慢性腎臟病患者血脂異常之治療指引

慢性腎臟病患者血脂異常之治療指引

陳彥昌^1,3　　徐永勳^2,3

臺北市立聯合醫院仁愛院區　¹胸腔內科　²腎臟內科　³一般內科

摘　要

血脂異常(dyslipidemia) 是現代人常見的營養與新陳代謝問題。由於慢性腎臟病 (chronic kidney disease) 患者對於血脂的新陳代謝與腎臟功能正常者有所差異，血脂異常於慢性腎 臟病患者也比一般族群更為常見。本文根據近幾年來針對慢性腎臟病患者之血脂異常的大 規模臨床試驗結果，將針對下列三個相關主題進行文獻回顧：(1) 慢性腎臟病與心血管疾病 (cardiovascular diseases) 的相關性，(2) 慢性腎臟病對於血脂肪新陳代謝之影響，與 (3) 慢性腎 臟病患者血脂異常之治療指引及藥物選擇。

關鍵詞：血脂異常(Dyslipidemia)

慢性腎臟病(Chronic kidney disease) 心血管疾病(Cardiovascular disease)

引　言

近 十 幾 年 來 許 多 針 對 一 般 人 群 的 研 究 發 現，治療高血脂症可以降低心血管疾病(cardio- vascular disease) 的發生率與死亡率。而心血管 疾病在罹患慢性腎臟病(chronic kidney disease) 的 族 群 中 更 是 最 主 要 的 死 因。 有 研 究 顯 示，

約 有40~50% 的 末 期 腎 臟 病 (end-stage renal disease) 患者死於心血管疾病，這約是一般人 群的心血管疾病死亡率的15 倍¹。基於此類相 關的研究結果，美國國家腎臟基金會(National Kidney Foundation) 將慢性腎臟病歸類為所有心 血管疾病的危險因子中最具有影響力的一個因 子，而研究學者與腎臟醫學臨床工作者也更致 力於研究如何透過治療血脂異常(dyslipidemia) 來提升對於慢性腎臟病患者的照護。

為提升臨床工作者對於慢性腎臟病患者的

照護品質，本文乃根據2017 年 9 月以前發表的 相關學術研究結果及臨床指引，針對三個相關 主題進行文獻回顧：(1) 慢性腎臟病與心血管疾 病的相關性；(2) 慢性腎臟病對於血脂肪新陳代 謝之影響；(3) 慢性腎臟病患者血脂異常之治療 指引及藥物選擇。

一、慢性腎臟病與心血管疾病的相關性

隨著腎絲球廓清率(glomerular filtration rate, GFR) 下降，心血管疾病的發生率與嚴重度也逐 漸增加²，因此心血管疾病在較後期的慢性腎臟 病患者的盛行率也明顯比一般族群為高。造成 此現象的因素，除了傳統心血管疾病的危險因 子外，慢性腎臟病患者還較一般族群多出了許 多非傳統危險因子( 例如，蛋白尿、營養不良、

氧化壓力[oxidative stress] 與尿毒素等 )³，然而 總和這些危險因子仍舊很難解釋為何慢性腎臟

聯絡人：徐永勳　通訊處：10629 臺北市大安區仁愛路四段 10 號　臺北市立聯合醫院仁愛院區洗腎室

病患者有明顯增加之心臟血管事件的發生率與 死亡率^4,5。針對慢性腎臟病與心血管疾病的高 度關聯性的解釋相當多，其中有幾個是目前證 據較為明確的：(1) 心血管病變而導致動脈粥狀 硬化(arthrosclerosis) 與心肌梗塞是一連串慢性 發炎反應的結果，這是一系列從脂蛋白(lipopro- tein) 的氧化、血管內皮的受損與失能、白血球 在動脈壁上的活化(activation) 與浸潤 (infiltra- tion) 乃至心肌細胞的失能與纖維化的過程，由 於慢性腎臟病患者對於發炎反應的抗性比一般 沒有罹患慢性腎臟病的人群差，因此這些心血 管發炎過程在慢性腎臟病患者身上有著較為顯 著與快速的進展^6-10；(2) 慢性腎臟病患者常見 有慢性貧血與高血壓，長此以往，易造成心室 肥厚，進而加速心血管疾病的惡化^11-13；(3) 慢 性腎臟病患者常有膽固醇及乳糜微滴(chylomi- crons) 新陳代謝機能受損以及高密度脂蛋白膽固 醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL) 的 缺陷與失能^14-18；(4) 由於鈣與磷的新陳代謝失 調，慢性腎臟病患者血中磷的濃度常較一般人 高，高血磷影響了血管平滑肌的功能，進而促 使血管鈣化與動脈粥狀硬化的形成，增加罹患 心血管疾病的風險^19-21。

在 此， 須 注 意 前 段 的 第 三 點 是 指 出 脂 蛋 白的功能缺損乃至血脂新陳代謝異常與心血管 疾病的關係，而血脂之升高並非心血管疾病發 生的必要條件。事實上，在血脂沒升高的慢性 腎 臟 病 患 者 中， 其 動 脈 粥 狀 硬 化 的 形 成 速 度 仍 舊 較 一 般 族 群 快 速， 這 個 現 象 與 慢 性 腎 臟 病 患 者 的HDL 的結構與功能異常有關^22,23。 因此，單純降低慢性腎臟病患者的三酸甘油酯 (triglycerides, TG) 與低密度脂蛋白膽固醇 (low- density lipoprotein cholesterol, LDL)，並不能有 效降低心血管疾病的發生與死亡率。

二、慢性腎臟病對於血脂肪新陳代謝之影響 慢 性 腎 臟 病 對 於 血 脂 肪 新 陳 代 謝 所 具 有 之特殊影響可以透過觀察兩項既存的事實來推 定：其一，根據幾項針對美國慢性腎臟病患者 的統計研究發現，82% 的慢性腎臟病患者患有 血脂異常的問題²⁴，其中有45.5% 的第一期慢

