨床療效指標結果皆 優於對照組 (接受最佳現有療法或安慰劑組) (表五)。
表五 主要臨床療效指標結果 (脾臟大小縮小 ≥35%的比例) [18]
試驗 Ruxolitinib n/N (%)
對照組 n/N (%)
Risk difference RD (95% CI)
Odds Ratio OR (95% CI)
NNT (95%CI)
COMFORT-IId 41/144 (28.5) 0/72 (0) 0.285
(0.209 to 0.361)
58.1
(3.52 to 960) 4 (3 to 5)
COMFORT-Ie 65/155 (41.9) 1/154 (0.7)
0.412
(0.334 to 0.491)
110.5 (15.1 to 810)
2 (2 to 3)
Clinical Claim [18]
本提案指出 ruxolitinib 在相對有效性上優於最佳現有療法(BAT)，而在相對 安全性上則與最佳現有療法相當。
PBAC 對下列臨床聲稱事項表示認同：ruxolitinib 在脾臟反應（脾臟大小縮 小 ≥35%）和生活品質（QoL）指標（可能還包括整體存活時間）方面療效 較佳，但存活效益的大小 (magnitude of survival benefit) 仍不明。
PBAC發現歐洲癌症研究與治療組織 （European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC ） QoL 問 卷 和 癌 症 療 法 基 本 評 估 (Fundamental Assessment of Cancer Therapy) - 淋 巴 癌 （ Fundamental Assessment of Cancer Therapy - Lymphoma）都顯示ruxolitinib較佳的趨勢，而 臨床專家人員和消費者也認為在有嚴重症狀的患者中，生活品質的改善可能 達到高度顯著。雖然現有證據顯示ruxolitinib可能在存活時間上有益處，但 由於COMFORT-II延伸試驗中的整體存活時間分析有大量的交叉和干擾因 子，因此仍無法確定該等效益有多大。
PBAC 並不認同關於相對安全性上具有等價性的聲稱。隨機分派至 ruxolitinib 組的患者中，發生藥品相關不良事件的人數顯著高於接受最佳現有療法 (BAT)（COMFORT-II 試驗中）或安慰劑（COMFORT-I 試驗中）治療組。在 COMFORT-II 試驗內，接受 ruxolitinib 治療的患者，其血小板低下和貧血案 例也顯著多於接受最佳現有療法 (BAT) 治療組。
建議及理由 [18]
PBAC 在此次評估中，基於過高及無法接受的 ICER 值，因此，否決 ruxolitinib 給付於骨髓纖維化的治療。
PBAC 認為在部分骨髓纖維化患者中，其對於有效療法有很高的臨床需求。
PBAC 認為 ruxolitinib 由於可改善生活品質，因此對於預後不佳和／或症狀 在現有照護下難以好轉的患者而言，確實是治療上的進展。然而 PBAC 也 認為，如欲達到可接受的成本效益，藥價必須大幅調降。
PBAC 認為此藥可能帶來存活效益，但尚無法利用現有資料可靠估算出效益
dThe comparator was Best Available Therapy (BAT) and results reported at 48 weeks from baseline
eThe comparator was placebo and results reported at 24 weeks from baseline
大小，而且根據臨床試驗研究結果，效益可能只出現在預後不佳的患者身上。
PBAC 認為提案所提出之限制條件，無法充分將給付對象限縮在確實需要接 受 ruxolitinib 治療的患者。COMFORT I 和 COMFORT II 兩項樞紐試驗都只 有納入高風險和中等第 2 級風險患者，但提案中的限制條件將讓中等第 1 級風險患者得以獲得給付。PBAC 並不清楚此一族群是否可自該治療獲得與 試驗族群一樣的效益，也不清楚有輕度症狀的中等第 1 級風險患者是否可獲 得任何效益。不過，PBAC 也認為部分患者如果有接受最佳現有療法 (BAT) 下無效的重度症狀，但預後較佳，可能因為症狀獲得緩解而自 ruxolitinib 療 法中獲益，因此將這類患者自 PBS 給付對象中排除會有問題。因此 PBAC 認為，唯有進一步微調 PBS 給付族群後，才能以合宜地評估 ruxolitinib 的成 本效益。
PBAC 認同合適的對照療法為最佳現有療法（BAT）。
PBAC 注意到廠商已提供一份風險分攤協議（Risk Share Agreement），以解 決潛在族群和市場接受度的相關不確定性。PBAC 建議在風險分攤協議中，
應納入能夠針對在澳洲臨床實務中接受 ruxolitinib 治療的患者收集相關資料
（存活時間、反應持續時間及治療失敗原因）的機制，以便往後在決定應如 何治療此一罕見疾病時，能夠掌握更多相關資訊。
(2) 評估日期: 2014 年 7 月[19]
主要結論
在此次申請，提案者主要建議針對「滿足特定臨床條件的患者，作為骨髓纖維化 的第二線處置」；相關建議給付條件限制及持續用藥條件等，有別於2013年7月第 一次申請時「骨髓纖維化的第一線治療」定位。PBAC認為提案中提出的限制條 件仍有疑慮，且價格過高而難以接受，而委員會在此次評估資料審查中，無法獲 致ruxolitinib具有成本效益之結論，因此，對於提案者建議在「針對滿足特定臨 床條件的患者，作為骨髓纖維化的第二線處置」此一適應症上將ruxolitinib列為 須取得授權之給付用藥（Authority Required）的提案上PBAC決定暫緩(deferred)，
暫不予以核准 [19]。
PBAC Outcome [19]
在此次評估中，由於 ruxolitinib 在澳洲合適的臨床地位仍有不確定性，PBAC 認為提案中提出的限制條件仍有疑慮，且價格過高而難以接受，且委員會在 此次評估資料審查中，無法獲致 ruxolitinib 具有成本效益之結論。因此，對 於提案者建議在「針對滿足特定臨床條件的患者，作為骨髓纖維化的第二線 處置」此一適應症上將 ruxolitinib 列為須取得授權之給付用藥 （Authority Required）的提案，PBAC 決定暫不予以核准。
PBAC注意到廠商在PBAC之前 (pre-PBAC response) 的回覆中，曾要求將限 制條件限縮在中等第2級 (intermediate-2) 和高風險患 (high risk) 者，以確 保限制條件與現有臨床證據相符。委員會認為此為不當之做法，因為，如此 將排除風險較低但仍有明確臨床需求的患者。PBAC認為在骨髓纖維化的治 療上各界對於ruxolitinib確實有臨床上的需求，而且不同風險族群中都有患 者可能自治療中獲益[19]。
PBAC發現第1線和第2線使用的區分可能會有不同的解讀方式，因為「頑抗 型（resistant）」、「困難治療型（refractory）」、「無法耐受（intolerant）」
和「不適合接受現有療法（not a candidate for available therapy）」的區分十 分主觀。PBAC也注意到症狀嚴重度可能也有很大的解讀空間。PBAC與Drug Utilisation Sub Committee (DUSC) 表示相同的疑慮，認為ruxolitinib有可能被 用在大部分的中等第1級風險患者身上；尤其因為骨髓纖維化缺乏可用的療 法，再加上現有所認定的治療效益，因此更可能出現上述情形[20]。
PBAC 認為在第 144 週時 Kaplan Meier 分析針對 ITT 和 PP 族群產生的點估 計值，應可代表可能存在之整體存活時間（OS）效益初始條件（base case）
的 下 限 和 上 限 。 PBAC 了 解 廠 商 認 為 依 計 畫 書 群 體 (Per-Protocol, PP population) 族群很可能代表臨床需求最高者，因此，也代表可能存在之整 體存活時間效益初始條件，但委員會並不認同此一邏輯，仍表示所進行之經 濟學分析與傳統經濟學分析不符 [14]。
PBAC 注意到國際預後評分系統（ IPSS）加速了 ruxolitinib 臨床試驗
（COMFORT I 和 II）中患者的辨識作業。委員會建議，在定義適當的病人 族群時，選用動態國際預後評分系統（DIPSS）可能比 IPSS 更有幫助，因 為 DIPSS 考量了疾病自診斷以來一段時間內的惡化狀況[10]。
PBAC 認為脾臟體積降幅 25%或 35%的持續用藥條件在臨床實務上並不可 行，並建議將此一規則移除。
PBAC 已注意各界對此藥品的臨床需求，以及許多個人和組織對此療法所能 帶來的一系列效益表示樂觀其成的意見。
PBAC 建議廠商、衛生老年部、合適專業單位的臨床人員、消費者代表以及 PBAC 成員共同舉辦一場利害關係人會議，以釐清 ruxolitinib 的臨床地位，
並針對合適的限制條件進行考慮。會議結果將做為成本效益分析的參考資 料。
PBAC 注意到廠商願意針對風險分攤協議進行相關討論。委員會認為擬訂風 險分攤協議（RSA）是處理相關財務風險的適當做法。
(三) NICE（英國）
Ruxolitinib for disease-related splenomegaly or symptoms in adults with myelofibrosis (NICE technology appraisal guidance 289)[16]
評估日期: 2013年6月 Guidance
1. 在 ruxolitinib 已取得上市核准的適應症（亦即，在原發性骨髓纖維化 [又名 慢性特發性骨髓纖維化]、真性紅血球增多後骨髓纖維化或原發性血小板增 多後骨髓纖維化成年患者中，治療疾病相關脾臟腫大或症狀）方面，不建議 收載給付 ruxolitinib。
2. 正使用ruxolitinib者應可繼續接受治療，直到患者及其臨床醫師認為停藥為 合適做法為止。
註：
而ruxolitinib已收載於National Cancer Drugs Fund List中，用於治療因原發性骨髓 纖維化(primary myelofibrosis)、真性紅血球增多後骨髓纖維化 (post-polycythemia vera myelofibrosis, PPV-MF)) 或原發性血小板增多後骨髓纖維化 (post-essential thrombocythemia myelofibrosis, PET-MF) 等疾病所造成脾臟腫大 (symptomatic splenomegaly) 及/或其他相關全身症狀且不適於接受幹細胞移植的病人 (stem cell transplantation) [21]。