性腎臟病患者患有血脂異常，而隨著腎臟功能 惡化，則有高達67.8% 的第四期慢性腎臟病患 者患有血脂異常²⁵，且僅有20% 的血液透析患 者與15% 的腹膜透析患者的血脂肪為正常⁵； 其次，慢性腎臟病患者與一般族群的血脂肪的 組 成 也 有 顯 著 的 差 異。 一 般 非 慢 性 腎 臟 病 的 血脂異常患者較常見到偏低的HDL 與偏高的 LDL；然而，除非慢性腎臟病患者併有腎病症 候群或者已進入腹膜透析，大部分的總膽固醇 與LDL 經常是正常甚至是下降的^18,26-29。而接 受腹膜透析或是患有嚴重蛋白尿的患者較常有 高膽固醇血症(hypercholesterolemia) 的現象可能 與肝臟LDL 受體與 HDL 的對接受體 (docking receptor) 的減量調節 (down-regulation)^30,31，以 及肝臟HMG-CoA (3-hydroxy-3-methyl-glutaryl- coenzyme A reductase) 還原酶的促進調節 (up- regulation) 有關聯³²。

（一）三酸甘油脂 (TG)

慢性腎臟病患的TG 較高，意味著患者的 乳糜微滴以及其殘留物也增加，這些產物可以 穿透血管內皮而導致動脈粥狀硬化。慢性腎臟 病患的TG 較高的現象，是因為其清除極低密 度脂蛋白(very-low-density lipoprotein, vLDL)、

乳 糜 微 滴、LDL 與 HDL 均 較 一 般 非 慢 性 腎 臟 病 族 群 為 慢14,18,23,33-39。 正 常 情 形 下， 富 含 TG 的 vLDL 經由肝臟釋放後，會被脂蛋白脂 肪 酶(lipoprotein lipase, LPL) 水解為中密度脂 蛋白(intermediate-density lipoprotein)。在慢性 腎臟病患，肝脂肪酶(hepatic lipase)^36,40、LDL 受 體 相 關 蛋 白(LDL receptor-related protein)、

vLDL 受體與 LPL 活性降低或機能失調，導致 富含TG 的 vLDL 轉換為中密度與低密度脂蛋 白的速度受到限制而在血中累積，加速動脈粥 狀硬化的進展^17,41-45。針對這些蛋白酶活性下 降的原因，Chan 等人認為可能與慢性腎臟病患 者的表面脂蛋白Apo-C3 的濃度升高有關⁴⁶， 因為Apo-C3 在人體內扮演著抑制肝脂肪酶與 LPL 的角色^47,48。Vaziri 等人則在動物試驗中發 現慢性腎臟病會影響一種簡稱為GPIHBP1 的 蛋白質的功能，進而降低LPL 水解脂蛋白中的

TG 的功能⁴⁹。另外，Cheung 等人發現慢性腎 臟病患者的血液中有較諸一般人更高濃度的抑 制脂肪酶活性的因子，例如pre-beta-HDL ( 又稱 free Apo-A1)，亦可能是 TG 升高的重要因素之 一⁵⁰。

（二）低密度脂蛋白膽固醇 (LDL)

慢性腎臟病患者的LDL 的組成也與正常人 不同。在慢性腎臟病患者血液中，研究者發現 LDL 中的小而密的 LDL (small-dense LDL) 的比 例較一般人群為高，而較大顆粒的LDL (larger LDL particles) 所占的比例則減少⁵¹；小而密的 LDL 會穿過動脈內膜 (arterial intima) 的單層內 皮並結合於細胞外基質(extracellular matrix) 的 蛋白多醣(proteoglycans)，這些陷於動脈內膜的 小而密的LDL 較易被氧化，而這一連串的變化 會促進慢性腎臟病患者的動脈粥狀硬化與冠心

症的發生^52,53。因為並非所有的LDL 都會同等

地促進動脈粥狀硬化生成，若僅以LDL 治療前 後的數值改變來評估某治療方式是否能真正降 低心血管疾病的發生，是一種非常不精確的評 估治療效果的方式。事實上，已有研究證實患 者雖有正常之LDL，但若是小而密的 LDL 較 高，其心血管疾病的風險仍較高^54-56。

慢性腎病患者有較高的氧化壓力，因此也 產生較多的LDL 氧化物，這些氧化物可結合 於血管內皮的清道夫受體(scavenger receptors) 而啟動許多造成動脈粥狀硬化的機轉，也與左 心室肥大以及周邊動脈疾病(peripheral arterial disease) 的進展有相關性，還可以誘發免疫反 應而產生相關之抗體，LDL 氧化物之免疫複合 體與LDL 氧化物的比率則已被證實與血液透析 患者的頸動脈粥狀硬化以及心血管事件有相關 性⁵⁷。

慢性腎臟病患血清中的脂蛋白(a) (lipopro- tein[a], Lp[a]] 也較一般正常人高。脂蛋白 (a) 的主要脂質結構與LDL 相似，但比 LDL 多出 許多高度醣化(highly glycosylated) 的脂蛋白元 (a) (apolipoprotein A, 或稱為表面脂蛋白 [a] 或 Apo[a])；藉由 Apo(a)，脂蛋白 (a) 可以雙硫鍵 連接在類似LDL 的顆粒 (LDL-like particle) 上的

Apo-B100。因為脂蛋白 (a) 與血管內皮下基質的 許多分子具有親和力，因此會累積於動脈粥狀 硬化的病兆處，且在患有慢性腎臟病的動物試 驗中被證實會促進動脈粥狀硬化生成，一般認 為其濃度升高意味著病患的心血管疾病的風險 也升高，但降血脂藥物、運動或飲食皆不能有 效降低其濃度，僅在腎臟功能回復時( 例如接 受腎臟移植後)，血清脂蛋白 (a) 之濃度才會下 降^57,58。