Evidence Review Group comments [16]
Critique of the clinical trials
證據審查小組（ERG）指出COMFORT-I和COMFORT-II係與決策問題直接有 關，而COMFORT-I比較的是ruxolitinib和安慰劑，因此，反映出ruxolitinib是 否為最後線療法的問題。ERG發現COMFORT-I和COMFORT-II僅納入患有中 等第2級（intermediate-2）或高風險骨髓纖維化的病人；如果患者的嗜中性 白血球數值 (absolute neutrophil count) ≤ 1 x 109/升、血小板數目< 100 x 109/L 或適合接受造血幹細胞移植，即不得參加試驗。因此，該試驗所代表的族群 比核准適應症所涵蓋的族群來得狹隘。廠商指出，由於ruxolitinib的療效取 決於脾臟大小而非風險組別，故預期ruxolitinib的療效在不同風險組別之間 相近，此等療效也應可類推至核准適應症中的族群（包含所有風險組別）。
ERG 發現 NCT00509899 中f[20]的族群比 NICE 最終範圍中的族群更適用於 核准適應症，因為前者包含中等第 1 級（intermediate-1）風險的骨髓纖維化
f A Phase 1/2, Open-Label、Non-Randomized、Single Group Assignment trial.
（有較佳預後），而且並未要求須有至少 5 cm、可觸診到的脾臟（即脾臟腫 大）。
ERG 發現 COMFORT 試驗中罹患各種骨髓纖維化亞型的病人比例，與廠商 報告的全球盛行率數據並不相符。數據指出，原發性骨髓纖維化的盛行率大 約是紅血球增多後骨髓纖維化和原發性血小板增多後骨髓纖維化的 30 倍，
但是在這些試驗中，原發性骨髓纖維化卻只佔族群的大約 50%。ERG 注意 到，雖然 COMFORT 試驗並未在骨髓纖維化的各種類型之間觀察到療效反 應有統計上顯著的差異，但數據顯示藥效可能有所不同。ERG 認為有必要 在具有充分檢定力的臨床試驗中進一步探究。
ERG 發現 COMFORT 試驗並無充分檢定力可測量整體存活時間，或於各次 族群之間（例如根據性別、骨髓纖維化亞型、IPSS 風險級別或 JAK2 突變狀 態區分的次組）偵測統計上顯著的差異。
ERG 發現在 COMFORT 試驗中，部分預後指標（脾臟體積的實際變化、症 狀的實際變化、整體健康狀況以及整體生活品質）遺失了病人資料，且廠商 未能提出解釋。ERG 指出這導致現有結果的信度，以及現有結果對於整體 試驗族群的代表性受到質疑。
Critique of the comparator 'best available therapy'
COMFORT-II 使用現有最佳療法作為其對照組，而 ERG 認為此為合適之做法。
然而，ERG 也注意到各種對照療法的作用機轉及其所針對的症狀各有不同；很 少對照療法預期能對脾臟大小造成影響，而多數對照療法是以白血球增多、血小 板增多、血球減少和貧血等骨髓纖維化的血液學症狀作為治療標的。在檢視使用 這些療法的試驗後，ERG 發現不同療法會影響到骨髓纖維化的不同面向，因此 應以不同預後指標進行評估。ERG 認為，如欲測定 ruxolitinib 或任何對照藥品的 療效，則除了脾臟大小之外亦應考慮骨髓纖維化的所有面向，包括血液學症狀的 變化。
Critique of measure of response
ERG 評估 COMFORT 試驗中將「脾臟體積下降 ≥ 35%」作為主要預後指標 的做法。ERG 認為以核磁共振造影（MRI）測得的脾臟體積降幅是一項客 觀的指標。不過，以觸診方式評估脾臟長度則被 ERG 認為更具臨床意義，
因為此即臨床實務上評估脾臟大小的方法。廠商指出脾臟體積下降 ≥ 35%
即相當於觸診時脾臟長度下降 ≥ 50%，而後者為骨髓增生性腫瘤研究治療 國際工作小組（IWG-MRT）所定義、用以證明臨床上改善的條件之一。ERG 注意到這並非廣為接受的假設，而是以 NCT00509899 試驗的資料為依據。
因此 ERG 認為，在症狀緩解、整體存活時間和生活品質之上特別強調脾臟 體積下降 ≥ 35% 此項主要預後指標，似乎不是合適的做法。
ERG 針對將症狀總分下降 50%定義為症狀反應之做法g，向廠商要求取得更 多相關資訊。ERG 發現其所提出的結果顯示，「症狀總分下降 ≥ 50%」與「病 人通報出有意義的益處（在「病人對變化的整體印象」分數上）」之間存在 合理的相關性，但此方面具有不確定性：有些病況出現反應的病人並未通報 改善現象，而有些病況未出現反應的病人卻通報出改善現象。另外還發現安 慰劑組患者有很多數據佚失，使得結果的信度大打折扣。
Consideration of the evidence [16]
評價委員會（Appraisal Committee）審查了現有關於 ruxolitinib 臨床和成本 效益的資料，並考量了與下列項目有關的證據：骨髓纖維化患者中脾臟腫大 的本質，以及病人、病人代表和臨床專業人員對 ruxolitinib 之助益所賦予的 價值。委員會也考量了英國健康服務（NHS）資源的有效利用。