（三）高密度脂蛋白膽固醇(HDL)

HDL 常被認定為具有對抗動脈粥狀硬化 形成、抗發炎、抗氧化與抗凝血的特性，因此 一般認為血中HDL 數值較高者較能保護個體 免於發生動脈粥狀硬化。但進年來的研究發現 服用藥物來增加HDL 或那些因為基因多型性 (genetic polymorphisms) 而具有較高之 HDL 的患 者的心血管事件並沒有減少，由此可見探討慢 性腎臟病患血中HDL 與動脈粥狀硬化之關係不 該只著眼於HDL 數值的高低，HDL 的品質也扮 演重要的角色^57,58。

慢 性 腎 臟 病 所 導 致 的HDL 功 能 降 低 與 卵 磷 脂 膽 固 醇 轉 醯 酶(lecithin- cholesterol ac- yltransferase，LCAT) 的活性降低、cholesteryl ester transfer protein (CETP) 的活性升高、以及 Apo-A1 (HDL 表面最主要之蛋白質成分 ) 的濃 度減低有關⁵⁹。由於CETP 會將 HDL 傳輸到富 含TG 的脂蛋白，因此較低的 CEPT 將導致較 高 的HDL 與較佳的心血管保護。而 LCAT 的 活性與Apo-A1 的濃度則是影響了反向膽固醇 運輸(reverse cholesterol transport)。反向膽固醇 運輸可以將膽固醇從周邊細胞( 如動脈粥狀硬 化斑塊裡的巨噬細胞) 經由三磷酸腺苷結合盒 轉運子A1 (adenosine triphosphate–binding cas- settetransporters A1, ABCA1) 轉送到 Apo-A1，

再經由血液循環至肝臟以固醇類(sterol) 或膽汁 的形式排出。此外，LCAT 被原始 HDL (nascent HDL) 上的 Apo-A1 活化後，會將游離膽固醇 酯 化， 使 盤 狀HDL-3 轉變成球狀 HDL-2，而 HDL 的組成中，球狀 HDL-2 之比率較高者具 有較佳之對抗動脈粥狀硬化生成的效果，因為

HDL-2 減少時，HDL 抗氧化與抗發炎的效力也

較差^38,57-62，而HDL 的此類功能受到抑制時，

中間型單核球(intermediate monocytes) 會增加，

單核球變得更容易附著與浸潤於動脈內壁，促 進斑塊與動脈粥狀硬化的形成^63-65。

表 現 於 動 脈 壁 巨 噬 細 胞 的 髓 過 氧 化 酶 (myeloperoxidase, MPO) 在慢性腎臟病患者的 活 性 會 增 加。MPO 會 改 變 Apo-A1， 進 而 減 低 反 向 膽 固 醇 運 輸 以 及Apo-A1 與 ABCA1 的 結 合；MPO 也會也會降低 LCAT 及對氧磷酶 (paraoxonase) 的活性，進而減低 HDL 抗發炎的 能力。

慢性腎臟病患之HDL 的抗氧化及抗發炎 功能受損還與對氧磷酶1 (paraoxonase, PON1) 以及氧化氮合成酶(NO synthase) 的活性降低有 關。此二者之活性降低，會造成慢性腎臟病患 血中的小的HDL (small HDL) 增加，小的 HDL 增 加 會 抑 制 反 向 膽 固 醇 運 輸、 促 進 發 炎、 促 使LDL 氧化物生成、增強單核球的趨化活性 (chemotactic activity)、造成血管內皮功能障礙。

根據上述之研究結果，慢性腎臟病無疑是 造成血脂異常的重要因素，但有學者發現兩者 之間的關係可能是“互為因果＂，亦即血脂的異 常變化似乎也會加速腎臟功能的惡化⁶⁵，而且 這個現象似乎不能用治療血脂異常的藥物來改 善⁶⁷。不過血脂異常如何加速慢性腎臟病之疾 病進展的機轉，並不在本文討論的範圍。

三、慢性腎臟病患者之血脂異常之藥物治療

（一）HMG-CoA 還原酶抑制劑 (Statins)

透過抑制肝臟的HMG-CoA 還原酶，statins 可以減少肝臟合成膽固醇，並且促進體內細胞 自血液中攝取LDL，進而降低其血中濃度⁶⁸。 Statins 是最常被使用的降血脂藥物，也是目前 在許多不同族群的臨床試驗中被證實能夠降低 心血管疾病死亡率的藥物。但是根據現有的證 據，statins 保護心血管的效果於某些族群的慢 性 腎 臟 病 患 者 身 上 並 不 明 顯。 首 先， 有 一 個 於2005 年發表，簡稱為 4D 的大規模臨床試驗 發現，將1255 名患有第二型糖尿病且接受規 則血液透析的病人隨機分組至服用20 毫克的

atorvastatin 或服用安慰劑，服用 atorvastatin 者 的LDL 較之服用安慰劑者有明顯降低，但兩組 的心因性死亡(death from cardiac causes)、非致 性死心肌梗塞(nonfatal myocardial infarction) 以 及非致死性中風(nonfatal stroke) 的發生並沒有 明顯差異，而有服用atorvastatin 者反而有更高 的 致 死 性 中 風(fatal stroke)⁶⁹。AURORA 則是 另一個於2009 年發表的研究結果，該研究針對 rosuvastatin 對於 2776 位 50~80 歲的血液透析病 人的治療效果進行研究，也得到與4D 相似的研 究結果⁷⁰。

其 次， 一 個 針 對9270 位 慢 性 腎 臟 病 患 者( 其 中 3023 位 已 接 受 透 析 治 療 )， 簡 稱 為 SHARP 的研究，將研究對象隨機分為服用 sim- vastatin 加上 ezetimibe 與服用安慰劑兩組，結 果發現simvastatin 加上 ezetimibe 能明顯降低慢 性腎臟病( 包含接受透析治療 ) 的患者的嚴重動 脈粥狀硬化事件(major atherosclerotic events)、

非出血性中風的發生與動脈血管再形成術(re- vasculization) 的需求，不過兩組患者的死亡率 與心血管事件的發生率並無臨床或統計上的差 異。若僅比較血液透析患者結果，亦無明顯差 異⁷¹。不過根據一個針對4D 試驗的事後分析 (post-hoc study) 發現，當患者 LDL 大於或等於 145 mg/dl 時，atorvastatin 確實能降低有糖尿病 且接受透析的患者的心因性死亡、非致性死心 肌梗塞以及非致死性中風的發生⁷²。關於4D、

AURORA 與 SHARP 的比較，請參照表一⁷³。 然 而， 根 據 一 個 針 對25 個研究 ( 共 8289 個透析研究對象) 所進行的後設分析的結果，

statins 並沒有減少透析患者的重大心血管事件 (major cardiovascular events) 與心血管疾病死亡 率⁷⁴。因此，若非透析患者在接受透析治療之 前已在服用statins，目前並不建議使用 statins 來 試圖降低透析患者的心血管疾病死亡率、非致 死性心肌梗塞以及中風。

關 於statins 為何無法有意義地降低末期 腎 臟 病 患 者 的 心 血 管 疾 病 的 死 亡 率， 可 以 從 現 有 的 文 獻 中 提 出 四 個 較 為 合 理 的 解 釋：(1) Vaziri 與 Norris 研究發現，雖然血脂異常會促 使末期腎臟病患者更容易罹患心血管疾病，但

是末期腎臟病患者發生心血管疾病的主要原因 應該是發炎、氧化壓力、與非脂質相關之促動 脈粥狀硬化生成因子(non-lipid-associated pro- atherogenic factors) 等的增加。將末期腎臟病 患者血脂異常矯正，僅是移除了所有增加心血 管疾病發生的因素之中的一個次要原因，因此 並不能有意義地降低心血管疾病的死亡率⁷⁵； (2) 雖然 statins 使用於一般族群具有抗發炎的效 果，一個針對4D 與 AURORA 所進行的回顧研 究發現statins 並沒能抑制血液透析患者的發炎 反應⁷⁶ ( 但這個抑制發炎反應的效果在腹膜透析 的患者似乎是存在的⁷⁷)；(3) 根據 United States Renal Data System (USRDS) 於 2016 年公布的統 計數據，末期腎臟病患者的心血管疾病的主要

死因為心律不整或心跳驟停(cardiac arrest)⁷⁸， 然而目前缺乏大規模隨機分組的研究結果能證 明statins 對於心律不整具有任何保護作用；另 外，根據該統計數據，有一大部分的末期腎臟 病患者的心血管疾病死因是心臟衰竭，而statins 對 於 一 般 族 群 的 心 臟 衰 竭 死 亡 率 不 但 沒 有 幫

助^79-81，可能還有不良的影響^82-84；(4) statins

對於改善慢性腎臟病患者較不常見的LDL 偏 高有明顯的效果，但對於較常見的脂蛋白脂肪 酶功能異常、TG 偏高與 HDL 偏低則無顯著效 果⁸⁵。

儘管statins 對於末期腎臟病患者的試驗結 果未如預期，許多研究發現statins 仍能有效地 降低其他非末期的慢性腎臟病患者的總膽固醇

表一：4D, AURORA, 與 SHARP 的比較

研究 研究方法 研究對象與研究藥物 結果

4D(2005, Wanner et al.)

多 中 心 (multicenter)，

隨 機 分 組， 雙 盲， 前 瞻 性，安慰劑控制 (placebo- controlled)

主 要 終 止 點： 心 因 性 死 亡、非致死性心肌梗塞、

致死性及非致死性中風

1,255 位 18 至 80 歲 的 第 二 型糖尿病且於近兩年才開始 接受血液透析治療的患者；

619 人每日給予 atorvastatin 20mg， 對 照 636 人 給 予 安 慰 劑； 中 位 追 蹤 (median follow-up) 4 年

I. 兩組的複合主要終止點 (composite primary end point) 沒有有意義的差異：

1. 第一年：12.6% ( 治療組 ) vs 11.2% ( 安 慰組)

2. 第三年：31.9% ( 治療組 ) vs 30.5% ( 安 慰組)

II. 治療組的致死性中風的發生率明顯較安慰 組高 (relative risk 2.03, 95% CI 1.05-3.93, P=0.04)

AURORA (2009, Fellstrom et al.)

多 中 心， 隨 機 分 組， 雙 盲，安慰劑控制

主要終止點：非致死性心 肌梗塞、非致死性中風、

因心血管疾病死亡

2,773 位 50 至 80 歲 且 接 受 維持血液透析 (maintenance hemodialysis) 超過 3 個月的 患 者； 其 中1389 人每日給 予 rosuvastatin 治 療， 對 照 1384 人每日給予安慰劑；中 位追蹤3.8 年

兩組於死亡率、主要與次要終止點的統計上 無顯著差異：(events per 100 pateint-years) 1. 主要終止點：9.2 ( 治療組 ) vs 9.5 ( 安慰

組) (HR 0.96, 95% CI 0.84-1.11)

2. 所有因素死亡：13.5 ( 治療組 ) vs 14.0 ( 安 慰組) (HR 0.96, 95% CI 0.86-1.07)

4D 的事後分析 (2011, Marz et al.)