委員會考慮了治療流程以及 ruxolitinib 在其中的地位。委員會自臨床專業人 員處得知骨髓纖維化患者的處置以及脾臟腫大或症狀往往因人而異，而且病 人經常變更療法。委員會自臨床專業人員瞭解到，現有療法沒有任何一項可 影響背後的病程，只能處置各種出現於患者身上的症狀，例如貧血所引發的 症狀。委員會發現英國血液學標準委員會（British Committee for Standards in Haematology ） 的 指 引 建 議 ， 處 置 脾 臟 腫 大 和 全 身 症 狀 時 應 以 hydroxycarbamide 作為第一線療法，並以 lenalidomideh或 thalidomide 作為第 二線療法。委員會自臨床專業人員處得知無法耐受 hydroxycarbamide 的病人 會停用此治療，但接下來的療法不一定是 lenalidomide 或 thalidomide。臨床 專業人員解釋，一般會使用 thalidomide，但很少使用 lenalidomide。委員會 做出下列結論：沒有能夠處置脾臟腫大和相關症狀的標靶治療，因此 ruxolitinib 將擔任這類病人的第一線療法 [16]。
臨床效果[16]
委員會討論了 ruxolitinib 的臨床效益證據，並認為所提出的臨床試驗確實與 決策問題直接相關。委員會考慮了 ruxolitinib 對脾臟大小造成的影響。委員 會從 COMFORT-I 和-II 的試驗結果發現，相較於最佳現有療法或安慰劑組，
ruxolitinib 組內有較多病人的脾臟體積下降至少 35%。委員會因此做出結 論，認為 ruxolitinib 能夠有效縮減脾臟大小。
gUsing a 50% reduction in total symptom score as a definition of symptom response.
hLenalidomide國內主管機關許可適應症「Revlimid 與 dexamethasone 合併使用可治療先前已接受 至少一種治療失敗之多發性骨髓瘤 (multiple myeloma, MM)患者」。
委員會討論了整體存活時間的數據。委員會注意到在 COMFORT-I 試驗 （相 較於安慰劑）以及 NCT00509899 試驗兩中心的其中一間（MD Anderson 癌 症中心 [MDACC]）可以觀察到整體存活時間的效益，但在 COMFORT-II 試驗（相較於最佳現有療法）或 NCT00509899 試驗中的 Mayo clinic 中心則 未觀察到該等效益。委員會自廠商處得知，針對 COMFORT-II 數據分析進 行的一項更新（2 年追蹤）並未顯示 ruxolitinib 在存活時間上能帶來統計上 顯著的效益。不過，委員會發現脾臟對 ruxolitinib 產生反應者（脾臟體積至 少下降 35%）相較於接受最佳現有療法者，確實展現出顯著的存活效益。委 員會認為 ruxolitinib 對於骨髓纖維化惡化所帶來的影響仍然不明。委員會自 臨床專業人員處瞭解到，雖然不應將脾臟腫大視為存活狀況的替代指標，但 脾臟腫大與致病率和死亡率之間都有相關性。委員會做出下列結論：
ruxolitinib 有可能帶來存活效益。不過，此效益背後的原因仍然不明。
委員會討論了 IWG-MRT 臨床改善條件作為反應指標的適切性。委員會注意 到 ruxolitinib 只 能 改 善 4 項 骨 髓 增 生 性 腫 瘤 研 究 治 療 國 際 工 作 小 組
（IWG-MRT）條件的其中 1 項（可觸診之脾臟大小）。臨床專業人員解釋，
IWG-MRT 條件乃主要用以評估移植資格，很少用於臨床實務上。委員會做 出下列結論：考量 ruxolitinib 對於症狀和脾臟大小的影響，與滿足 IWG-MRT 條件一樣重要。
(四) 其他實證資料
1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）
評估日期: 2013年3月[22]
結論
不建議收載ruxolitinib於於蘇格蘭地區使用 (NHS Scotland)。
Indication under review:
治療成人因原發性骨髓纖維化 (也就是chronic idiopathic myelofibrosis)，紅血球 增多後骨髓纖維化 (post polycythaemia vera myelofibrosis) 或原發性血小板增多 後骨髓纖維化 (post essential thrombocythaemia myelofibrosis) 等疾病造成相關 之脾臟腫大或症狀[22]。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population 納入條件：骨髓纖維化病人
Intervention Ruxolitinib 治療 Comparator 無設限
Outcome 脾臟體積減少超過 35%以上的比例、整體存活時
間、脾臟體積的減少及症狀改善和嚴重不良事件 等
Study design 隨機分派研究、系統性文獻回顧文獻及統合分析
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2015 年 2 月 1 日，以（myelofibrosis and ruxolitinib and randomized）做為關鍵字進行 搜尋i。