事後分析 4D 的研究結果 與 4D 相同 針對受試者 LDL 數值落在最高的 25% 的族

群，atorvastatin 可以有意義地降低其複合主 要終止點 (HR 0.69, 95% CI 0.48-1.00)、心因 性死亡 (HR 0.58, 95% CI 0.34-0.99)、心因性 猝死 (HR 0.48, 95% CI 0.35-0.94)、非致死性 心肌梗塞 (HR 0.62, 95% CI 0.33-1.17)、所有 心因性事件 (HR 0.68, 95% CI 0.47-0.98)、所 有其他因素死亡 (HR 0.72, 95% CI 0.52-0.99) SHARP

(2011, Balgent et al.)

隨機分組，雙盲，安慰劑 控制

主要終止點：因冠狀動脈 疾病死亡、心肌梗塞、缺 血性中風、血管再形成術 (revascularization)

3,023 位透析患者與 6,247 位 沒有接受透析的患者；隨機 分組為服用simvastatin 加上 ezetimibe 與 服 用 安 慰 劑 兩 組；中位追蹤4.9 年

實驗組的主要動脈粥狀硬化事件 (major ath- erosclerotic events) 有 17% 的比例下降 (rate ratio 0.83, 95% CI 0.74-0.94, logrank P=0.002)

HR: Hazard Ratio.

與LDL，進而降低心血管疾病的風險^28,86-88。 Statins 對於慢性腎臟病患者的中風或是其腎臟 功能的惡化則無明確的保護效果^89,90。

另 外， 基 於 接 受 腎 臟 移 植 者 亦 有 較 高 的 心血管疾病風險，有一個簡稱為ALERT 的研 究，將2102 位接受腎移植者隨機分組為使用或 不 使 用fluvastatin，該研究追蹤 5~6 年後發現 fluvastatin 可降低 32% 的 LDL 數值。儘管使用 fluvastatin 的一組的心因性死亡與非致死性心肌 梗塞的發生率較安慰劑組低，兩組於接受冠狀 動脈介入治療術的比率與死亡率並無差別⁹¹。 然而同一組研究者在ALERT 結束之後，所有 的被研究者共1,652 人都給予 fluvastatin 治療，

並且再追蹤2 年後發現，fluvastatin 可以減低腎 臟移植者發生第一次主要有害的心臟事件(first major adverse cardiac event) 的風險⁹²。

最 後 需 注 意 的 是， 某 些statins 使 用 於 慢 性 腎 臟 病 患 者 時， 其 副 作 用 如 肝 功 能 異 常 與 肌病變(myopathy) 發生率會增加^93,94，因此需 要根據患者的腎功能進行劑量調整，本文整理 出Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 與 American College of Cardiology/

American Heart Association (ACC/AHA) 對於個 別statin 提出的劑量建議 ( 表二 )^95,96，但這些劑

量建議多是依據以歐美人種為對象的臨床試驗 結果所做成的建議，亞洲人種所需要的statins 的有效劑量應較西方人為低^97-102。

（二）菸鹼酸(Niacin or nicotinic acid)

由 於 菸 鹼 酸 會 有 一 些 惱 人 的 副 作 用，

例 如： 臉 部 潮 紅、 皮 膚 搔 癢、 腹 瀉、 失 眠

等^103,104，且缺乏使用於慢性腎臟病患者的研

究，臨床上較少被使用來改善慢性腎臟病患者 的血脂異常。菸鹼酸透過抑制一個在肝臟中稱 為diacylglycerol acyltransferase 2 (DGAT 2) 的 酵 素 來 減 低TG 與 LDL 的 生 成， 也 可 以 透 過 減少細胞表面的beta chain ATP 合成酶來減低 肝臟對於HDL 的清除¹⁰⁵。有研究指出，菸鹼 酸加上laropiprant ( 一種可減少菸鹼酸副作用 的prostaglandin D2 拮抗劑 ) 可以提高 20.0% 的 HDL、 降 低 19.8% 的 非 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (non-HDL cholesterol) 與降低 25.8% 的 TG¹⁰⁶。

目前針對菸鹼酸是否能減低慢性腎臟病患 者的心血管疾病的大規模的研究證據不足，但 仍有兩個研究的結果值得注意：(1) 一個稱為 AIM-HIGH 的隨機分組的研究，針對 3414 位 有動脈粥狀硬化且已經使用simvastatin ( 單獨 使 用 或 合 併 ezetimibe) 控制 LDL 在 40~80 mg/

dl，卻仍有較低的 HDL 或是較高的 TG 的研究 對象，發現菸鹼酸加上simvastatin 比起單獨使 用simvastatin 者有更高的 HDL 與更低的 TG，

但 是 除 了 血 脂 數 值 上 的 改 善， 就 降 低 心 血 管 事件發生率而言，前組的臨床效益並沒有比較 好¹⁰⁷；(2) 在 HPS2-THRIVE 的臨床試驗中發現 將菸鹼酸與laropiprant 加入以 statins 為基礎的 降低LDL 的治療，並沒有明顯降低重大心血管 事件的發生，反而增加了得到藥物副作用的危 險¹⁰⁸。總之，目前並沒有足夠的證據可以支持 使用菸鹼酸來減低慢性腎臟病患的心血管疾病 的風險。

（三）纖維酸類(Fibrates)

纖 維 酸 類 藥 物 可 以 降 低 血 中TG 與 提 高 HDL¹⁰⁹。然而，纖維酸類會減少腎臟血流與腎 絲 球 過 濾， 並 且 多 數 是 經 由 腎 臟 清 除¹¹⁰， 因 表二：整合ACC/AHA 與 KDIGO 針對 statins 使用於成

年慢性腎臟病患者的使用劑量建議 (mg/day)

Statin eGFR* 屬於 第1 至第 2 期 (ACC/AHA 的建議 )

eGFR 屬於 第3a 至 5 期，

含接受血液透析 與腎臟移植者 (KDIGO 的建議 )

Lovastatin 40 無相關研究

Fluvastatin 80 80 (ALERT) Atorvastatin 10~20 20 (4D) Rosuvastatin 5~10 10 (AURORA) Simvastatin/

Ezetimibe 沒有提出建議 20/10 (SHARP)

Pravastatin 40~80 40

Simvastatin 20~40 40

Pitavastatin 與無腎病者劑量相同 2

*eGFR: estimated glomerular filtration rate.

此目前使用該類藥物來改善慢性腎臟病患者的 血脂異常仍有疑慮。雖然纖維酸類的使用者的 血中肌酸酐(creatinine) 會升高，一些大規模的 臨床試驗研究與後設分析卻發現纖維酸類可以 減低糖尿病患的蛋白尿的進展，這個現象可進 而減少腎絲球過濾率高於60 ml/min/1.73m²的 患者的重大心血管事件與心血管疾病死亡率，

但 對 於 中 風 的 風 險 以 及 所 有 因 素 死 亡 率(all- cause mortality) 並沒有影響108,111-113。 有 研 究 也發現纖維酸類中的fenofibrate 可以減少與微 小血管病變相關之糖尿病併發症，進而改善蛋 白尿、減緩視網膜病變進展與減少下肢截肢手 術^113,114。 然 而 一 個 搜 集 了 多 個 隨 機 分 組( 總 共117,411 個研究對象 ) 的後設分析發現纖維 酸類並不能有意義地降低已經在使用statins 的 患者的所有因素死亡率、冠心症死亡率、心肌 梗塞與中風的發生¹¹⁵。因此，除非有更強的證 據出現，目前建議是在慢性腎臟病患者無法使 用statins 或是對於 statins 的耐受性不佳時，才 考慮給予纖維酸類藥物治療血脂異常^{116, 117}。 須注意某些纖維酸類藥物應依照服用者腎功能 調整，劑量如Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) 所 建 議 ( 表 三 )¹¹⁷， 以 及 gemfibrozil 與 statins 併 用 時 會 干 擾 肝 臟 代 謝 statins，增加肌肉病變的風險¹¹⁸。

（四）膽固醇吸收抑制劑(Ezetimibe)

Ezetimibe 選 擇 性 地 抑 制 Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) 蛋白質，進而調控了小腸 細 胞 對 於 膽 固 醇 的 攝 取。 單 獨 使 用ezetimibe 時可以 降低 約15% 的 LDL，與 statin ( 特別是

simvastatin) 合併使用時，可以再額外降低 25%

的LDL。由於 ezetimibe 是透過腸道與肝臟來 排除與代謝，因此使用於慢性腎臟病患者時不 需調整劑量，而單獨使用ezetimibe 時曾觀察到 可使尿蛋白量減少¹¹⁹。根據2015 年 IMPROVE IT 歷時六年並蒐集了 18,144 個患者的臨床試驗 研究結果，statin 加上 ezetimibe 較諸單獨使用 statin 更能改善心血管疾病的預後¹²⁰。雖然慢 性腎臟病患者並非IMPROVE IT 的主要研究對 象，但若同時參考本文先前提到的SHARP 研 究，或許可加強simvastatin 加上 ezetimibe 使用 於慢性腎臟病患者的證據。此外，SHARP 研究 也發現使用ezetimibe 加上 simvastatin 並無腎功 能保護作用¹²¹。

（五） 膽 酸 結 合 樹 脂 (Bile acid binding resins, BABR)

膽酸結合樹脂可以阻擾腸胃道中膽酸的再 吸收，促使肝臟吸收更多膽固醇以製造膽酸，

其 約 可 降 低15~30% 的 LDL 數 值， 但 在 某 些 患者會增加血中TG 的數值，因此通常不能用 在TG 偏高的患者。若單獨以膽酸結合樹脂改 善血脂異常，患者通常需要服用較大劑量才有 療效，不過由於膽酸結合樹脂常會引起腸胃道 的 副 作 用， 因 此 使 用 者 的 用 藥 服 從 性 通 常 不 佳¹²²。膽酸結合樹脂理論上可以安全地使用 在慢性腎臟病患者身上，因為其代謝與排除主 要發生在腸道。但因為缺乏臨床證據證明其使 用於慢性腎臟病患者的確切功效與安全性，應 該盡量避免使用該類藥物於慢性腎臟病患者身 上。

表三. KDOQI 針對纖維酸類藥物之最大建議劑量

依照GFR (mL/min/1.73m²) 數值之建議劑量 (mg)

藥物學名 >90 60-90 15-59 <15

Bezafibrate 200 tid 200 bid 200 qd Avoid

Clofibrate 1000 bid 1000 qd 500 qd Avoid

Ciprofibrate 200 qd ? ? ?

Fenofibrate 201 qd 134 qd 67 qd Avoid

Gemfibrozil 600 bid 600 bid 600 bid 600 bid

GFR: glomerular filtration rate.

（六）魚油(Fish oil)

魚 油 或 稱 為omega-3 多 元 不 飽 和 脂 肪 酸 (omega-3 polyunsaturated fatty acids, n-3 PUFA) 可以降低血液中TG 的數值，但是否能在一般族 群中降低心血管事件則仍有爭議。一個蒐集20 個研究( 總共 68,680 個研究對象 ) 的後設分析 中發現，魚油並沒有降低所有因素死亡率、心 因性死亡、猝死、心肌梗塞或中風的危險¹²³。 但是也有其它後設分析的研究認為，有心血管 疾病病史的患者，攝取高量魚油可能可以降低 心因性死亡、猝死、與心肌梗塞的發生¹²⁴。針 對是否可以使用魚油來改善慢性腎臟病患者的 血脂異常，進而減低心血管疾病的風險，也存 有爭議。有一個歷時8 週的小規模隨機分組研 究，針對第三期慢性腎臟病患者使用魚油、輔 酶Q10、或是兩者都使用的群體進行研究，結 果發現魚油可降低心律、血壓、與血中三酸甘 油脂，研究者就此推論魚油可能可以降低中重 度慢性腎臟病患者的心血管疾病的風險¹²⁵。另 一個稱為Blue Mountain Eye Study 的研究則蒐 集了2600 個研究對象，研究結果發現飲食中 富含長鏈魚油與魚類的人群的慢性腎臟病盛行 率較低，因此推論魚油可能在維持腎功能上扮 演某些角色¹²⁶，這個研究結果似乎也暗示了使 用魚油對於腎臟而言是安全無虞的。不過，也 有研究發現魚油對於血液透析患者發生心血管 事件( 除了心肌梗塞 ) 或死亡率並沒有保護作 用¹²⁷。 總 括 而 言， 魚 油 雖 可 輕 易 於 飲 食 中 攝 取，但其確切降低慢性腎臟病患者發生心血管 疾病的風險的效果不明，且曾有研究指出大量 使用魚油會增加出血的風險^128-130，由於慢性腎 臟病患者有較高的出血的風險，其使用於慢性 腎臟病患者的安全性仍舊有待大規模的隨機分 組試驗來釐清。