(1) 搜尋結果
針對「骨髓纖維化病人」搜尋結果，在相對療效部分，主要包括 2 篇 ruxolitinib 分別與安慰劑組 (COMFORT-1 study) [14]或最佳現有療法的治療 (BAT) (COMFORT-II) [15]比較之第 3 期隨機分派研究及其延伸性試驗 [23-25] 結 果，重點摘要如後：
研究一 (COMFORT-I 試驗)[14]
Srdan Verstovsek等人於2012年發表於NEJM之研究 [14]，此為一隨機分派、
雙盲、安慰劑對照的第3期臨床試驗，共收納309位成年患者 (原發性骨髓纖維 化、紅血球增多後骨髓纖維化或原發性血小板增多後骨髓纖維化)，International Prognostic Scoring System (IPSS)分數為2分 (intermediate-2 risk) 或 3分或3分以 上 (high risk)，美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態(Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] performance status)在3分或3分以下 [14]。受試者須對於 現有的治療無法耐受且現有疾病狀態仍需藥品治療的病人j，其中，155位被隨機
i("primary myelofibrosis"[MeSH Terms] OR ("primary"[All Fields] AND "myelofibrosis"[All Fields]) OR "primary myelofibrosis"[All Fields] OR "myelofibrosis"[All Fields]) AND ("INCB018424"[Supplementary Concept] OR
"INCB018424"[All Fields] OR "ruxolitinib"[All Fields]) AND ("random allocation"[MeSH Terms] OR ("random"[All Fields]
AND "allocation"[All Fields]) OR "random allocation"[All Fields] OR "randomized"[All Fields])
j Patients had to have disease that was resistant or refractory to available treatment or to be intolerant of or not candidates for such therapy, and to have disease that required treatment, as defined by any 1 of the following: IPSS prognostic score of ≥3 (high risk), palpable splenomegaly of at least 10 cm below the left costal margin, or a score of at least 3 (on a scale of 0 [absent] to 10 [worst imaginable]) on at least 2 items or a score of 5 on 1 item of a screening version of the modified Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF) v2.0 diary.
分派至接受口服ruxolitinib，154位被隨機分派至安慰劑組 (表六)。
藥品貣始劑量依照血小板數而定，若病人的血小板數超過200,000/mm3 則每 次給予口服ruxolitinib 20mg，每日兩次；若病人的血小板數介於100,000/mm3至 200,000/mm3建議療程口服，每日兩次，每次15mg。
主要療效指標為第 24 週時達到脾臟體積 (MRI 或 CT 的檢測結果) 較基礎值 減少超過 35%以上的受試者比例；次要療效指標為脾臟體積 (MRI 或 CT 的檢測 結果) 減少超過 35%以上的持續時間，及第 24 週時之總症狀評分 (MFSAF 2.0 修訂版) 較基礎值降低超過 50%以上的患者比例。
結果 [14]：
在主要療效指標部分，脾臟體積減少超過 35%以上的比例 (第 24 週時)：
接受口服 ruxolitinib：41.9%
安慰劑組：0.7%，Odd ratio (OR)為 134.4，兩組達到統計上顯著的差異 (p<0.001)。
接受口服 ruxolitinib 組，在主要療效指標部分，脾臟體積減少超過 35%以上 的比例顯著優於安慰劑組。
針對脾臟體積減少超過 35%以上的病人，67%的病人脾臟體積減少持續 48 週以上。
在次要療效指標部分，病人脾臟體積變化的情形，接受口服 ruxolitinib 組，
97%的病人都有脾臟體積減少的情況；而安慰劑組僅有 23%的病人有減少脾 臟體積。
表六 病人基本特質整理 [14]
Variable Ruxolitinib (N = 155) 安慰劑組 (N = 154)
年齡 (中位數) (歲) 66 (43–91) 70 (40–86)
IPSS risk status — % of patients
High 58.1 64.3
Intermediate 2 41.3 35.1
Previous hydroxyurea use — % of patients
67.1 56.5
JAK2 V617F–positive — % of patients 72.9 79.9
研究二 (COMFORT-II 試驗) [15, 25]
Harrison 等人於 2012 年發表於 NEJM 之研究 [15]，此為一針對 219 位病人 的開放性隨機分派研究 (COMFORT-II)，依照 2:1 的比例隨機分派至接受口服 ruxolitinib 或最佳現有療法的治療 (BAT)。最佳現有療法為研究人員依據個別的 狀況為病人選擇的治療。在最佳現有療法的治療組，患者使用藥品為 hydroxyurea (47%) 與 glucocorticoids (16%)。研究之主要療效指標為第 48 週時達到脾臟體積 (MRI 或 CT 的檢測結果) 較基礎值減少超過 35%以上的患者比例 [15]。
結果[15]
主要療效指標脾臟體積較基礎值減少超過 35%以上的患者比例 (在治療第 48 週時)：
接受口服 ruxolitinib 組: 28%
最 佳 現 有 療 法 的 治 療 (BAT): 0% ， 二 組 達 到 統 計 上 顯 著 的 差 異 (p<0.001)。
在次要療效指標部分：
接受口服 ruxolitinib 組有 97%的病人減少脾臟體積；
最佳現有療法的治療 (BAT) 僅有 56%的病人脾臟體積減少。
表七 病人基本特質整理 [15]
Variable Ruxolitinib
(N = 146)
最佳現有療法的治療 (N = 73)
年齡 (中位數) (歲) 67 (35 to 83) 66 (35 to 85)
IPSS risk status — % of patients
High 60 57
Intermediate 2 40 40
Previous hydroxyurea use — % of patients
75 68
JAK2 V617F–positive — % of patients 75 67
另，根據 Cervantes 等人於 2013 年發表於 Blood 之研究 (此為 COMFORT-II 臨床試之 3 年延伸性試驗)[25]，在 COMFORT-II 臨床試驗結束後，持續觀察病 人進入延伸性試驗的存活情形，並容許最佳現有療法的治療 (BAT) 的病人在疾 病惡化時 (疾病惡化的定義:需進行脾臟切除術或脾臟體積增加 25%以上) 可選 擇是否進入接受口服 ruxolitinib 組；在延伸性試驗，最佳現有療法的治療 (BAT) 組的病人有 45 位 (62%) crossover 進行口服 ruxolitinib 治療。
結果
追蹤 3 年的存活結果如下:
追蹤期間的中位數:
口服 ruxolitinib 組: 151 週
最佳現有療法的治療組: 122 週 用藥期間的中位數
口服 ruxolitinib 組: 136 週
BAT 組:48 週
結果指出，使用口服 ruxolitinib 組的整體存活顯著優於最佳現有療法的治療組，
相較於最佳現有療法的治療組，使用口服 ruxolitinib，可以減少 52%的死亡風險，
HR 為 0.48 (95%CI: 0.28 至 0.85, p=0.009)。
整體存活時間、脾臟體積的減少及症狀改善整理 整體存活時間
在 COMFORT 試驗初步結果，源自 COMFORT-I 試驗的 1 年追蹤資料顯示：
中等第 2 級或高風險骨髓纖維化（MF）病人的存活狀況在 ruxolitinib 組優 於安慰劑組 [14]。不過，在 COMFORT-II 試驗中以 ruxolitinib 與最佳現有療 法比較時並未觀察到此現象（表八）[15]。
源自兩項 COMFORT 試驗的 2 年追蹤資料曾在 2012 年 12 月於美國血液科 學會年會上發表 [25, 26]。整體存活時間的 Kaplan-Meier 分析係以隨機分派 時所預定的療法為依據，並未將病人從對照組換成 ruxolitinib 組的行為（兩 項試驗中，依據試驗計畫書所明定的疾病惡化條件均允許此一換組行為）納 入考量。在這兩項試驗中，2 年分析都顯示隨機分派至 ruxolitinib 組的病人 死亡風險低於對照組者（表八）。
源自 COMFORT-I 試驗的 2 年存活數據與追蹤 1 年後的通報數據一致，顯示 相較於接受安慰劑者，接受 ruxolitinib 療法的中等第 2 級或高風險骨髓纖維 化病人有較長的存活時間[14]。雖然原本隨機分派至安慰劑組的所有病人在 2 年分析進行時均已停藥或換成 ruxolitinib 療法，但仍可觀察到較佳的存活 狀況。
源自 COMFORT-II 試驗的 3 年存活數據 [25, 27] 顯示出「接受 ruxolitinib 療法的病人存活狀況優於接受最佳現有療法者」的情形（表八）。