四、慢性腎臟病患者之血脂異常之治療指引 美國國家腎臟基金會透過KDOQI 於 2003 年所提出的指引，是最早針對慢性腎臟病患者 的血脂異常所發表的系統性的臨床指引¹¹⁷。該 指引針對成人慢性腎臟病患者的血脂肪控制的 建議，有許多是根據2001 年的 ATP III (Adult

Treatment Panel III) 指引所提出的。不過，該 指引提出時並未有足夠之大型臨床試驗結果之 佐證與支持，近年臨床照護上也較少參考其建 議，因此本文以下僅針對最近5 年內的歐美相 關學會提出的指引進行討論。

（一）ACC/AHA 的指引 (2013，2016)^131,132 ACC/AHA 於 2013 年 提 出 的 指 引 著 重 於 臨床試驗上使用statins 能降低動脈粥狀硬化心 血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) 風險的 4 類族群：(1) 臨床上已經有 ASCVD 之病患；(2) 40 到 75 歲原發性 LDL 在 190mg/dL 以上之患者；(3) 40 到 75 歲患有糖尿 病 而LDL 介於 70 至 189mg/dL 之間者；(4) 40 到75 歲沒有 ASCVD 或 糖尿病，LDL 介於 70 到189mg/dL 而 估 計 10 年 ASCVD 風 險 ≥ 7.5%

的患者。對於慢性腎臟病患者的血脂異常則未 提出有系統且針對性質的建議，尤其對己接受 血液透析病患更是明確地表示“無建議＂(no recommendation)。對此，該指引指出針對 statins 對與慢性腎臟病患者是否有益，應基於針對慢 性腎臟病患者的大型研究結果，而不是只根據 次分析的結果。

不過ACC 於 2016 年的專家共識中，引用 了SHARP 與 AURORA 的結果，認為接受維持 性透析( 特別是血液透析 ) 的患者是否該給予 statins 或其它 non-statin 藥物治療之決定應根據 個別病人之預期壽命(projected longevity) 與其 他合併症所推定之潛在淨臨床效益(potential net clinical benefits)。次外，該專家共識針對一種 較新的PCSK9 抑制劑則認為不應使用於透析患 者。

（二）KDIGO 的指引 (2013)⁹⁶

2013 年的 KDIGO 指引與其他指引不同的 是，該指引並沒有針對治療性的生活型態的手 段(therapeutic lifestyle measures) 提出任何系統 性的建議，該指引認為這些手段只能降低少量 的血脂肪，並且未被證實能改善預後。而針對 慢性腎臟病成人患者的血脂異常的藥物治療，

該指引並不建議以LDL 的數值來決定哪些慢

性腎臟病患者該接受治療以及該如何治療，其 理 由 是 沒 有 足 夠 證 據 證 明 慢 性 腎 臟 病 患 者 的 LDL 與他們的冠狀動脈疾病有密切的相關性；

KDIGO 的指引主要是依據患者的冠狀動脈風險 ( 大部份取決於年齡 ) 與有關治療效益的研究證 據所提出的。另外，由於目前大規模的隨機分 組試驗多是針對statins 所進行的研究，KDIGO 的指引也如同其它的指引，大半著重於statins 的使用。相關之建議如下所述：

1. 患 者 年 紀 大 於 50 歲 且 eGFR < 60 ml/

min/1.73 m²，但未接受長期透析治療或腎臟移 植者，建議以statins 或 statin/ezetimibe 治療；

不 過， 由 於 沒 有 證 據 證 實 單 獨 使 用ezetimibe 可 以 改 善 相 關 的 預 後， 因 此 不 建 議 單 獨 使 用 ezetimibe。

2. 患 者 年 紀 大 於 50 歲 且 eGFR ≥ 60 ml/

min/1.73 m²，但未接受長期透析治療或腎臟移 植者，建議給予statins 治療。

3. 慢性腎臟病患者年紀介於 18 至 49 歲且 未接受長期透析治療或腎臟移植的慢性腎臟病 患者，若同時有已知的冠狀動脈疾病( 例如：心 肌梗塞或冠狀動脈血管再形成術)、糖尿病、缺 血性中風、或是估計10 年內發生冠狀動脈疾病 死亡或非致死性心肌梗塞的風險大於10%，則 建議給予statins 治療。

4. 已經接受長期透析治療者，根據 4D、

SHARP 與 AURORA 的 結 果， 接 受 透 析 治 療 後 才 出 現 的 高 血 脂 不 需 給 予statins 或 statin/

ezetimibe 治療；若患者在透析前已經在使用 statins，則建議繼續使用 statins，不需停藥。

表四：比較慢性腎臟病患者之血脂異常之治療指引

提出指引之學會 族群 慢性腎臟病之期別 治療建議

KDIGO 2013

50 歲 ( 含 ) 以上之成人 1-2 Statin

3-5 ( 未接受血液透析 ) Statin + Ezetimibe; Statin 18-49 歲成人且有下列任何一項狀況者：

(1) 已知冠狀動脈疾病 ( 心肌梗塞或冠狀動 脈再成形術)