在 COMFORT-II 試驗，為何無法在更早的追蹤時間點上觀察到 ruxolitinib 療 法存活 狀況 優於 最佳 現有療 法的 可能 理由 包括 [15] ：試 驗中採 用對於 ruxolitinib 療法較有利的 2:1 隨機分派程序，以及最佳現有療法組內因為缺 乏相關追蹤資訊、使得受到 censored 的病人比例相對較高（27.4%，相較於 ruxolitinib 組的 14.4%）而可能在存活時間估計值上產生的偏誤 [27]。
在骨髓纖維化病人中，與惡病質（cachexia）有關的持續性體重減輕及總膽 固醇下降現象相當常見，而且與較短的存活時間存在相關性 [7]。在兩項 COMFORT 試驗中，使用 ruxolitinib 療法時都有相當的體重中位數上升，而
安慰劑療法和最佳現有療法則分別伴隨體重下降和體重無大幅變化的現象 [14, 15]。
一項於美國血液科學會第 53 屆年會（於 2012 年 12 月舉辦）上發表、針對 COMFORT-I 長期數據所進行的事後分析顯示，由 ruxolitinib 促成的惡病質 減輕現象和總膽固醇改善現象，可能是接受 ruxolitinib 療法者中存活狀況較 佳的貢獻因素。體重上升量大於中位數的 ruxolitinib 組病人，其死亡風險低 於體重上升量較低者（HR：0.40；95%信賴區間 [CI]：0.18 to 0.90；P = 0.022）
[28]。
此外，隨機分派至 ruxolitinib 組內的病人中有 97%代謝狀況獲得改善（表現 為總膽固醇上升），而且總膽固醇上升量大於中位數時，病人的存活預後會 優於上升量較小者（HR：0.46；95% CI：0.21 to 1.01；P = 0.048）[28]。
表八 依據 COMFORT 試驗，ruxolitinib 於骨髓纖維化病人之整體存活時間之結 果整理
試驗 治療組別(病人數)a 追蹤期
(中位數) (年) HR for mortality COMFORT-I (main
study)[14]
Ruxolitinib (n = 155) vs.
安慰劑組 (n = 154) 約 1 年 0.50 (95 % CI 0.25 to 0.98) [p = 0.04]
COMFORT-I
(extension)[26] Ruxolitinib vs. 安慰劑組 約 2 年 0.58 (95 % CI 0.36 to 0.95) [p = 0.03]
COMFORT-I
(extension) [23, 24] Ruxolitinib vs. 安慰劑組 約 3 年 0.69 (95 % CI 0.46 to 1.03) [p = 0.067]
COMFORT-II (main study)[15]
Ruxolitinib (n = 146) vs.
BAT (n = 73) 約 1 年 0.70 (95 % CI 0.20 to 2.49)c COMFORT-II
(extension)[25] Ruxolitinib vs. BAT 約 3 年 0.48 (95 % CI 0.28 to 0.85) [p = 0.009]
COMFORT-II (vs.
DIPSS cohort)[29]
Ruxolitinib (n = 100) vs.
未使用過Ruxolitinib (n = 350)
NRd 0.61 (95 % CI 0.41 to 0.91) [p = 0.0148]
COMFORT-I and -II (pooled)b[30]
Ruxolitinib (n = 301) vs.
對照組 (n = 227) 約 3 年 0.65 (95 % CI 0.46 to 0.90) [p = 0.01]
a Most pts who were randomized to the control groups (PL or BAT) crossed over to RUX
b Reported as an abstract
c Study was not statistically powered to detect a difference
d Survival was from the time of diagnosis; comparison was between matched cohorts of pts with primary myelofibrosis
Ruxolitinib對於病人脾臟體積大小的減少及症狀改善的療效整理 持續性的治療反應 (Durability of Treatment Response)
源自 2 項 COMFORT 試驗的 2 年追蹤數據證實，由 ruxolitinib 促成的脾臟腫 大和症狀負荷下降現象至少可達 2 年 [25, 26]。
在 COMFORT-I 試驗中，原先隨機分派至 ruxolitinib 組的 155 名病人中，有 134 人在第 24 週的初步數據分析後繼續接受治療，而在 2 年分析進行時仍 接受治療者則有 100 人 [26]。隨機分派至 ruxolitinib 組且追蹤時間中位數為 102 週的病人，在第 24 週時脾臟體積自基期以來的帄均降幅為 32%，在第 96 週時則為 35%（表九）；而在原先達成主要評估指標（第 24 週時脾臟體 積降幅達到 35%）的病人中，反應持續時間中位數為 108 週。
EORTC QLQ-C30 問卷整體健康狀況／生活品質分數自基期以來的帄均上 升量，在第 24 週時為 12.3 分，在第 96 週時則為 13.0 分（表九）（至少上升 10 分代表臨床上有意義的改善）[26]。