(2) 糖尿病

(3) 先前有缺血性中風 (prior ischemic stroke) (4) 估計 10 年發生冠心症死亡或非致死性

心肌梗塞的風險高於10%

Statin

透析依賴之慢性腎臟病成人 5 ( 已接受血液透析或

腹膜透析) 不 應 使 用statins 或 含 有 statin 之複方；但若透析開始時已經 在使用statin，可以繼續使用

接受腎臟移植之成人 1-5 Statin

ACC/AHA 2013

有臨床動脈粥狀硬化心血管疾病的成人 1-5 ( 未接受血液透析 ) 建 議 高 強 度 (high-intensity) statin； 若 不 適 合 使 用 高 強 度 者， 可 以 使 用 中 等 強 度 (moderate-intensity)

低密度脂蛋白膽固醇(LDL) ≧ 190 mg/dL 的成人

40-75 歲成人，且有糖尿病與低密度脂蛋白 膽固醇(LDL) 介於 70-189 mg/dL ( 無動脈粥 狀硬化心血管疾病)

建議10 年動脈粥狀硬化心血管 疾 病 風 險 ≧7.5% 者應使用高 強度statin；若不適合使用高強 度者，可以使用中等強度 40-75 歲成人，且 10 年動脈粥狀硬化心血

管疾病風險≧7.5% 者 ( 無糖尿病或動脈粥 狀硬化心血管疾病)

中等或高強度statin

透析依賴之慢性腎臟病成人 5 ( 已接受血液透析或

腹膜透析) “無建議＂(no recommendation)*

* ACC 於 2016 年的專家共識中，引用了 SHARP 與 AURORA 的結果，認為接受維持性透析 ( 特別是血液透析 ) 的患者是 否該給予statins 或其它 non-statin 藥物治療之決定應根據各別病人之預期壽命 (projected longevity) 與其他合併症所推定 之潛在淨臨床效益(potential net clinical benefits)。

5. 至於腎臟移植患者，KDIGO 根據 ALERT 的研究結果，建議30 歲以上的腎臟移植患者應 給予statins 治療，而 30 歲以下且不具有傳統心 血管疾病的危險因子的患者，可以選擇不使用 statins ( 因為 ALERT 並未納入 30 歲以下的腎臟 宜之患者)。

但KDIGO 與 KDOQI 的 專 家 建 議 不 甚 相 同。 由 於50 歲 ( 含 ) 以 上 的 慢 性 腎 臟 病 患 者 ( 即使未曾有心肌梗塞或糖尿病，冠心症死亡與 非致死性心肌梗塞) 之每 1000 病人年 (patient- years) 的發生率仍超過 10，因此 KDIGO 建議 50 歲 以 上 且 eGFR ≥ 60 ml/min/1.73 m² (Stage G1, G2) 的患者，都應使用 statins；但 KDOQI 於2015 年的評論則是建議此類族群還是依據專 為一般族群所提出之血脂肪控制指引( 如 ACC/

AHA 指 引 ) 較 為 適 合⁹⁵。 關 於ACC/AHA 與 KDIGO 指引的比較，請見表四¹³³。

KDIGO 的其他較重要的建議包括：在慢性 腎臟病患者身上不要同時使用statins 與纖維酸 類，以免增加副作用的發生；在空腹三酸甘油 脂高於500 mg/dL 的慢性腎臟病患者 ( 包含已接 受透析及腎移植者)，僅建議生活形態改變，而 不建議使用藥物治療。

（三） 歐洲心臟醫學會與動脈粥狀硬化學會的指 引(2016)¹³⁴

歐洲心臟醫學會與動脈粥狀硬化學會(Eu- ropean Society of Cardiology [ESC] and the Euro- pean Atherosclerosis Society [EAS]) 於 2016 年發 表的針對血脂異常的治療建議中，針對促成心 血管疾病的風險上，將第3 期慢性腎臟病歸屬 於高心血管風險(high total CV risk)，第 4~5 期 之慢性腎臟病歸屬於非常高心血管風險(very high total CV risk)。該指引在 statins 的使用建議 則是比照KDIGO 所提出之建議。

結　論

雖 然 我 們 嘗 試 以 最 精 簡 的 內 容 進 行 最 詳 盡的文獻回顧，但是針對臨床治療的部分，並 未 討 論 正 在 進 行 臨 床 人 體 實 驗 中 的 或 是 上 市 不久的新的治療方式 ( 例如 evolocumba [ 一種

PSCK9 抑制劑 ])。另外，在進行文獻回顧的 過程中，我們發現大部分的大型研究並不是以 亞洲或是台灣地區的慢性腎臟病族群為研究對 象，因此針對透過治療慢性腎臟病患者的血脂 異常來減低心血管疾病的發生率與死亡率，現 有針對西方人的大型研究所得到的研究結果是 否能正確指引台灣的臨床工作者，或許還有一 些值得討論與研究的領域。總括而言，以台灣 的狀況來說，慢性腎臟病患者的心血管疾病死 亡率約是一般非慢性腎臟病族群的心血管疾病 死亡率的兩倍¹³⁵，因此預防心血管疾病的發生 與改善其預後無疑是照護慢性腎臟病患者的重 要課題之一。不過，若單只著眼於降低慢性腎 臟病患者的心血管疾病的風險與死亡率，那麼 除了矯正血脂異常之外，血糖與血壓的控制、

血中鈣與磷異常濃度的矯正、以及慢性貧血的 改善應該同等或甚至更為重要。最後，根據近 幾年的臨床研究結果，應在慢性腎臟病的早期 而非中末期開始治療血脂異常，早期介入治療 才能更有效減少心血管疾病的發生與改善其預 後。

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