在 COMFORT-II 試驗中，在 146 名原先隨機分派至 ruxolitinib 組的病人中，
有 81 人在 2 年分析進行時仍繼續接受治療 [25]。在 112 週的中位數追蹤時 間時，共有 70 名病人（48%）的脾臟體積降幅曾在試驗期間任何時間點上 達到 35%。該等下降量在繼續治療後仍可獲得維持。
有鑑於進行分析時並未達到脾臟反應的持續時間中位數，因此試驗中估計了 第 48 週和第 84 週時反應仍可維持的機率，結果分別為 75%（95% CI：61%
to 84%）和 58%（95% CI：35% to 76%）[15]。
表九 依據COMFORT-I 試驗，ruxolitinib對於脾臟體積大小及EORTC QLQ-C30 Global Health Status/Quality of Life的影響
Change From Baseline, Mean (SEM)
週 Ruxolitinib 安慰劑組
脾臟體積大小的改變
24 -31.6 (1.6) 8.2 (1.5)
48 -31.6 (2.1) NA
72 -34.1 (2.5) NA
96 -34.9 (3.0) NA
EORTC QLQ-C30 Global Health Status/Quality of Life
24 12.3 (2.2) _3.7 (2.1)
48 13.6 (2.2) NA
72 14.1 (2.5) NA
96 13.0 (2.4) NA
Clinical Benefits in Specific Patient Populations
近期 COMFORT-I 分層分析的結果顯示：在根據骨髓纖維化亞型、年齡層、
國際預後評分系統（IPSS）風險類別、JAK2 V617F 突變狀態或各種基期參 數（例如美國東岸癌症臨床研究合作組織 [ECOG] 體能狀態、血紅素數值、
血小板數目、觸診時的脾臟大小、脾臟體積四分位或 TSS 四分位）所界定 的各個分層之間，接受 ruxolitinib 治療的病人都在脾臟大小和 TSS 方面獲得 改善 [31]。
在 COMFORT-I 試驗的各個次組之間，脾臟大小相較於基期的帄均降幅在 ruxolitinib 治療組病人中為 29.2%到 33.9%不等，而 TSS 相較於基期的帄均
降幅則為 36.2%到 56.7%不等[31]。COMFORT-II 試驗先前的結果顯示，在 根據性別、年齡、突變狀態、IPSS 風險類別、基期脾臟大小、骨髓纖維化 亞型或 ruxolitinib 貣始劑量所界定的各個次組之間，ruxolitinib 整體而言比 BAT 更能有效降低脾臟體積 [15]。
一項探討 COMFORT-I 試驗中脾臟體積下降量和病人自評預後的事後分析顯 示，接受 ruxolitinib 治療且脾臟大小降幅達到 10%的病人，其在 TSS（P <
0.001）、所有腹部症狀（P = 0.001）、非腹部症狀（P < 0.001）及其他病人自 評預後（包括整體健康狀況／生活品質 [P < 0.001]、病人變化整體印象 [PGIC] 分數 [P < 0.001] 和病人自評預後測量資訊系統 [PROMIS] 倦怠分 數 [P < 0.001]）方面均顯著優於安慰劑組 [25]。不過，即使在脾臟大小降 幅 <10% 的病人中，以 ruxolitinib 與安慰劑療法進行比較時，前者的 TSS、
所有腹部症狀、非腹部症狀和 PGIC 分數還是可以獲得具有臨床意義的改善 [25]。
有鑑於 ruxolitinib 療法能有效降低脾臟腫大和症狀負荷，過去曾針對多份 ruxolitinib 臨床試驗（第 I／II 期開放標示及兩份第 III 期 COMFORT 試驗）
進行一項回溯性分析，以評估 ruxolitinib 療法是否可影響脾臟切除術的發生 率[32]。分析結果顯示在 COMFORT 試驗中，接受 ruxolitinib 治療者的脾臟 切除術發生率，約為隨機分派至安慰劑或最佳現有療法者的 3 分之 1（表十）
[32]。此項分析（以意圖治療族群為對象）很可能低估了安慰劑和最佳現有 療法中實際的脾臟切除術發生率，因為 COMFORT 試驗中有高比例的病人 從對照組 換組而接 受 ruxolitinib 療法 [14, 15] 。此項分析 的 結果顯示 ruxolitinib 療法可能在有嚴重脾臟相關症狀的病人中，避免或延後病人對脾 臟切除術的需求。
表十 依據臨床試驗的結果，ruxolitinib 對於脾臟切除術 (splenectomy) 的發生率 的結果[33]
治療組別 病人數 Patient-years 進行脾臟切除術 進行脾臟切除術之
發生率(每100人年) 接受 ruxolitinib 治
療 459 818.0 9 1.10
最佳現有療法組或
安慰劑組 224 170.7 5 2.93
Ruxolitinib 的安全性整理 (表十一)
儘管貧血和血小板低下等風險仍是以 ruxolitinib 治療病人時的主要考量，但 源自 COMFORT 試驗的 2 年安全性數據顯示，在初步分析的時間範圍之後 繼續給予長期治療時，並未出現意料之外的安全性或耐受性問題 [25, 26]。
在 COMFORT-I 試驗中隨機分派至 ruxolitinib 組的所有病人中，在 102 週的
